本发明涉及高纯度阿哌沙班的制备方法，特别是涉及采用重结晶方法制备高纯度阿哌沙班的方法。
本发明的背景
阿哌沙班的化学名称：4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-唑唑并[3,4-C]吡啶-3-羰胺，化学结构式为：
阿哌沙班商品名Eliquis,是一种口服的选择性活化Xa因子抑制剂，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件。比依诺肝素更加有效地预防膝关节置换手术后患者发生静脉血栓栓塞，口服简便有利于提高患者依从性，而且不会增加出血的危险。可使发生脑卒中或体循环栓塞事件的危险降低54％，且并不显著增加大出血的风险，疗效明显优于阿司匹林，且安全性良好。试验被认为是房颤治疗中新型口服抗凝剂里最好的阳性结果，显出超越其它两个主要竞争对手达比加群和利伐沙班的显著优势。是这三种抗凝剂中第一个展现出在卒中、出血和死亡率等主要终点事件发生率的明确降低。是唯一一种术后首次用药窗口期为12-24小时的口服抗凝药，可帮助医师在术后病人开始治疗前对其进行观察并稳定病情。
阿哌沙班成品中的主要杂质为甲酯、乙酯和羧酸，CN103360391报道了用甲醇-乙醇(V甲醇:V乙醇＝1：1)制备高纯度的阿哌沙班的方法，在精制的过程中，当杂质甲酯和乙酯的量精制到约千分之一(HPLC检测归一化法)，再继续精制，杂质甲酯和乙酯的量不降低反而增加。US20060160841报道了用丙二醇精制阿哌沙班的方法，但是需要经过多次精制才能将杂质甲酯、乙酯和羧酸精制到千分之 一以下。杂质甲酯、乙酯和羧酸结构如下：
在药物的研发过程中，原料药的纯度是质量控制的一个重要方面，直接关系到药品的安全性和有效性，有毒性的杂质，会直接危害人体健康，一些无毒性的杂如果含量过多，也会影响药物的疗效，所以在药物研发过程中，应尽量寻找合适的精制方法，把单杂控制在千分之一以下。
技术实现要素：
本发明提供一种工艺简单，成本低，操作方便，进一步提高阿哌沙班纯度的精制方法，以有利于后续提高医药制剂产品的质量、减少毒副作用和保障临床用药的安全。
鉴于上述背景说明，本发明人发现，用US20060160841报道的方法丙二醇精制阿哌沙班，需要经过多次精制才能将杂质甲酯、乙酯和羧酸精制到千分之一以下，从而导致收率大大降低，成本提高。
用CN103360391报道的方法，甲醇-乙醇(V甲醇:V乙醇＝1：1)精制阿哌沙班，会导致杂质甲酯和乙酯的增多。本发明人经过推断，杂质甲酯和乙酯的量增多是由于阿哌沙班在精制中发生了以下副反应。
副反应1
副反应2
本发明中采用碱调节有机溶媒的PH为7.5-8，不仅抑制氨基被烷氧基取代，而且增加杂质羧酸、甲酯和乙酯在碱性精制溶媒中的溶解度，使以上杂质在析晶过程中不容易析出，从而控制了阿哌沙班成品中杂质羧酸、甲酯和乙酯的量，通过一次精制基本就能将杂质羧酸、甲酯和乙酯控制在万分五以下，得到高纯度的阿哌沙班。
具体的方法为：
(1)将阿哌沙班粗品加入到一定PH值范围的有机溶剂和碱的混合液中，加热到一定温度范围溶解；
(2)将步骤(1)所得有机溶剂溶液中滴加一定比例的水，搅拌析晶；
(3)过滤，干燥，得到高纯度阿哌沙班。
上述方法中，有机溶剂包括C1—C4低级醇、丙酮、DMF、DMSO，低级醇包括甲醇、乙醇、丙二醇、异丙醇，优选甲醇。
上述方法中，碱包括有机碱和无机碱，优选三乙胺、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠，更优选碳酸氢钠、碳酸氢钾。
上述方法中，有机溶剂PH值为7-10，优选7.5-8。
上述方法中热溶温度为50-90℃，优选55-60℃。
上述方法中滴加水和有机溶剂溶液的比例为1-4：1，优选1-1.5：1。
上述方法中搅拌析晶时间为2-6h，优选3-4h。
使用本发明方法精制后的阿哌沙班与对比专利精制的阿哌沙班和市售阿哌沙班片相比较，使用本发明制备的阿哌沙班，即样品1、2、3、4和5(相对应于实施例1、2、3、4、和5)与对比专利精制的阿哌沙班(实施例6)和市售阿哌沙班(样品7)相比具有较少杂质，结果汇总于表1。杂质使用HPLC分析，由每种杂质的相对保留时间(RRT)而度量。如表1所示，本发明的纯化样品包含的杂质甲酯、乙酯和羧酸均低于对比专利精制样品和市售样品。
本发明一次精制就能得到高纯度的阿哌沙班，并且工艺简单，成本低，操作方便，效率高，实现了阿哌沙班高纯度、高收率工业化生产，一次精制就可以得到99.5％以上阿哌沙班，有利于提高原料药的纯度，减少毒副作用和保障临床用药的安全性。
具体实施例
每种样品使用HPLC而分析以确定杂质和阿哌沙班的含量。所用的色谱条件为：
仪器：Agilent 1260高效液相色谱仪，DAD检测器；色谱柱：ZOBRAX C18；流动相：流动相A：30mM乙酸铵:乙腈＝90:10，流动相B：30mM乙酸铵:乙腈＝5:95；检测波长：280nm；流速：1.0ml/min；进样量：20μl；柱温：40℃。
梯度洗脱条件：
实施例1：
2L四口玻璃瓶中，加入甲醇1.5L，碳酸氢钠8g，搅拌，升温至50℃，溶清后PH7.5-8，加入阿哌沙班粗品30g，升温至55-60℃，溶清后，加入活性炭0.6g，脱色30min,热滤，滤液中加入水1.5L，搅拌析晶3-6h，过滤，得阿哌沙班精品25g。HPLC检测归一化法纯度99.87％。
实施例2：
2L四口玻璃瓶中，加入甲醇1.5L，碳酸氢钾8.1g，搅拌，升温至50℃，溶清后PH7-7.5，加入阿哌沙班粗品30g，升温至50-60℃，溶清后，加入活性炭0.6g，脱色30min,热滤，滤液中加入水1.5L，搅拌析晶3-4h，过滤，得阿哌沙班精品25.1g。HPLC检测归一化法纯度99.85％。
实施例3：
2L四口玻璃瓶中，加入甲醇1.5L，碳酸钠4g，搅拌，升温至50℃，溶清后PH8-10，加入阿哌沙班粗品30g，升温至55-60℃，溶清后，加入活性炭0.6g，脱色30min,热滤，滤液中加入水1.5L，搅拌析晶2-4h，过滤，得阿哌沙班精品24.8g。HPLC检测归一化法纯度99.81％。
实施例4：
2L四口玻璃瓶中，加入甲醇1.5L，碳酸钾4.2g，搅拌，升温至50℃，溶清后PH7.5-8，加入阿哌沙班粗品30g，升温至55-60℃，溶清后，加入活性炭0.6g，脱色30min,热滤，滤液中加入水1.5L，搅拌析晶3-4h，过滤，得阿哌沙班精 品24.9g。HPLC检测归一化法纯度99.83％。
实施例5：
2L四口玻璃瓶中，加入甲醇1.5L，氨水0.6ml，搅拌均匀后，PH7.5-8，加入阿哌沙班粗品30g，升温至55-90℃，溶清后，加入活性炭0.6g，脱色30min,热滤，滤液中加入水1.5L，搅拌析晶2-4h，过滤，得阿哌沙班精品24.5g。HPLC检测归一化法纯度99.82％。
实施例6：
专利CN103360391的再现
100ml四口玻璃瓶中，将5g阿哌沙班加热溶于50ml甲醇-乙醇(V甲醇:V乙醇＝1：1)，降温析晶，过滤、干燥，得到阿哌沙班精品4g。HPLC检测归一化法纯度99.23％。