娃儿藤碱含三氟甲基衍生物及其制备方法与流程

本发明涉及的娃儿藤碱含三氟甲基衍生物及其制备方法。

背景技术：

娃儿藤生物碱属菲并吲哚里西啶（Phenanthroindolizidine）类化合物，主要分布于萝摩科的娃儿藤属、鹅绒藤属及班蝶科班蝶属。自1935年从植物中首次分离得到娃儿藤碱以来，从植物和动物中分离得到的娃儿藤碱的类似物已近80种。对于该类化合物的生物活性测试表明，娃儿藤碱类化合物具有良好的抑菌抗病毒活性，其在抗肿瘤方面的活性尤其令人振奋。举例来讲化合物R-antofine对四种肿瘤细胞（KB, KBvin, A549, DU145）的IC₅₀都达到了nM；美国NCI1996年对R-tylophorine的生物测试表明该化合物对60种肿瘤细胞株中的54种GI₅₀<10^-8M。同时活性测试还显示该类化合物对有交叉耐药性的肿瘤细胞株有良好的活性。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种娃儿藤碱含三氟甲基衍生物及其制备方法。主要解决目前娃儿藤碱含三氟甲基衍生物较少的技术问题。

娃儿藤碱含三氟甲基衍生物，其特征具有下述结构通式:

其中，R = 烷基，杂环等。

优选的，式I和II中R为环烷基；或烷基上连有杂原子和杂环的取代基。

进一步优选：R 是含有不同取代基的环烷基胺；环烷基上的杂原子是指O、N中的一种；杂环是指氮氧六环、四氢吡喃、四氢吡咯、四氢吡啶、对二氮己环的一种；杂环的取代基是指：-CH₃、-COOH、-OH、-CH₂OH中的一种。

式I和II所述的娃儿藤碱含三氟甲基衍生物具有下列结构之一：

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娃儿藤碱含三氟甲基衍生物的制备方法，采取下述合成路线：路线一：

，路线二：

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化合物1的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物1，反应式如下：

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化合物2的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物2，反应式如下：

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化合物3的制备方法，包括以下步骤：7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物3，反应式如下：

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化合物4的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物4，反应式如下：

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化合物5的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物5，反应式如下：

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化合物6的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物6，反应式如下：

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化合物7的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物7，反应式如下：

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化合物8的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物8，反应式如下：

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化合物9的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物9，反应式如下：

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化合物10的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物10，反应式如下：

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化合物11的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物11，反应式如下：

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化合物12的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物12，反应式如下：

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化合物13的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物13，反应式如下：

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化合物14的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后碱性条件下水解得到化合物25，最后酸胺缩合得到目标化合物14，反应式如下：

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化合物15的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后LiBH₄还原得到化合物25和MnO₂氧化得到化合物26，最后还原氨化得到目标化合物15，反应式如下：

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化合物16的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后LiBH₄还原得到化合物25和MnO₂氧化得到化合物26，最后还原氨化得到目标化合物16，反应式如下：

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化合物17的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后LiBH₄还原得到化合物25和MnO₂氧化得到化合物26，最后还原氨化得到目标化合物17，反应式如下：

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化合物18的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后LiBH₄还原得到化合物25和MnO₂氧化得到化合物26，最后还原氨化得到目标化合物18，反应式如下：

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化合物19的制备方法，包括以下步骤：以7-溴胡椒醛20和化合物21为原料在碱性条件下缩合得到化合物22，然后在酸性条件下得到化合物23，醋酸钯催化关环得到化合物24，然后LiBH₄还原得到化合物25和MnO₂氧化得到化合物26，最后还原氨化得到目标化合物19，反应式如下：

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本发明的有益效果：本发明涉及的娃儿藤碱含三氟甲基衍生物是通过在娃儿藤碱母体上引入三氟甲基，以此改变该类化合物的物化性质，并且有利于提高药物的选择性和有效性。本发明所述工艺条件温和，操作简单，试剂便宜，且易于利用“组合化学”在短时间内合成大量的娃儿藤碱含三氟甲基衍生物，建立化合物库，这对快捷便利筛选生物活性更好的先导化合物提供了非常有力的支持。

具体实施方式

实施例1

1）化合物1的合成

a) 化合物22的合成

在250 mL的圆底烧瓶中，化合物 20 （50.00 g, 218.31 mmol, 1.0 eq.）和化合物 21 （44.57 g, 218.31 mmol, 1.0 eq.） 溶于150 mL 乙酸酐中，加入三乙胺（44.18 g, 436.62 mmol, 2.0 eq.）反应液在 110℃下搅拌11小时。反应完成后，冷却至室温，加200 mL 水，搅拌1小时。乙酸乙酯萃取，干燥、旋干，二氯甲烷重结晶得到黄色固体化合物22（32.0 g，收率：35.3%）。+ESI-MS m/z: 356.2 [M+1] ⁺。

b) 化合物23的合成

将硫酸 （3.78 g, 38.54 mmol） 加入到 化合物22 （32.00 g, 77.08 mmol, 1.0 eq.） 的甲醇（150 mL）溶液中，9 0℃下，搅拌16小时，反应结束后，反应液浓缩，1M的氢氧化钠溶液调节pH值到9， 乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩得到黄色固体化合物23（33.00 g, crude）。

c) 化合物24的合成

在500 mL的圆底烧瓶中，化合物 23（16.00 g, 37.28 mmol, 1.0 eq.）， 碳酸钾（10.31 g, 74.56 mmol, 2.0 eq.），四氟化硼三叔丁基鏻鎓盐（2.16 g, 7.46 mmol, 0.2 eq.）溶于200 mL DMAC中，再加入醋酸钯（1.67 g, 7.46 mmol, 0.2 eq.）。反应液在100~120℃下搅拌16小时。反应完成后， 冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，加入150 mL甲醇打浆，过滤，滤饼用甲醇洗涤得到浅灰色固体化合物24（7.40 g, 21.25 mmol）。+ESI-MS m/z: 349.1 [M+1] ⁺。

d) 化合物25的合成

在25 mL的圆底烧瓶中，化合物 24（3.00 g，43.05 mmol, 1.0 eq.）溶于MeOH / H₂O （5 mL / 5 mL）, 再加入LiOH.H₂O（40.15 mg, 1.68 mmol, 0.4 eq.）。反应于90 ℃下搅拌17小时。反应完成后，冷却到40℃，真空除去有机溶剂，然后加入100 mL水，室温搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗3次，真空干燥得到浅灰色化合物25（2.66 g，收率：92.43%）。

e) 化合物1的合成

在25 mL的圆底烧瓶中，将化合物 25（100.00mg，299.18 umol, 1.0 eq.），HATU（227.51 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.），TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.） 溶于二氯甲烷 （15mL）, 室温下搅拌半个小时，再加入化合物B （59.93 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.）反应于室温下搅拌12小时。反应完成后，反应液用食盐水洗涤，干燥，浓缩得到粗产品，进一步用硅胶柱纯化得到化合物1（50.00 mg，收率：92.43%）；

+ESI-MS m/z: 417.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆） δ= 9.0-8.98 （d, J = 7.6 Hz, 1H）, 8.42 （s,1H）, 8.02 （s, 1H）, 7.91-7.85 （m, 2H）, 7.56 （s, 1H）, 6.23 （s, 1H）, 3.99-3.97 （m, 1H）, 3.17-3.12 （m, 2H）, 2.51 （s,1H）, 2.30 （m, 2H）, 2.16 （s, 3H）, 1.98-1.96 （m, 1H）。

实施例2

2）化合物2的合成

化合物 25 （100.00 mg, 299.18 umol, 1.00 eq.）, HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 和 TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.00 eq.） 的混合物溶于15 mL DCM中，该溶液在20°C下搅拌0.5 hr。向该溶液中加入化合物 B （50.95 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.）。 混合物在20°C 下搅拌12hr。在TLC 检测反应完成之后，该反应液用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后旋干得到粗品。粗品用硅胶柱纯化 （EA: PE=1:20 - 1:1）得到固体产物2（60.00 mg, 149.48 umol, 49.96% yield）；

+ESI-MS m/z: 402.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.93-8.91 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.70-8.68 （d, J = 7.2 Hz, 1H）, 8.52 （s, 1H）, 8.36 （s, 1H）, 7.84-7.82 （d, J = 8 Hz, 1H）, 7.56 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.34-4.29 （m, 1H）, 1.97-1.93 （m,2H）, 1.69 （m, 2H）, 1.59-1.55 （m, 4H）。

实施例3

3）化合物3的合成

化合物 25 （100.00 mg, 299.18 umol, 1.00 eq.），HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 和 TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.00 eq.） 的混合物溶于10 mL DCM中，该溶液在20°C下搅拌0.5 小时。向该溶液中加入化合物 B （42.56 mg, 598.36 umol, 2.00 eq）。 混合物在20°C 下搅拌12 小时。在TLC 检测反应完成之后，该反应液用50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥之后，旋干得到粗品。该粗品用硅胶柱纯化 （EA: PE=1:20 - 1:1）得到固体产物3 （50.00 mg, 129.08 umol, 43.14% yield）；

+ESI-MS m/z: 388.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.98-8.93 （m, 1H）, 8.56 （s, 1H）, 8.38 （s, 1H）, 8.00 （s, 1H）, 7.86-7.84 （m, 1H）, 7.58 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.51-4.89 （m, 1H）, 2.29-2.26 （m,2H）, 2.08-2.03 （m,2H）, 1.71-1.68 （m,2H）。

实施例4

4）化合物4的合成

化合物 25 （100.00 mg, 299.18 umol, 1.00 eq.），HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 和 TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.00 eq.） 的混合物溶于10 mL DCM中，该溶液在20°C下搅拌0.5小时。 向该溶液中加入化合物B （42.56 mg, 598.36 umol, 2.00 eq）。混合物在20°C 下搅拌12小时。在TLC 检测反应完成之后，该反应液用50mL饱和食盐水洗涤，无水亚硫酸钠干燥之后旋干得到粗品。该粗品用硅胶柱纯化 （EA: PE=1:20 - 1:1）得到固体产物4 （50.00 mg, 129.08 umol, 43.15% yield）；

+ESI-MS m/z: 388.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.96-8.94 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.85-8.17 （t, J = 5.6 Hz, 1H）, 8.58 （s, 1H）, 8.39 （s, 1H）, 7.99 （s, 1H）, 7.87-7.85 （d, J = 8.8Hz ,1H）。

实施例5

5）化合物5的合成

将化合物25 （100.00 mg, 299.18 umol, 1.00 eq.）, HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 和 TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.00 eq.） 溶于二氯甲烷（15 mL）并在20°C下搅拌0.5 小时。然后将化合物B （74.88 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 加入反应液中，继续在20°C下搅拌12 小时。TCL检测显示反应结束。反应液用50mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗产品通过HPLC纯化得到白色固体化合物5（50.00 mg, 113.28 umol, 37.86% yield）；

+ESI-MS m/z: 442.0 [M+1] ⁺. ¹H-NMR （400MHz, DMSO-d₆）δ= 9.31-9.28 （m, 1H）, 8.97-8.95 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.53 （s, 1H）, 8.40 （s, 1H）, 8.06 （s, 1H）, 7.87-7.85 （d, J = 8.8 Hz,1H）, 7.59 （s, 1H）, 7.47-7.43 （m, 2H）, 7.20-7.15 （m, 2H）, 6.24 （s, 2H）, 4.53-4.51 （d, J = 6 Hz,2H）。

实施例6

6）化合物6的合成

将 化合物 25（100.00 mg, 299.18 umol, 1.00 eq.）, HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 和 TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.00 eq.） 溶于二氯甲烷（15 mL）并在20°C下搅拌0.5小时。将化合物B （74.88 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 加入反应液中，继续在20°C下搅拌12小时。TLC检测显示反应结束。反应液用50 mL食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。粗产品通过HPLC纯化得到化合物6 （30.00 mg, 65.53 umol, 21.90% yield）为固体；

+ESI-MS m/z: 458.0 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 9.36-9.33 （m, 1H）, 9.01-8.98 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.58 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 8.10 （s, 1H）, 7.91-7.88 （d, J = 1.2 Hz,1H）, 7.63 （s, 1H）, 7.48-7.43 （m, 4H）, 6.28 （s, 2H）, 4.57-4.56 （d, J = 5.6 Hz,2H）。

实施例7

7）化合物7的合成

将化合物25 （100.00 mg, 299.18 umol, 1.00 eq）, HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 和 TEA （90.82 mg, 897.54 umol, 3.00 eq.） 溶于二氯甲烷（2 mL），将化合物B （74.88 mg, 598.36 umol, 2.00 eq.） 加入反应液中，在25°C下搅拌4 小时。TLC检测显示反应结束。反应液用10 mL的二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物通过HPLC制备纯化得到化合物 7（78.00 mg, 158.74 umol, 53.06% yield）为固体；

+ESI-MS m/z: 492.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 9.44-9.41（t, J = 11.6 Hz, 1H）, 9.00-8.98 （d, J = 8 Hz, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 8.13 （s, 1H）, 7.9-7.88 （d, J = 8.4 Hz,1H）, 7.76-7.40 （m, 2H）, 7.67-7.63 （m, 3H）, 6.27 （s, 2H）, 4.66-4.65 （d, J = 5.6 Hz,2H）。

实施例8

8）化合物8的合成

在50 mL 的圆底烧瓶中，将化合物25（100 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.），HATU （113.76 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.） 和三乙胺溶解在2 mL DCM中，再加入化合物B（114.38 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.）. 反应体系保存在25°C搅拌4小时。LCMS检测反应完全。加入3 mL DCM 稀释反应体系，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用HPLC制备得到白色固体化合物8（80 mg, 157.67 umol,收率:52.70%）；

+ESI-MS m/z: 508.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 9.38-9.35 （m,1H）, 9.00-8.98 （d, J = 8 Hz, 1H）, 8.55 （s, 1H）, 8.44 （s, 1H）, 8.11 （s, 1H）, 7.9-7.88 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.63-7.55 （m, 3H）, 7.39-7.37 （m, 2H）, 6.27 （s, 2H）, 4.60-4.58 （d, J = 5.6 Hz,2H）。

实施例9

9）化合物9的合成

在50 mL 的单口瓶中，将化合物25（100 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.），HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.）和三乙胺（90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.）溶解在3 mL DCM中，再加入化合物B（39.1 mg, 448.77 umol, 1.5 eq.）. 然后反应体系在26°C搅拌2小时。TLC检测反应完全。水洗，再用5 mL的DCM萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品硅胶柱纯化得到白色固体化合物9 （97 mg, 240.49 umol, 收率: 80.38% ）；

+ESI-MS m/z: 404.1 [M+1] ⁺. ¹H NMR （400MHz, CDCl₃）δ= 8.63-8.61（d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.17 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.85-7.83 （m, 1H）, 7.70 （s, 1H）, 7.27 （s,1H）, 6.27 （s, 2H）, 4.12 （m, 1H）, 3.91-3.85 （m, 3H）, 3.59-3.51 （m, 2H）, 3.30-3.25 （m,2H）。

实施例10

10）化合物10的合成

在50 mL 的单口瓶中， 将化合物25（100 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.），HATU （227.51 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.）和三乙胺（90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.）溶解在2 mL DCM中，再加入化合物B（68.91 mg, 598.35 umol, 2.0 eq.）. 然后反应体系在26°C下搅拌4小时。LCMS检测反应完全。将反应液加入10 mL DCM 稀释，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品DMSO溶解，HPLC制备得到白色固体化合物10（80 mg, 185.44 umol, 收率:61.98% ）；

+ESI-MS m/z: 432.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 9.01-8.98（m, 1H）, 8.81-8.78 （m, 1H）, 8.57 （s, 1H）, 8.44 （m, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.9-7.88 （m, 1H）, 7.63 （s, 1H）, 6.27 （s, 2H）, 3.91-3.87 （m, 2H）, 3.33 （m, 4H）, 2.50 （m, 1H）, 1.72-1.69 （m,2H）, 1.33-1.23 （m,2H）。

实施例11

11)化合物11的合成

在10 mL的反应瓶中，化合物 25（100.00 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.），HATU（227.51 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.）和TEA（90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.）溶于2 mL二氯甲烷中，常温下加入化合物B（42.56 mg, 598.36 umol, 2.0 eq.）, 26 °C下搅拌3小时。TLC检测显示反应完成。加水洗涤，二氯甲烷萃取（2 mL×3），有机相用无水硫酸钠干燥、旋干，硅胶柱纯化（PE/EA = 90/10-80/20）得到化合物11 （80.00 mg, 206.53 umol, 69.03% yield），为白色固体；

+ESI-MS m/z: 388.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, CDCl₃）δ= 8.61-8.59 （d, J =8.8 Hz, 1H）, 8.18 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.83-7.81 （d, J =8.4 Hz, 1H）, 7.73 （s, 1H）, 7.27-7.25 （m, 1H）, 6.17 （s, 2H）,3.86-3.83 （t, J =7.2 Hz, 2H）, 3.22-3.19 （t, J =6.4 Hz, 2H）, 2.09-2.02 （m, 2H）, 1.91-1.60 （m, 2H）。

实施例12

12)化合物12的合成

在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 25（100.0 mg, 299.2 umol, 1.0 eq.）溶于15 mL二氯甲烷中，接着加入HATU（90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.）, 三乙胺 （90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.），该反应于20 ℃下搅拌0.5小时。再加入化合物B（39.10 mg, 448.77 umol, 1.5 eq.），反应液在20 ℃继续搅拌12小时，TLC检测反应结束。反应液用50 mL饱和食盐水洗涤,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 减压旋干得到粗品，制备HPLC分离得到化合物12（50.00 mg，收率：41.3%）；

+ESI-MS m/z: 404.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.98-8.96 （m, 1H）, 8.41 （s,1H）, 8.13 （s, 1H）, 7.93-7.86 （m, 2H）, 7.57-7.54 （d, J = 10.8 Hz, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 5.06-4.92 （s, 1H）, 4.36 （s, 1H）, 4.16 （m,1H）, 3.70-3.39 （m,1H）, 3.31-2.98 （m,1H）, 2.98 （m, 1H）, 1.88-1.86 （m, 1H）。

实施例13

13)化合物13的合成

在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 25（100.0 mg, 299.18 umol，1.0 eq.）溶于15 mL二氯甲烷中，接着加入HATU（136.51 mg, 359.02 umol， 1.2 eq.）, 三乙胺 （90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.），该反应于20 ℃下搅拌0.5小时。再把化合物B（34.46 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.）加入，在20 ℃继续搅拌12小时，TLC检测反应结束。反应液用50 mL盐水洗涤,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 减压旋干得到粗品，制备分离得到化合物13（50.00 mg，收率：38.74%）；

+ESI-MS m/z: 432.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.95-8.93 （d, J = 9.2 Hz, 1H）, 8.59-8.53 （m, 2H）, 8.38 （s, 1H）, 7.94 （s, 1H）, 7.86-7.84 （d, J =8.8 Hz, 1H）, 7.57 （s, 1H）, 6.23 （s, 2H）, 4.60-4.59 （d, J=4.0 Hz, 1H）, 3.81 （s, 1H）, 1.92-1.84 （m, 4H）, 1.39-1.23 （m, 4H）。

实施例14

14)化合物14的合成

在50 mL的圆底烧瓶中，化合物 25（100.0 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.）溶于15 mL二氯甲烷中，接着加入HATU（136.51 mg, 359.02 umol, 1.2 eq.）, 三乙胺 （90.82 mg, 897.54 umol, 3.0 eq.），该反应于20 ℃下搅拌0.5小时。再把化合物B（34.46 mg, 299.18 umol, 1.0 eq.）加入，在20 ℃继续搅拌12小时，TLC检测反应结束。反应液用50 mL饱和食盐水洗涤,乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 减压旋干得到粗品，柱色谱分离（PE:EA=20:1 to 10:1）得到化合物14（30.00 mg，收率：23.24%）；

+ESI-MS m/z: 432.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.98-8.96 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.37 （s, 1H）, 8.02-7.80 （m, 3H）, 7.57-7.53 （d, J=18.0 Hz, 1H）, 6.22 （s, 2H）, 4.72-4.63 （m, 1H）, 4.55-4.53 （m,1H）, 3.22-3.19 （m, 1H）, 3.02-3.64 （m, 2H）, 1.87-1.79 （m, 1H）, 1.64 （s, 1H）, 1.52-1.46 （m,1H）, 1.19-1.10 （m, 1H）, 0.77-0.67 （m, 1H）。

实施例15

15)化合物15的合成

a) 化合物25的合成

在100 mL的圆底烧瓶中，化合物24 （2.00 g，5.74 mmol， 1.00 eq.） 溶于50 mL四氢呋喃中，在0℃下将LiBH₄ （250.03 mg，11.48 mmol， 2.00 eq.）加入其中，反应于25℃下搅拌6小时。TLC检测结果表明反应结束。往反应液中加入20 mL水，旋除四氢呋喃。用乙酸乙酯（30 mL × 2）萃取，无水Na₂SO₄干燥，旋干得化合物25 （1.50 g，4.68 mmol，收率：81.53%） ，为固体；+ESI-MS m/z: 321.2 [M+1] ⁺。

b) 化合物26的合成

在100 mL的圆底烧瓶中，化合物25 （600.00 mg， 1.87 mmol， 1.00 eq.） 溶于50 mL二氯甲烷中，再加入MnO₂ （1.63 g， 18.70 mmol， 10.00 eq.），反应于25℃下搅拌3小时。TLC检测结果表明反应结束。将反应液过滤，滤液旋干得化合物26（580.00 mg，1.82 mmol，收率：97.33%），为白色固体。

c) 化合物15的合成

在25 mL的圆底烧瓶中，化合物26 （90.00 mg，282.80 umol， 1.00 eq.），乙酸（33.96 mg， 565.60 umol，2.00 eq.） 溶于3 mL二氯乙烷中，加入吗啉 B（49.28 mg，565.60 umol，2.00 eq.），反应于26 ℃下搅拌6小时，后于0℃下往反应液中加入NaBH（OAc）₃ （179.81 mg， 848.40 umol， 3.00 eq），反应于26 ℃下继续搅拌17小时。反应液用DCM （15 mL）稀释，水洗，有机层用无水Na₂SO₄干燥，旋干。剩余物通过HPLC纯化得到化合物15 （30.00 mg，77.05 umol，收率：27.24%）；

+ESI-MS m/z: 390.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.91-8.89 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.59 （s, 1H）, 8.25 （s, 1H）, 8.16 （s, 1H）, 7.94-7.92 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.43 （s, 1H）, 6.20 （s,2H）, 4.98 （s, 2H）, 4.06-4.03 （m, J = 12.8 Hz, 2H）, 3.78-3.73 （m, 2H）, 3.49-3.41 （m, 4H）。

实施例16

16)化合物16的合成

在100 mL的圆底烧瓶中，化合物26 （80.00 mg, 251.37 umol, 1.00 eq.） 溶于15 mL二氯乙烷中，往里加入甲基哌嗪 B（75.53 mg, 754.11 umol, 3.00 eq.）和乙酸（45.28 mg, 754.11 umol, 3.00 eq.）。反应于25℃下搅拌12小时，后在25℃下往反应液中加入NaBH₃CN （31.59 mg, 502.74 umol, 2.00 eq.） ，继续搅拌3小时。LCMS检测结果表明产物的含量为32%，旋干反应液，加入水，用乙酸乙酯 （30 mL）萃取，分液，收集有机相，用无水Na₂SO₄干燥，旋干得粗产品，粗产品通过HPLC纯化得到化合物16（15.70 mg, 39.01 umol, 收率：15.52%）；

+ESI-MS m/z: 403.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.86-8.84 （d, J = 8.4 Hz, 1H）, 8.61 （s, 1H）, 8.23 （s, 1H）, 8.03 （s, 1H）, 7.89-7.87 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.39 （s, 1H）, 6.17 （s,2H）, 4.64 （s, 2H）, 3.3 （s, 8H）, 2.94 （s, 3H）。

实施例17

17)化合物17的合成

在50 mL的圆底烧瓶中，化合物26（80.00 mg, 251.37 umol, 1.0 eq.） 溶于15 mL的二氯乙烷 中，向溶液中加入化合物B （53.63 mg, 754.11 umol, 3.0 eq.）和HOAc （45.28 mg, 754.11 umol, 3.0 eq.）。该混合物在25 °C下反应12小时，把NaBH₃CN （31.59 mg, 502.74 umol）加入上述反应液，继续搅拌3小时。把反应液浓缩，往浓缩物加入乙酸乙酯（30 mL） 稀释，水洗两次，每次10 mL ，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到粗产物。粗产物进行HPLC 制备纯化得到纯品化合物17（19.00 mg, 产率：19.51%）；

+ESI-MS m/z: 388.15 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.90-8.88 （m, 1H）, 8.43 （s, 1H）, 8.27-8.25 （d, J= 8 Hz,1H）, 8.09-7.9 （m, 2H）, 7.42-7.40 （d, J = 10.4 Hz, 1H）, 6.19 （s, 2H）, 4.78 （s,2H）, 3.29 （s, 3H）, 2.77 （s, 1H）, 2.29-2.28 （m, 2H）, 1.78-7.74 （m, 3H）。

实施例18

18)化合物18的合成

在50 mL的圆底烧瓶中，化合物26（80.00 mg, 251.37 umol, 1.00 eq.）溶于15 mL 二氯乙烷中，向溶液中加入化合物B （53.63 mg, 754.11 umol, 3.00 eq.）和HOAc （45.28 mg, 754.11 umol, 3.00 eq.）。该混合物在25 °C下反应12小时。然后在25°C下把NaBH₃CN （31.59 mg, 502.74 umol, 2.00 eq.）加入其中，在25 °C 下反应3小时。通过LCMS监测反应完成。把反应液浓缩，往浓缩物加入乙酸乙酯（30 mL） 稀释，水洗两次，每次10 mL ，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到粗产物。该粗产物进行HPLC 制备纯化得到纯品化合物18（36.10 mg, 产率：38.47%）；

+ESI-MS m/z: 347.13 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.90-8.89 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 8.41 （s, 1H）, 8.25 （s, 1H）, 7.98 （s, 1H）, 7.93-7.91 （d, J = 8.8 Hz, 1H）, 7.40 （s, 1H）, 6.18 （s,2H）, 4.66 （s, 2H）, 3.98 （m, 1H）, 2.43-2.41 （m, 2H）, 2.29-2.23 （m, 2H）, 1.98-1.96 （m, 2H）。

实施例19

19)化合物19的合成

在50 mL的圆底烧瓶中，化合物26（80.00 mg, 251.37 umol，1.00 eq.）溶于15 mL 二氯乙烷中，向溶液中加入化合物B（53.63 mg, 754.11 umol, 3.00 eq.）和HOAc （45.28 mg, 754.11 umol, 3.00 eq.）。该混合物在25 °C下搅拌反应12小时。然后在25°C下把NaBH₃CN （31.59 mg, 502.74 umol, 2.00 eq.）加入其中，持续搅拌3小时。LCMS监测反应完成。把反应液浓缩，往残余物中加入乙酸乙酯（30 mL） 稀释，水洗两次，每次10 mL ，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到粗产物。该粗产物进行HPLC 制备纯化得到纯品化合物19（55.60 mg, 130.09 umol, 51.75% yield）；

+ESI-MS m/z: 428.1 [M+1] ⁺. ¹H-NMR（400MHz, DMSO-d₆）δ= 8.89-8.86 （d, J=8.8 Hz, 1H）, 8.24 （s, 1H）, 7.99 （s, 1H）, 7.91-7.88 （d, J=9.2 Hz, 1H）, 7.62-7.58 （m, 1H）, 7.37 （s, 1H）, 7.26-7.21 （m,1H）, 6.17 （s, 2H）, 4.77 （s, 2H）。