本发明涉及一种光学纯手性羟基化合及其异构体的拆分制备方法，尤其是1-胡椒基-2-丙醇及其两种光学异构体R-1-胡椒基-2-丙醇、S-1-胡椒基-2-丙醇的制备方法。
背景技术：
目前已有的研究中，有关于1-胡椒基-2-丙醇的合成方法主要分为以下几类：1，以4-溴-1,2-亚甲二氧基苯及环氧丙烷为原料，在正丁基锂的催化下进行反应，得1-胡椒基-2-丙醇（Chemoenzymatic Synthesis of Enantiomerically Pure syn-Configured 1-Aryl-3-methylisochroman Derivatives，European Journal of Organic Chemistry, 2014(1), 111-121; 2014），这种反应需要在-78℃下进行反应，反应条件极为苛刻；2、以黄樟素为原料，加成反应为1-胡椒基-2-丙醇（Synthesis of nine safrole derivatives and their antiproliferative activity towards human cancer cells，Journal of the Chilean Chemical Society, 55(2), 219-222; 2010； A simple and efficient synthesis of GYKI 52466 and GYKI 52895，Synthetic Communications, 32(4), 527-533; 2002；Oxidation of organoboranes with sodium percarbonate，Organometallics, 9(4), 1316-20; 1990），但是这种方法所用的原料黄樟素为一种易制毒化合物。
而关于1-胡椒基-2-丙醇两种光学异构体的制备方法刚是集中为以1-胡椒基-2-丙醇为原料，在戴斯-马丁氧化剂与嗜热菌中提取的醇脱氢酶以及还原辅酶的综合作用下（Chemoenzymatic Synthesis of Enantiomerically Pure syn-Configured 1-Aryl-3-methylisochroman Derivatives，European Journal of Organic Chemistry, 2014(1), 111-121; 2014），这种方法存在原料价格昂贵的缺点。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明的提供简单易操作，产品收率、纯度以及ee值均高的1-胡椒基-2-丙醇的合成与拆分方法。
1-胡椒基-2-丙醇的合成与拆分方法具体实现过程如下：
1）在高压釜内，加入一定量的醇作为溶剂，再按一定比例加入原料胡椒基丙酮、加氢催化剂，然后密封反应釜，排除空气，通入氢气后升温至合适温度进行反应，得1-胡椒基-2-丙醇；
2）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶，在一定的温度下进行动力学拆分反应，得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，这两种化合物可以通过柱层析分离得到，此步反应所得两种产物收率均可达98左右，ee值也>99%；
3）在有机溶剂甲苯中，以步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇为原料，按一定比例加入酰基供体、脂肪酶、消旋催化剂，在一定的温度下进行动态动力学拆分反应，得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物；
3）将步骤2）或步骤3）所得R-1-胡椒基-2-丙醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氢呋喃与氢氧化锂的混合溶液中，室温搅拌过夜反应，检测反应进度，反应结束后，过柱纯化可得纯品R-1-胡椒基-2-丙醇，最终产品的光学纯度可以达99%以上，产品收率也有90%左右；步骤1）中所述的加氢催化剂为上海迅凯所产镍型催化剂AMG-1200；其加入质量为原料胡椒基丙酮质量的5%~20%；步骤2）及步骤3）中所述的酰基供体为对氯苯酚乙酸酯，其加入量为原料1-胡椒基-2-丙醇摩尔量的1.0~1.5倍；步骤2）及步骤3）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶，其加入量为原料1-胡椒基-2-丙醇质量的1%~10%；步骤3）中所述的消旋催化剂为酸性树脂D006，其加入量为原料1-胡椒基-2-丙醇质量的5%~20%。
以胡椒基丙酮为原料，能过催化剂催化还原加氢得外消旋1-胡椒基-2-丙醇，将外消旋1-胡椒基-2-丙醇进行动态动学拆分后分离得R-1-胡椒基-2-丙醇酰基化合物以及S-1-胡椒基-2-丙醇，将1-胡椒基-2-丙醇进行动态动学拆分只得R-1-胡椒基-2-丙醇酰基化合物，再将动力学拆分或动态动力学拆分所得R-1-胡椒基-2-丙醇酰基化合物水解，即可得R-1-胡椒基-2-丙醇。本方法具备操作简单，产品收率高、光学纯度好等特点，在1-胡椒基-2-丙醇的合成与拆分研究中具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1）冰浴条件下，于三口烧瓶内加入150ml甲醇作为溶剂，加入 17.8g胡椒基丙酮， 12g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应3h，TLC检测胡椒基丙酮反应完全，停止反应；用稀盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、浓缩后可得1-胡椒基-2-丙醇17.69g，收率为98.3%。
2）在恒温摇床内，以100ml蓝盖瓶为反应容器，瓶内加入60ml甲苯作为溶剂，再依次加入步骤1)所得1-胡椒基-2-丙醇9g、11g对氯苯酚乙酸酯、猪胰脂肪酶PPL0.8g、1.6g酸性树脂D006；原料加入完毕，放入40℃振荡摇床内进行反应，反应12小时后，检测原料1-胡椒基-2-丙醇消失，转化为R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗产品待下步使用。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品。
4）将步骤3）所得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得R-1-胡椒基-2-丙醇8.20g，收率91.1%，经检测，最终产品R-1-胡椒基-2-丙醇的ee值为99.3%。
5）在恒温摇床内，以200ml蓝盖瓶为反应容器，加入60ml甲苯、9g的1-胡椒基-2-丙醇、11g对氯苯酚乙酸酯、0.5g猪胰脂肪酶PPL，投料完毕，升温至40℃进行反应，6小时后，检测1-胡椒基-2-丙醇转化率达50%；停止反应，将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱，分别得到S-1-胡椒基-2-丙醇4.42g，收率为98.2%，产品ee值99.9%；得R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰基化合物5.43g，收率为97.8%，ee值为99.8%。
6）将步骤5）中所得S-1-胡椒基-2-丙醇乙先基化合物5.43g加入到150ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂7g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入150ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩、过柱纯化，得 R-1-胡椒基-2-丙醇4.29g，此步收率97.5%，产品ee值为99.7%。
实施例2
1）℃条件下，于单口烧瓶内加入1000ml无水甲醇， 178g胡椒基丙酮，搅拌20min后，加入150g硼氢化钠，投料完成后，用气球密封烧瓶，保持0℃条件反应4h，TLC检测杜鹃酮反应完全，停止反应；稀用盐酸溶液焠灭硼氢化钠至不再有气泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、浓缩后可得1-胡椒基-2-丙醇176.94g，收率为98.3%。
2）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、90g的1-胡椒基-2-丙醇、110g对氯苯酚乙酸酯、9g猪胰脂肪酶PPL、18g酸性树脂D006，投料完毕，升温至40℃进行反应，12小时后，检测1-胡椒基-2-丙醇消失，转化为R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物；将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩，得粗品。
3）将步骤2）中所得粗产品加入到600ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂80g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入300ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品。
4）将步骤3）所得含有R-1-胡椒基-2-丙醇的粗品用体积比为10:1的石油醚与乙酸乙酯的混合溶液进行硅胶柱层析。最终可得R-1-胡椒基-2-丙醇83.88g，收率93.2%，经检测，最终产品R-1-胡椒基-2-丙醇的ee值为99.5%。
5）在恒温摇床内，以1000ml蓝盖瓶为反应容器，加入700ml甲苯、90g的1-胡椒基-2-丙醇、110g对氯苯酚乙酸酯、9g猪胰脂肪酶PPL，投料完毕，升温至45℃进行反应，6小时后，检测1-胡椒基-2-丙醇转化率达50%；停止反应，将反应后的溶液冷却、过滤、浓缩、过柱，分别得到S-1-胡椒基-2-丙醇44.28g，收率为98.4%，产品ee值99.8%；得R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰基化合物54.67g，收率为98.5%，产品ee值99.8%。
6）将步骤5）中所得R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰基化合物52.21g加入到600ml四氢呋喃中，并加入氢氧化锂70g，室温搅拌进行反应24小时，点板检测R-1-胡椒基-2-丙醇乙酰化合物点消失时停止反应；加入300ml水后，将反应液进行浓缩，蒸去四氢呋喃，再用二氯甲烷对剩余溶液进行萃取、分液、干燥、浓缩、过柱纯化，得 R-1-胡椒基-2-丙醇43.22g，此步收率97.5%，产品ee值为99.7%。