技术领域
本发明涉及一种葡萄糖激酶(下面有时简称为GK)的活化物质。此外，本发明涉及以GK的活化物质为有效成分的糖尿病、肥胖等的治疗或预防用的药物组合物。
背景技术：
根据日本厚生劳动省2002年(平成14年)的患者调查，日本的糖尿病患者总数为228万人，根据同年进行的糖尿病实际情况调查，“糖尿病的可能性很高的人”和“不能排除糖尿病的可能性的人”总计已增加至1620万人，成为一大问题。
由于日本人具有胰岛素分泌能力弱这一遗传因素，因而在日本国内市场，胰岛素分泌不良成为中心。但是，因为饮食生活的欧美化，近年来胰岛素抵抗的患者数正逐渐增加。因此，希望开发出不论是对胰岛素分泌不良还是对胰岛素抵抗均可期待有效性的药剂。
催化葡萄糖的磷酸化的葡萄糖激酶(GK)作为体内葡萄糖感受器起作用，在高葡萄糖水平时使胰岛素的分泌和肝脏内的胰岛素利用亢进。因为糖尿病患者处于体内葡萄糖浓度的恒常性无法保持正常的状态，所以通过使GK活化，从而促进肝脏内的葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内的葡萄糖利用的亢进和葡萄糖释放的抑制(双重作用，dual action)，使血糖降低(非专利文献1～3)。因此，希望提供对胰岛素分泌不良(胰腺作用)和胰岛素抵抗(肝脏作用)这两者均体现出效果的GK活化物质作为糖尿病治疗药。
作为上述GK活化物质，已知芳基环烷基丙酰胺类(专利文献1)，2，3-二取代反式烯烃系N-芳香族杂环或脲基丙酰胺类(专利文献2)，炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献3)，乙内酰脲类(专利文献4)，取代苯基乙酰胺类(专利文献5)，对-烷基、烯丙基、环杂烷基或杂芳基(羰基或磺酰基)胺取代苯基酰胺类(专利文献6)，α-酰基和α-杂原子取代苯乙酰胺类(专利文献7)，四唑基苯乙酰胺类(专利文献8)，稠环杂芳香族类(专利文献9)，具有杂环或碳原子中的1个被取代的环烷烃的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰胺化合物(专利文献11～21)。但是，并未揭示具有由2个氟原子取代环戊基的不同碳原子的结构的丙烯酰胺化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2000/058293号小册子
专利文献2：WO2001/044216号小册子
专利文献3：WO2001/083465号小册子
专利文献4：WO2001/083478号小册子
专利文献5：WO2001/085706号小册子
专利文献6：WO2001/085707号小册子
专利文献7：WO2002/008209号小册子
专利文献8：WO2002/014312号小册子
专利文献9：WO2002/046173号小册子
专利文献10：WO2003/095438号小册子
专利文献11：WO2004/052869号小册子
专利文献12：WO2004/072031号小册子
专利文献13：WO2004/072066号小册子
专利文献14：WO2005/103021号小册子
专利文献15：WO2006/016174号小册子
专利文献16：WO2006/016178号小册子
专利文献17：WO2006/016194号小册子
专利文献18：WO2006/059163号小册子
专利文献19：美国专利第6911545号说明书
专利文献20：WO2007/026761号小册子
专利文献21：WO2008/012227号小册子
非专利文献
非专利文献1：Diabetes 45，223-241(1996)
非专利文献2：Diabetes 41，792-806(1992)
非专利文献3：FASEB J.10，1213-1218(1996)
技术实现要素：
本发明的目的是提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用的化合物，用于糖尿病、肥胖等的治疗或预防。
本发明人等为了解决上述问题进行了认真研究，结果发现，在丙烯酰胺化合物的3位具有3，4-二氟环戊基的化合物中，具有某种特定的立体结构的化合物显示出优异的GK活化作用、降血糖作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述技术内容。
1)以通式(1)
表示的化合物或其药学上可接受的盐，(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基(sulfanyl)、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基)。
2)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2相同或不同，为氢原子、卤素原子或C1～C6的烷基磺酰基。
3)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子或卤素原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。
4)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。
5)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为环丙基磺酰基。
6)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。
7)1)～6)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其以通式(1a)：
表示，(式中，R1、R2和A的定义同上)。
8)1)～6)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其以通式(1b)：
表示，(式中，R1、R2和A的定义同上)。
9)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为未取代的杂芳基或者被下述基团单取代的杂芳基：卤素原子、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、硝基、氰基、或以式
-(O)p(CH2)mC(O)OR3
(式中，R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0～2的整数，p表示0或1)表示的基团。
10)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为被卤素原子、C1～C6的烷基或C1～C6的羟烷基单取代的杂芳基。
11)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为被下述基团单取代的杂芳基：任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、或C1～C3烷氧基-C1～C3烷氧基。
12)1)～8)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为被下述基团单取代的杂芳基：任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基硫烷基。
13)9)～12)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为未取代或单取代的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子(結合環原子)相邻的氮原子。
14)9)～12)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为具有五元或六元芳香族杂环的未取代或单取代的稠合杂环，该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。
15)9)～12)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为未取代或具有取代基的选自下组的芳香族杂环。
16)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(+)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(1，2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(1，2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基1-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(5-环丙基吡啶-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3αα，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2R)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2S)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、5-{(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙酯、(5-{(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4αα)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(异唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[6-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、及(E)-2-{2-[(R)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯。
17)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(-)-(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、3-{2-[(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑-4-基}丙酸甲酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(5-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(甲硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2R)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2S)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、5-((E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙酯、(5-{(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(异唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[6-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰胺、2-{(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸2-甲基乙酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-丁氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]丙烯酰胺、及2-{2-[(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯。
18)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、及(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
19)1)中记载的化合物或其药学上可接受的盐，其选自下组：(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、及(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
20)糖尿病的治疗或预防方法，该方法是给予1)～19)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐。
21)1)～19)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备糖尿病的治疗或预防用药品中的用途。
22)药物组合物，其含有1)～19)的任一项中记载的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
23)以通式(2)表示的化合物，
(式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氨基、羟基、羟基氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基、C1～C6的烷基磺酰基或C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基。)。
24)23)中记载的化合物，其中，R1为氢原子，R2为环丙基磺酰基。
25)23)中记载的化合物，其中，R1为氢原子，R2为甲基磺酰基。
通过本发明，可提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用且副作用(例如QT间期延长(与hERG电流抑制有关)、胰岛素诱导性低血糖症等)小的化合物，可提供在糖尿病、肥胖等的治疗或预防方面优异的药品。
具体实施方式
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1～C6的烷基是指碳原子数1～6的直链或支链的烷基或碳原子数3～6的环状烷基，可例举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。
C1～C6的烷氧基是指碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基或碳原子数3～6的环状烷氧基，可例举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
C1～C6的烷基硫烷基是指碳原子数1～6的直链或支链的烷基硫烷基或碳原子数3～6的环状烷基硫烷基，可例举例如甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、异丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、叔丁基硫烷基、环丙基硫烷基、环丁基硫烷基、环戊基硫烷基等。
C1～C6的烷基亚硫酰基是指碳原子数1～6的直链或支链的烷基亚硫酰基或碳原子数3～6的环状烷基亚硫酰基，可例举例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基、环丙基亚硫酰基、环丁基亚硫酰基、环戊基亚硫酰基等。
C1～C6的烷基磺酰基是指碳原子数1～6的直链或支链的烷基磺酰基或碳原子数3～6的环状烷基磺酰基，可例举例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基等。
C1～C6烷氧基-C1～C6烷基磺酰基是指被碳原子数1～6的直链或支链的烷氧基或碳原子数3～6的环状烷氧基取代的碳原子数1～6的直链或支链的烷基磺酰基，可例举例如甲氧基甲基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基、甲氧基丙基磺酰基、异丙氧基甲基磺酰基、环丙氧基甲基磺酰基等。
杂芳基是包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子作为环的构成原子的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环可任意地与苯环或者五元或六元芳香族杂环形成稠环。作为优选的杂芳基，可例举以下基团：该芳香族杂环包含选自硫原子、氧原子、氮原子的1～3个杂原子，其中1个杂原子是与成键环原子相邻的氮原子。成键环原子是指参与和酰胺基的氮原子的键合的环内原子，作为这样的成键环原子，优选碳原子。
作为优选的杂芳基，可例举噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、异唑基、咪唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、喹啉基等。更优选噻唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻二唑基或吡啶并噻唑基。
作为A“任选具有取代基的杂芳基”，优选未取代或单取代的杂芳基，作为取代基，可例举卤素原子、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷基(甲基、叔丁基、环丙基、氟乙基、二氟甲基、1，2-二羟基乙基等)、任选被卤素原子或羟基取代的C1～C6的烷氧基、C1～C3烷氧基-C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基-C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基-C1～C6烷基硫烷基、C1～C6的烷基硫烷基、任选被C1～C3烷基取代的C1～C6的氨基烷基硫烷基、C1～C6烷基硫烷基-C1～C6烷氧基、芳基(苯基等)、杂芳基、任选被C1～C6的烷基取代的脂肪族杂环基(吗啉代基(morpholino group)、间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)等)、脂肪族杂环基羰基、脂肪族杂环基磺酰基、脂肪族杂环基-C1～C3烷基、脂肪族杂环基-C1～C3烷氧基、脂肪族杂环基氧基-C1～C3烷氧基、任选被C1～C3烷基取代的氨基磺酰基、C1～C6的羟基烷基硫烷基、硝基、氰基、以式
-(O)p(CH2)mC(O)OR3
(式中，R3表示氢原子、C1～C6的烷基或C1～C3烷氧基-C1～C3烷基，m表示0～2的整数，p表示0或1)表示的基团、以式
-(CH2)mP(O)R4R5
(式中，R4和R5相同或不同，表示羟基、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基，m表示0～2的整数)表示的基团。
药学上可接受的盐是指与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸等无机酸或有机酸所成的任意的盐等。
本发明的化合物的具体示例包括以下化合物及其药学上可接受的盐。
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-氯噻唑-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(+)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(1，2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(-)-(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(1，2-二羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]噻唑-2-基}丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2-羟基乙基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(5-环丙基吡啶-2-基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-{5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2R)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2S)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、5-{(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙酯、(5-{(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)]丙烯酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(异唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[6-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烯酰胺、(E)-2-{2-[(R)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-氟噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-溴噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(4-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基噻唑-2-基)丙烯酰胺、(+)-(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(-)-(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)噻唑-2-基]丙烯酰胺、3-{2-[(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑-4-基}丙酸甲酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-乙基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(甲硫基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-N-(5-环丙基吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(羟甲基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(N，N-二甲基氨磺酰基)吡啶-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-乙基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-甲氧基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(甲硫基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-羟基乙氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基1吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2R)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{5-[(2S)-1，2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}丙烯酰胺、5-{(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基膦酸二乙酯、(5-{(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4αα)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基)甲基膦酸二乙酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-甲基-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-乙基-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-氟乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-{1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-1H-吡唑-3-基}丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(异唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[6-(二氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)丙烯酰胺、2-{(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}苯并[d]噻唑-6-羧酸2-甲基乙酯、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙烯酰胺、(E)-N-(5-丁氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺、(E)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基]丙烯酰胺、2-{2-[(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基氧基}乙酸乙酯、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烯酰胺、(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙烯酰胺。
本发明的以通式(1)表示的化合物可将以通式(2)表示的化合物作为中间体，例如按照下述制造工序来制造。
(式中，R1、R2和A的定义同上)
该工序是使以上述通式(2)表示的化合物和杂芳基胺在合适的试剂的存在下反应来制造以上述通式(1)表示的化合物的工序。
该反应可适当地采用使用常规的缩合剂的方法、或者活性酯法、混合酸酐法、酰基卤法或碳二亚胺法等来进行。作为用于该反应的试剂，可例举例如亚硫酰氯、草酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-甲基-2-溴吡啶鎓碘化物、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰基叠氮化物、N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N，N’-二琥珀酰亚胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、N-溴代琥珀酰亚胺/三苯基膦等。该工序中也可将碱和缩合助剂与上述试剂一起使用。作为此时所用的碱，只要不参与反应，则可使用任意的碱，例如可在甲醇钠、乙醇钠之类的碱金属醇盐；氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物；正丁基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾之类的碱金属有机碱；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等叔有机碱；碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱的存在下进行反应。作为缩合助剂，可使用例如N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺(carboxyimide)、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑、五氟苯酚等。作为反应溶剂，只要不参与反应，则可使用任意的溶剂，优选使用例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂；乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷等醚类溶剂；乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜或二甲亚砜等非质子性极性溶剂。反应通常在-78℃～200℃下顺畅地进行。
此外，本发明的以通式(1)和通式(2)表示的化合物也可按照下述制造工序来制造。
(式中，R6表示任选具有取代基的烷氧基或任选具有取代基的氨基，R7表示硼酸衍生物、卤素原子或三氟甲磺酰氧基，X表示卤素原子；R1和R2的定义同上)。
(第一工序)
本工序是使(3)和乙二醛在碱的存在下反应来制造丙烯酸衍生物(4)的工序。作为该反应中所用的碱，可例举二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾等氨基碱金属，氢化锂、氢化钠、氢化钾等金属氢化物，碳酸钾、叔丁氧基钾、正丁基锂等，该反应中优选双(三甲硅基)氨基锂。
该反应中所用的溶剂只要不参与反应，则可使用任意的溶剂，可使用例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷等醚类溶剂等。反应在-80℃～80℃下顺畅地进行。
(第二工序)
本工序是将上述第一工序中得到的以上述式(4)表示的3-(3，4-二氟环戊基)丙烯酸衍生物用分子状的卤素卤化后，使碱作用，从而制成3-(3，4-二氟环戊基)-2-卤代丙烯酸衍生物的工序。
作为该反应中所用的碱，可例举碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯和碳酸钡等碳酸盐或者三乙胺、二异丙基乙胺、N，N，N，N-四甲基乙二胺、二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、磷腈碱(phosphazene base)和五异丙基胍等有机碱，该反应中优选三乙胺。
该反应中所用的溶剂只要不参与反应，则可使用任意的溶剂，可使用例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷等醚类溶剂等。反应在-80℃～80℃下顺畅地进行。
(第三工序)
本工序是在催化剂和碱的存在下使以通式(6)表示的化合物和上述第二工序中得到的以上述通式(5)表示的3-(3，4-二氟环戊基)-2-卤代丙烯酸衍生物反应，从而制成3-(3，4-二氟环戊基)-2-(取代丙基)丙烯酸衍生物的工序。
通式中，R7为卤素原子或三氟甲磺酰氧基时，例如可在1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)等钯络合物和乙酸钾等乙酸盐的存在下使硼酸或联硼酸频哪醇酯(pinacolato diboron)等作用，藉此将其转换成硼酸衍生物后使用。由此得到的硼酸衍生物在分离纯化后使用，或者在反应体系中制备。
作为该反应中所用的催化剂，可使用四(三苯基膦)钯、乙酸钯、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)等钯络合物。
作为该反应中所用的碱，可使用碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯和碳酸钡等碳酸盐，乙酸钾、乙酸钠等乙酸盐。
该反应中所用的溶剂只要不参与反应，则可使用任意的溶剂，可单独使用例如戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类溶剂，乙醚、四氢呋喃、1，4-二烷等醚类溶剂，乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇和苄醇等醇类溶剂以及水等，或者也可将其中的2种或3种组合使用。反应在-80℃～150℃下顺畅地进行。
此外，本发明的一种形态涉及以式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐为有效成分的药品。本发明的药品因为具有GK活化作用或降血糖作用，所以可用于1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症(高LDL胆甾醇血症、高甘油三酯血症及低HDL胆甾醇血症)、肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量减低、代谢综合征等的治疗或预防。
本发明的药品可口服给药，或直肠内、皮下、静脉内、肌肉内、透皮等胃肠道外给药。
为了将本发明的化合物或其药学上可接受的盐用作药品，可制成固体组合物、液体组合物及其它组合物中的任一种形态，可根据需要选择最合适的形态。本发明的药品可将药学上可接受的载体掺入本发明的化合物中来制造。具体而言，可添加常用的赋形剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、被覆剂、糖衣剂、pH调节剂、增溶剂或者水性或非水性溶剂等，通过常用的制剂技术制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的给药量根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而不同，对于成人，采用口服给药的情况下，较好是约0.01～约1000mg/kg体重/天，更好是约0.5～约200mg/kg体重/天，可将这些量的药物以一天一次或分多次给药。
如有需要，则本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与1种以上的GK的活化物质以外的药剂并用。例如可适当地采用其与包括磺酰脲类、双胍类、胰高血糖素拮抗剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进物质、胰岛素敏化剂等在内的1种或1种以上的抗糖尿病剂、抗高血糖剂或抗肥胖剂的组合。
磺酰脲类可例举格列本脲、格列美脲、格比平(glipiride)、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、格列派特、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲等；双胍类可例举二甲双胍、苯乙双胍、丁福明等；胰高血糖素拮抗剂可例举肽或非肽胰高血糖素拮抗剂；α-葡糖苷酶抑制剂可例举阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等；胰岛素敏化剂可例举曲格列酮、罗西格列酮、吡格列酮、环格列酮等；抗肥胖剂可例举西布曲明、奥利司他等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与其它抗糖尿病剂、抗高血糖剂或抗肥胖剂同时给药、连续给药或分批给药。
实施例1
3-[(α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲硫基)苯基]丙烯酸乙酯
将(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基三苯基鏻碘化物(2.67g)悬浮于四氢呋喃(10mL)，在-40℃的氩气气氛下添加双(三甲硅基)氨基锂(1mol/L四氢呋喃溶液，5.30mL)后，在该温度下搅拌2小时。接着，一边于-40℃对反应混合物进行冷却，一边滴加2-[(4-甲硫基)苯基]氧代乙酸乙酯(1.12g)的四氢呋喃(3.70mL)溶液后，在该温度下搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。向反应混合物中添加水(10mL)，用3mol/L盐酸调节至pH2后，减压蒸馏除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取残留物。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲硫基)苯基]丙烯酸乙酯(1.54g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，1.84-2.19(m，6H)，2.28-2.42(m，2H)，2.49(s，3H)，2.50(s，3H)，2.55-2.69(m，1H)，3.17-3.31(m，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，4.27(q，J＝7.3Hz，2H)，4.68-5.04(m，4H)，6.13(d，J＝9.8Hz，1H)，7.00(d，J＝10.4Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.22-7.25(m，6H).
MS(ESI+)m/z：327(MH+).
实施例2
3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯
将3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲硫基)苯基]丙烯酸乙酯(3.00g)溶于二氯甲烷(31mL)，一边在冰水浴上冷却，一边添加间氯过苯甲酸(5.37g)，在该温度下搅拌0.5小时，然后在室温下搅拌1.5小时。过滤除去反应混合物中的不溶物，滤液用二氯甲烷(42mL)稀释。将该二氯甲烷溶液用10％亚硫酸钠水溶液(20mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩，得到3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(3.41g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.86-2.20(m，6H)，2.30-2.56(m，3H)，3.06(s，3H)，3.10(s，3H)，3.35-3.48(m，1H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，4.69-5.10(m，4H)，6.29(d，J＝9.8Hz，1H)，7.09(d，J＝10.4Hz，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.89-7.93(m，2H)，7.93-7.97(m，2H).
MS(EI)m/z：358(M+).
实施例3
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯
将3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(5.00g)悬浮于甲醇(26mL)，在室温下滴加由460mg钠和20mL甲醇制备成的甲醇钠溶液，在室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去甲醇，滤取所得残渣，用甲醇(50mL)洗涤，得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯(3.98g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.87-2.20(m，4H)，2.43-2.58(m，1H)，3.10(s，3H)，3.78(s，3H)，4.69-4.95(m，2H)，7.12(d，J＝11.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.96(d，J＝7.9Hz，2H).
MS(EI)m/z：344(M+).
实施例4
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酯基)苯基]丙烯酸
向(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯(3.95g)中添加浓硫酸(6.89mL)、乙酸(37.1mL)和水(22.5mL)的混合液，于103℃(内温)加热搅拌3小时。放冷后减压蒸馏除去反应液，向残渣中添加水(37mL)，滤取析出物，用水(100mL)洗涤。将滤取物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，进行二氯甲烷萃取(15mL×2)。一边将水层在冰水浴上冷却，一边向水层中添加浓盐酸使其酸化，滤取析出物，用水(100mL)洗涤，得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-甲基磺酰基)苯基]丙烯酸(3.26g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-2.21(m，4H)，2.47-2.62(m，1H)，3.09(s，3H)，4.73-4.97(m，2H)，7.24(d，J＝10.4Hz，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.94-7.99(m，2H).MS(EI)m/z：330(M+).
实施例5
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(发明化合物1A)
向(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸(343mg)中添加亚硫酰氯(3.43mL)，加热回流45分钟。冷却至室温后，蒸馏除去亚硫酰氯，添加甲苯(3mL×3)，进行减压蒸馏。在食盐-冰水浴上向所得残渣中添加2-氨基噻唑(104mg)的吡啶溶液(1.37mL)，在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(30mL)洗涤反应液，依次用1mol/L盐酸(30mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿∶甲醇＝50∶1)纯化，再用乙醚洗涤所得化合物，得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(154mg)。
MS(ESI+)m/z：413(MH+).
C18H19F2N2O3S2(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，413.08051；实测值，413.08048.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82-2.01(m，2H)，2.07-2.25(m，2H)，2.48-2.60(m，1H)，3.25(s，3H)，4.84-5.08(m，2H)，7.83(d，J＝10.4Hz，1H)，7.21(brs，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.51(d，J＝3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H)，12.4(brs，1H).
实施例6
通过与实施例5同样的操作制备发明化合物2A～62A。
另外，关于表中的旋光度，发明化合物7A、8A、40A、41A、53A、54A以甲醇为溶剂测得，发明化合物51A、52A以二氯甲烷为溶剂测得，其余化合物以氯仿为溶剂测得。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
实施例7
(E)-2-[4-(环丙硫基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯
将(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基三苯基鏻碘化物(60.9g)悬浮于四氢呋喃(186mL)，一边在冰水浴上冷却，一边添加双(三甲硅基)氨基锂(1mol/L四氢呋喃溶液，120mL)后，在该温度下搅拌1小时。接着，一边在冰水浴上对反应混合物进行冷却，一边滴加[(4-环丙硫基)苯基]氧代乙酸乙酯(25.0g)的四氢呋喃(120mL)溶液后，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加水(230mL)，用1mol/L盐酸调节至pH6后，减压蒸馏除去四氢呋喃，用乙酸乙酯(2×540mL)萃取残留物。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水(180mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到(E)-2-[4-(环丙硫基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(12.2g)、(z)-2-[4-(环丙硫基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(7.71g)及作为E、Z混合物的2-[4-(环丙硫基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(14.5g)。仅将其中的标题化合物用于后续工序。
MS(EI)m/z：352(M+).
C19H22F2N2O2S(M+)的HRMS(EI)：计算值，352.1309；实测值，352.1302.
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.69-0.73(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，1.89-2.03(m，2H)，2.06-2.21(m，3H)，2.58-2.69(m，1H)，4.22(q，J＝7.3Hz，2H)，4.73-4.92(m，2H)，6.97(d，J＝10.4Hz，1H)，7.03-7.37(m，2H).
实施例8
(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯
将(E)-2-[4-(环丙硫基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(8.81g)溶于二氯甲烷(90mL)，一边在冰水浴上冷却，一边添加间氯过苯甲酸(14.6g)后，在该温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。过滤除去反应混合物中的不溶物，滤液用二氯甲烷(150mL)稀释。将该二氯甲烷溶液用10％亚硫酸钠水溶液(2×35mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×35mL)、水(35mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(9.54g)。
MS(EI)m/z：384(M+).
C19H22F2N2O4S(M+)的HRMS(EI)：计算值，384.1207；实测值，384.1163.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03-1.10(m，2H)，1.30(t，J＝7.3Hz，3H)，1.34-1.41(m，2H)，1.91-2.17(m，4H)，2.47-2.58(m，2H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，4.74-4.94(m，2H)，7.08(d，J＝10.4Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.87-7.92(m，2H).
实施例9
(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸
向(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(9.54g)中添加浓硫酸(15.0mL)、乙酸(80.0mL)和水(48.0mL)的混合液，于98℃(内温)加热搅拌6小时。放冷后减压蒸馏除去反应液，向残渣中添加水(80mL)，滤取析出物，水洗。将滤取物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)，用二氯甲烷(50mL×2)洗涤。一边在冰水浴上对水层进行冷却，一边添加浓盐酸将其调节至酸性(pH1)，滤取析出物。用水(100mL)洗涤滤取物，得到(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸(7.79g)。
MS(EI)m/z：356(M+).
C17H18F2N2O4S(M+)的HRMS(EI)：计算值，356.0894；实测值，356.0870.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05-1.10(m，2H)，1.30-1.41(m，2H)，1.91-2.19(m，4H)，2.46-2.62(m，2H)，4.76-4.94(m，2H)，7.24(d，J＝11.0Hz，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.91-7.93(m，2H).
实施例10
(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基1-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(发明化合物1B)
向(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸(108mg)中添加亚硫酰氯(1.00mL)，加热回流1.5小时。冷却至室温后，蒸馏除去亚硫酰氯，添加甲苯(0.5mL)，进行减压蒸馏。将所得残渣溶于脱水四氢呋喃(0.4mL)，在食盐-冰水浴上添加2-氨基噻唑(30.3mg)的吡啶溶液(0.40mL)，在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，依次用1mol/L盐酸(8mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)、饱和食盐水(3mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿∶丙酮＝20∶1)纯化，再用乙醚洗涤所得化合物，得到(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(66.5mg)。
MS(ESI+)m/z：439.1(MH+).
C20H21F2N2O3S2(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，439.09616；实测值，439.09701.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(ddd，J＝13.4，6.7，2.5Hz，2H)，1.45(ddd，J＝10.4，6.1，1.8Hz，2H)，1.93-2.17(m，4H)，2.37-2.17(m，1H)，2.57(tt，J＝8.0，4.9Hz，1H)，4.73-4.94(m，2H)，7.03(d，J＝3.7Hz，1H)，7.27(d，J＝9.4Hz，1H)，7.41(dJ＝3.67Hz，1H)，7.45(dt，J＝8.6，1.8Hz，2H)，8.03(dt，J＝8.5，1.8 Hz，2H)，8.51(brs，1H).
实施例11
通过与实施例10同样的操作制备发明化合物2B～109B。
另外，关于表中的旋光度，发明化合物6B、7B以甲醇为溶剂测得，其余化合物以氯仿为溶剂测得。
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
实施例12
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯
按照实施例1的方法，从(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基三苯基鏻碘化物(3.00g)和2-[(4-乙硫基)苯基]氧代乙酸乙酯(1.34g)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(773mg)、(z)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(498mg)及作为E、Z混合物的3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(249mg)。仅将其中的标题化合物用于后续工序。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，1.88-2.18(m，4H)，2.55-2.68(m，1H)，2.97(q，J＝7.3Hz，2H)，4.22(q，J＝7.3Hz，2H)，4.70-4.96(m，2H)，6.97(d，J＝10.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(d，J＝8.6Hz，2H).
MS(ESI+)m/z：341.1(MH+).
实施例13
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯
按照实施例2的方法，从实施例12的(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(730mg)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(665mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.40(m，6H)，1.90-2.20(m，4H)，2.45-2.58(m，1H)，3.16(q，J＝7.3Hz，2H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，4.71-4.95(m，2H)，7.09(d，J＝10.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(d，J＝7.9Hz，2H).
MS(ESI+)m/z：373.1(MH+).
实施例14
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]丙烯酸
按照实施例4的方法，从实施例13的(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(634mg)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]丙烯酸(420mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，1.88-2.21(m，4H)，2.47-2.62(m，1H)，3.15(q，J＝7.3Hz，2H)，4.71-4.99(m，2H)，7.24(d，J＝10.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，7.93(d，J＝7.9Hz，2H).
MS(ESI+)m/z：345.1(MH+).
实施例15
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(发明化合物1C)
按照实施例5的方法，从实施例14的(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]丙烯酸(100mg)和2-氨基噻唑(29.0mg)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(47.4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，1.90-2.19(m，4H)，2.31-2.45(m，1H)，3.23(q，J＝7.3Hz，2H)，4.69-4.97(m，2H)，7.02(d，J＝3.3Hz，1H)，7.26(d，J＝10.4Hz，1H)，7.42(d，J＝3.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，8.04(d，J＝8.6Hz，2H)，8.54(brs，1H).
MS(ESI+)m/z：427.1(MH+).
C19H21F2N2O3S2(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，427.09616；实测值，427.09624.
实施例16
通过与实施例15同样的操作制备发明化合物2C、3C。
[表37]
实施例17
2-[4-(2-甲氧基乙硫基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯
在冰冷搅拌下向氯化铝(粉碎状)(13.2g)的二氯甲烷悬浊液(127mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(8.76mL)，接着滴加(2-甲氧基乙基)二苯硫醚(phenyl sulfide)(12.0g)。在室温下搅拌2小时，将反应混合液注入冰水(200mL)中，搅拌10分钟。分层后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层(40mL×3)，接着用饱和食盐水洗涤(60mL)。用无水硫酸钠干燥后，过滤，进行减压蒸馏。所得残渣用柱色谱法(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到2-[4-(2-甲氧基乙硫基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(1.98g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.23(t，J＝6.7Hz，2H)，3.39(s，3H)，3.65(t，J＝6.7Hz，2H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H).
MS(ESI+)m/z：269.1(MH+).
实施例18
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯
按照实施例1的方法，从(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基鏻碘化物(3.00g)和实施例17的2-[4-(2-甲氧基乙硫基)苯基]-2-氧代乙酸乙酯(1.51g)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(639mg)、(z)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(67mg)及作为E、Z混合物的3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(1.01g)。仅将其中的标题化合物用于后续工序。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，1.86-2.19(m，4H)，2.54-2.67(m，1H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.61(t，J＝6.7Hz，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，4.71-4.94(m，2H)，6.97(d，J＝10.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H).
MS(ESI+)m/z：339.1(MH+).
实施例19
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯
按照实施例2的方法，从实施例18的(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲氧基乙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(600mg)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(573mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.90-2.18(m，4H)，2.45-2.57(m，1H)，3.26(s，3H)，3.42(t，J＝6.4Hz，2H)，3.79(t，J＝6.4Hz，2H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，4.73-4.95(m，2H)，7.09(d，J＝10.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.6Hz，2H).
MS(CI+)m/z：403.1(MH+).
实施例20
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]丙烯酸
按照实施例4的方法，从实施例19的(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(550mg)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]丙烯酸(428mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-2.19(m，4H)，2.49-2.61(m，1H)，3.26(s，3H)，3.42(t，J＝6.1Hz，2H)，3.79(t，J＝6.1Hz，2H)，4.74-4.96(m，2H)，7.23(d，J＝10.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，2H)，7.93(d，J＝7.9Hz，2H).
MS(CI+)m/z：375.1(MH+).
实施例21
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺
按照实施例5的方法，从实施例20的(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]丙烯酸(100mg)和2-氨基噻唑(26.7mg)得到(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(2-甲氧基乙基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(44.8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-2.20(m，4H)，2.38-2.52(m，1H)，3.31(s，3H)，3.48(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(t，J＝5.8Hz，2H)，4.72-4.95(m，2H)，7.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.26(d，J＝10.4Hz，1H)，7.40(d，J＝3.7Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，2H)，8.05(d，J＝7.9Hz，2H)，8.63(brs，1H).
MS(ESI+)m/z：457.1(MH+).
C20H23F2N2O4S2(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，457.10673；实测值，457.10653.
实施例22
通过与实施例21同样的操作制备发明化合物2D、3D。
[表38]
实施例23
2-(5-{(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基氧基)乙酸乙酯
第一工序
5-(4-甲氧基苄基氧基)吡嗪-2-胺
在室温、氩气气氛下向4-甲氧基苄醇(2.14mL)中加入氢化钠(油性、60％)(78.8mg)，在该条件下搅拌30分钟。接着，将反应混合液移至金属密封管，添加铜粉末(146mg)和2-氨基-5-溴吡嗪(300mg)，于160℃加热搅拌约6小时。冷却后向反应液中注入25％氨水溶液和水，在室温下搅拌1小时，用硅藻土过滤反应混合液。向滤液中添加水(20mL)，进行乙酸乙酯萃取(20mL×3)。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到5-(4-甲氧基苄基氧基)吡嗪-2-胺(104mg)。
1H NMR(CHCl3，400MHz)·3.81(s，3H)，4.12(brs，2H)，5.21(s，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，7.56(d，J＝1.2Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H).
MS(EI)m/z：231.1(M+).
C12H13N3O2(M+)的HRMS(EI+)：计算值，231.1008；实测值，231.0988.
第二工序
(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲氧基苄基氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺
在室温、氩气气氛下向实施例10中得到的(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸的酰氯(146mg)的脱水四氢呋喃(0.49mL)溶液中滴加5-(4-甲氧基苄基氧基)吡嗪-2-胺(90mg)的脱水吡啶溶液(0.49mL)，在室温下搅拌约2小时。向反应混合液中添加乙酸乙酯，用10％柠檬酸水溶液洗涤。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(10mL×2)有机层后，用饱和食盐水洗涤(10mL)有机层，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲氧基苄基氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺(160mg)。
1H NMR(CHCl3，400MHz)·1.10-1.17(m，2H)，1.40-1.48(m，2H)，1.94-2.20(m，4H)，2.36-2.49(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.81(s，3H)，4.72-4.94(m，2H)，5.32(s，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝10.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(brs，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，2H)，9.13(d，J＝1.2Hz，1H).
MS(ESI+)m/z：570.2(MH+).
C29H30F2N3O5S(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，570.18742；实测值，570.18681.
第三工序
(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-羟基吡嗪-2-基)丙烯酰胺
在室温、氩气气氛下向(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-[5-(4-甲氧基苄基氧基)吡嗪-2-基]丙烯酰胺(100mg)的脱水二氯甲烷溶液(1mL)中添加三氟乙酸(1mL)，搅拌5分钟。向反应混合液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，将pH调节至8，进行氯仿萃取(20mL×2)。用饱和食盐水洗涤(20mL)有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化，得到(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-羟基吡嗪-2-基)丙烯酰胺(41mg)。
1H NMR(CHCl3，400MHz)·1.11-1.18(m，2H)，1.41-1.48(m，2H)，1.92-2.18(m，4H)，2.36-2.49(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，4.74-4.95(m，2H)，7.11(d，J＝10.9Hz，1H)，7.28(brs，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，8.48(d，J＝1.2Hz，1H).
MS(ESI+)m/z：450.1(MH+).
C21H22F2N3O4S(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，450.12991；实测值，450.12959.
第四工序
2-(5-{(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基氧基)乙酸乙酯
在室温、氩气气氛下向(E)-2-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-N-(5-羟基吡嗪-2-基)丙烯酰胺(150mg)的脱水甲苯溶液(5mL)中添加溴乙酸乙酯(74μL)和氧化银(92.9mg)，在氩气气氛下于100℃加热搅拌约22小时。冷却后用硅藻土过滤反应混合液，过滤后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂：氯仿∶丙酮＝5∶1)纯化，得到2-(5-{(E)-2-[4-(环戊基磺酰基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基氧基)乙酸乙酯(35mg)。
IR(ATR)3300，2983，1746，1666，1603，1519，1400，1375，1353，1316，1292，1208，1186，1140，1087，1044，1025，994，972cm-1.
1H NMR(CHCl3，400MHz)·1.11-1.18(m，2H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.41-1.48(m，2H)，1.92-2.20(m，4H)，2.35-2.48(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，4.24(q，J＝7.3Hz，2H)，4.73-4.95(m，2H)，4.90(s，2H)，7.15(d，J＝10.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(brs，1H)，7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H)，9.08(d，J＝1.2Hz，1H).
MS(ESI+)m/z：536.2(MH+).
C25H28F2N3O6S(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，536.16696；实测值，536.16654.
实施例24
2-[5-{(E)-2-[4-[环丙基磺酯基)苯基]-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酰胺}吡嗪-2-基氧基)乙酸
IR(ATR)3304，2942，2535，1729，1665，1609，1520，1469，1437，1360，1314，1288，1239，1200，1177，1141，1071，1048，1028，994，973cm-1.
1H NMR(DMSO，400MHz)·1.00-1.18(m、4H)，1.81-2.00(m、2H)，2.06-2.25(m、2H)，2.45-2.60(m、1H)，2.85-2.92(m、1H)，4.83(s、2H)，4.83-5.06(m、2H)，6.69(d，J＝10.3Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，8.21(d，J＝1.2Hz，1H)，8.72(d，J＝1.2Hz，1H)，10.7(s，1H)，13.0(brs，1H).
MS(ESI+)m/z：508.1(MH+).
C23H24F2N3O6S(MH+)的HRMS(ESI+)：计算值，508.13539；实测值，508.13523.
参考例1
(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基三苯基鏻碘化物
第一工序
苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯
将N-甲基吗啉N-氧化物(50％水溶液，22.0mL)和四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，1.90mL)溶于丙酮(190mL)，一边搅拌一边用105分钟的时间滴加苯甲酸(3-环戊烯-1-基)甲酯(WO93/18009，日本专利特表平7-506816)(20.2g)的丙酮(125mL)溶液，然后在室温下再搅拌15小时。向反应混合物中添加氯仿(310mL)和水(190mL)，分离取出有机层。依次用1mol/L盐酸(2×90mL)、水(90mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)洗涤分离取出的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。向残渣中添加甲苯(120mL)，滤取析出结晶，得到苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯(16.9g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.78(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.27(br，2H)，2.75-2.87(m，1H)，4.19-4.23(m，4H)，7.43-7.47(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，8.01-8.04(m，2H).
将滤液减压浓缩，得到苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯和苯甲酸[(1β，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯的混合物(4.23g，根据1H NMR的积分比，为约1∶2的混合物)。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.65(m，1.3H)，1.71-1.78(m，0.7H)，1.96-2.17(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，4.09-4.32(m，4H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54-7.59(m，1H)，8.01-8.06(m，2H).
第二工序
苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫-5-基)甲酯S，S-二氧化物
((3aα，5α，6aα)-(tetrahydro-4H-cyclopenta-1，3，2-thioxathiol-5-yl)methyl benzoate S，S-dioxide)
将苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯(5.00g)悬浮于四氯化碳(75mL)，添加亚硫酰氯(1.90mL)，一边搅拌一边加热回流1.5小时。向反应混合物中追加亚硫酰氯(0.50mL)，一边搅拌一边再加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加甲苯(25mL)，减压浓缩后进行减压干燥，得到苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫-5-基)甲酯S-氧化物(6.09g)。将所得的苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫-5-基)甲酯S-氧化物(4.27g)、乙腈(30mL)和四氯化碳(30mL)混合，添加过碘酸钠(6.46g)、氯化钌水合物(31.3mg)，接着添加水(30mL)，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中添加二氯甲烷(50mL)，过滤除去不溶物后，分离取出滤液的有机层，用二氯甲烷(50mL)萃取水层。合并有机层和二氯甲烷萃取液，用1mol/L硫代硫酸钠水溶液(2×40mL)洗涤，接着用水(2×40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将残渣减压干燥，得到苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫-5-基)甲酯S，S-二氧化物(4.35g)。
MS(CI+)m/z：299(MH+).
C13H15O6S(MH+)的HRMS(CI+)：计算值，299.0589；实测值，299.0593.
第三工序
苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯
将四丁基氟化铵水合物(571mg)溶于脱水乙腈(5mL)，减压浓缩。再重复进行2次同样的操作，然后将残渣于40℃减压干燥45分钟。将该残渣溶于脱水乙腈(5mL)，添加苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫-5-基)甲酯S，S-二氧化物(500mg)，一边搅拌一边加热回流45分钟后，将反应混合物减压浓缩。将残渣溶于乙醇(5mL)，添加硫酸(0.15mL)，一边搅拌一边加热回流10分钟后，将反应混合物减压浓缩。将残渣溶于乙酸乙酯(40mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤，接着用饱和食盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(342mg)。
MS(EI)m/z：238(M+).
C13H15FO3(M+)的HRMS(EI)：计算值，238.1005；实测值，238.1046.
第四工序
苯甲酸[(1α，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯
将苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(326mg)溶于脱水四氢呋喃(5mL)，添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(455mg)的脱水四氢呋喃(2mL)溶液，一边搅拌一边加热回流1.5小时。将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和食盐水(2×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到苯甲酸[(1α，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯(233mg)。
MS(CI+)m/z：241(MH+).
C13H15F2O2(MH+)的HRMS(CI+)：计算值，241.1040；实测值，241.1043.
第五工序
[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇
将苯甲酸[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲酯(221mg)溶于乙醇(3mL)，添加碳酸钾(191mg)的水(1mL)溶液，一边搅拌一边加热回流4小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇(123mg)。
MS(CI+)m/z：137(MH+).
C6H11F2O(MH+)的HRMS(CI+)：计算值，137.0778；实测值，137.0801.
第六工序
(1α，3α，4α)-3，4-α二氟环戊基甲基碘
在冰冷条件下向咪唑(64.5mg)和三苯基膦(124mg)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中添加碘(120mg)，在室温下搅拌30分钟后，添加[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇(43.0mg)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，在室温下搅拌4小时后，过滤除去不溶物。浓缩滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘(28.0mg)。
MS(EI)m/z：246(M+).
C6H9F2I(M+)的HRMS(EI)：计算值，245.9717；实测值，245.9741.
第七工序
(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基三苯基鏻碘化物
将(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基碘(9.84g)、三苯基膦(12.6g)和乙腈(3mL)混合，于90～95℃搅拌4小时。向反应混合物中追加乙腈(2mL)，于90～95℃再搅拌20小时。冷却后，向反应混合物中添加乙醚(50mL)，滤取所析出的结晶。将所滤取的结晶悬浮于乙醚(50mL)后滤取，将结晶用适量的乙醚洗涤后减压干燥，得到标题化合物(20g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.85(m，2H)，2.17-2.29(m，2H)，2.69-2.82(m，1H)，3.86(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，3.89(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，4.74-4.92(m，2H)，7.31-7.90(m，15H).
参考例2
2-(5-氨基吡嗪-2-基硫代)乙醇
以WO2004/052869中记载的方法为参考，向2-氨基-5-溴吡嗪1.00g(5.75mmoL)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15.1mL)中添加2-羟基-1-乙硫醇(0.93mL)和四(三苯基膦)钯(3.39g)，在密封管中于120℃加热搅拌约3小时。冷却后用水稀释反应混合物，用(二氯甲烷∶乙醇＝5∶1)混合液萃取(100mL×6)。用无水硫酸钠干燥有机层后过滤，减压蒸馏除去溶剂。残渣用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后是乙酸乙酯，然后是乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)纯化后，进行重结晶(氯仿)，得到470mg呈黄色针状结晶的标题化合物(收率44％)。
MS(EI+)m/z：171(M+).
C6H9N3OS(M+)的HRMS(EI+)：计算值，171.0466；实测值，171.0451.
参考例3
5-[2-(甲硫基)乙氧基]吡嗪-2-胺
以WO2007007886中记载的方法为参考，在冰冷搅拌下向甲基硫代乙醇(7.88mL)中添加氢化钠(50％油状物)(314mg)，接着添加铜(490mg)和2-氨基-5-溴吡嗪(1.00g)。将反应混合物投入高压釜，于160℃加热搅拌约5小时。冷却后向反应混合物中添加水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)进行稀释，然后添加25％氨水(2mL)，使其呈碱性。用硅藻土过滤反应混合物，分层为有机层和水层。水层用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化，接着用制备薄层色谱法(preparative TLC)(氯仿∶甲醇＝10∶1，然后是NH硅胶，己烷∶丙酮＝3∶1)纯化，得到59.2mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率6％)。
MS(EI+)m/z：185(M+).
C7H11N3OS(M+)的HRMS(EI+)：计算值，185.0623；实测值，185.0613.
参考例4
5-(2-乙氧基乙氧基)吡嗪-2-胺
按照参考例3的方法，从2-氨基-5-溴吡嗪(3.48g)和乙氧基乙醇(36.0g)得到1.50g呈黄色结晶的标题化合物(收率41％)。
MS(EI+)m/z：183(M+).
C8H13N3O2(M+)的HRMS(EI+)：计算值，183.1008；实测值，183.0996.
参考例5
5-(3-甲氧基丙氧基)吡嗪-2-胺
按照参考例3的方法，从2-氨基-5-溴吡嗪(3.48g)和甲氧基丙醇(18.0g)得到644mg呈黄色结晶的标题化合物(收率18％)。
MS(EI+)m/z：183(M+).
C8H13N3O2(M+)的HRMS(EI+)：计算值，183.1008；实测值，183.1011.
参考例6
5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]吡嗪-2-胺
按照参考例3的方法，从2-氨基-5-溴吡嗪(500mg)和2-二甲基氨基乙醇(2.56g)得到121mg呈黄色油状物的标题化合物(收率23％)。
MS(CI)m/z：183(MH+).
C8H15N4O(MH+)的HRMS(CI)：计算值，183.1246；实测值，183.1242.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(s，6H)，2.70(t，J＝5.8Hz，2H)，4.12(brs，2H)，4.31(t，J＝5.8Hz，2H)，7.53(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝1.2Hz，1H).
IR(ATR)：1280，1630，3330cm-1.
参考例7
5-[2-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙氧基]吡嗪-2-胺
按照参考例3的方法，从2-氨基-5-溴吡嗪(299mg)和2-甲基-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-1-丙醇(1.50g)得到60mg呈茶色粉末状结晶的标题化合物(收率13％)。
MS(CI)m/z：268(MH+).
C13H22N3O3(MH+)的HRMS(CI)：计算值，268.1661；实测值，268.1645.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(s，6H)，1.46-1.52(m，4H)，1.59-1.72(m，1H)，1.76-1.88(m，1H)，3.43(td，J＝8.3，4.3Hz，1H)，3.94(ddd，J＝11.6，5.2，3.7Hz，1H)，4.11(d，J＝10.4Hz，1H)，4.16(d，J＝10.4Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.88(q，J＝2.9Hz，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H).
IR(ATR)：1620，1487，1379cm-1.
参考例8
1-[2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基]-1H-吡唑-3-胺
在冰冷下向3-硝基-1H-吡唑(196mg)的脱水DMF溶液(2mL)中添加氢化钠(156mg)，在室温下搅拌15分钟。接着添加1-氯-N，N，2-三甲基丙烷-2-胺的DMF溶液(0.52mL)，在室温下搅拌约24小时。一边将反应混合物冰冷，一边添加饱和氯化铵水溶液(25mL)和乙酸乙酯(25mL)，搅拌使其分层。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(硅胶，中性球状，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到90.9mg呈黄色粉末状结晶的N，N，2-三甲基-1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-胺(收率2％)。
MS(CI)m/z：213(MH+).
C9H17N4O2(MH+)的HRMS(CI)：计算值，213.1352；实测值，213.1314.
将N，N，2-三甲基-1-(3-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-胺(70.6mg)溶于乙醇-乙酸乙酯混合液(4∶1，5mL)，添加10％钯-碳(7mg)，于101kPa催化还原约2小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压蒸馏除去滤液，所得残渣用硅胶柱色谱法(硅胶NH，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到56.8mg呈黄色油状物的标题化合物(收率94％)。
MS(CI)m/z：183(MH+).
C9H14N4(MH+)的HRMS(CI)：计算值，183.1610；实测值，183.1615.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(s，6H)，2.03(s，6H)，2.53(s，2H)，3.59(s，2H)，5.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H).
IR(ATR)：1617，1541，1492cm-1.
参考例9
5-(2-溴乙硫基)噻唑-2-胺
在冰冷下向5-(2-羟基乙硫基)噻唑-2-胺(2.00g)的二氯甲烷(74.6mL)悬浊液中添加三苯基膦(12.1g)、咪唑(3.86g)和四氯化碳(4.44g)，在冰冷下搅拌4小时。向反应混合物中添加二氯甲烷(200mL)和水(100mL)进行萃取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(硅胶中性球状，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，然后是1∶2)纯化，再用己烷洗涤，得到1.06g呈白色粉末结晶的标题化合物(收率39％)。
MS(EI)m/z：238(M+).
C5H7BrN2S2(M+)的HRMS(EI)：计算值，237.9234；实测值，237.9212.
参考例10
5-(3-溴丙硫基)噻唑-2-胺
按照参考例9的方法，从5-(3-羟基丙硫基)噻唑-2-胺(5.00g)得到450mg呈黄色油状物的标题化合物(收率7％)。
MS(ESI)m/z：253(MH+).
C6H10BrN2S2(M+)的HRMS(ESI)：计算值，252.94688；实测值，252.94629.
参考例11
5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
向参考例9的化合物(150mg)中添加1-甲基哌嗪(3.47mL)，于60℃加热搅拌2小时。冷却后将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加二氯甲烷(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)进行萃取。进行2次萃取，用饱和食盐水(7mL)洗涤合并的有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，进行减压蒸馏。用二异丙醚洗涤所得无定形物，得到137mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率84％)。
熔点106～108℃
EIMSm/z：258(M+).
C10H18N4S2(M+)的HRMS(EI)：计算值，258.0973；实测值，258.0978.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.28(s，3H)，2.35-2.57(m，8H)，2.61(dd，J＝8.0，4.3Hz，2H)，2.77(dd，J＝8.0，4.3Hz，2H)，4.95(s，2H)，7.09(s，1H).
IR(ATR)：1653，1527，1485cm-1.
参考例12
(S)-5-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(200mg)、(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(210mg)和三乙胺(0.50mL)得到82.3mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率40％)。
熔点144～145℃
[α]D24-4°(c0.41，DMSO)
EIMSm/z：247(M+).
C9H14FN3S2(M+)的HRMS(EI)：计算值，247.0613；实测值，247.0646.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-2.22(m，2H)，2.42-2.51(m，1H)，2.70-2.91(m，7H)，4.99(s，2H)，5.06-5.25(m，1H)，7.10(s，1H).
IR(ATR)：1649，1533，1491cm-1.
参考例13
(R)-5-[2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(200mg)、(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(210mg)和三乙胺(0.50mL)得到98.8mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率48％)。
熔点147℃
[α]D23+3°(c0.43，DMSO)
EIMSm/z：247(M+).
C9H14FN3S2(M+)的HRMS(EI)：计算值，247.0613；实测值，247.0622.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.94-2.22(m，2H)，2.42-2.51(m，1H)，2.70-2.91(m，7H)，4.99(s，2H)，5.06-5.25(m，1H)，7.10(s，1H).
IR(ATR)：1649，1533，1491cm-1.
参考例14
5-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)乙硫基]噻唑-2-胺
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(200mg)、4，4-二氟哌啶盐酸盐(263mg)和三乙胺(0.50mL)得到68.9mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率30％)。
熔点127℃
EIMSm/z：279(M+).
C10H15F2N3S2(M+)的HRMS(EI)：计算值，279.0675；实测值，279.0679.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.06(m，4H)，2.56(t，J＝5.5Hz，4H)，2.64(dd，J＝8.9，5.8Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.9，5.8Hz，2H)，5.21(s，2H)，7.08(s，1H).
IR(ATR)：1609，1519，1478cm-1.
参考例15
1-[2-(2-氨基噻唑-5-基硫代)乙基]哌啶-4-羧酸乙酯
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(150mg)、哌啶-4-羧酸乙酯(4.83mL)得到150mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率76％)。
熔点80～81℃
MS(CI)m/z：316(MH+).
C13H22N3O2S2(MH+)的HRMS(CI)：计算值，316.1153；实测值，316.1141.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68-1.80(m，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.04-2.10(m，2H)，2.21-2.31(m，1H)，2.55-2.59(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，2.80-2.88(m，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，5.00(s，2H)，7.08(s，1H).
IR(ATR)：1707，1524，1448cm-1.
参考例16
(S)-{1-[2-(2-氨基噻唑-5-基硫代)乙基]吡咯烷-2-基}甲醇
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(150mg)、(S)-吡咯烷-2-基甲醇(3.10mL)得到130mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率80％)。
熔点98-99℃
[α]D24-90°(c0.54，CHCl3).
MS(CI)m/z：260(MH+).
C10H18N3OS2(MH+)的HRMS(CI)：计算值，260.0891；实测值，260.0892.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ1.70-1.95(m，4H)，2.27(q，J＝8.6Hz，1H)，2.53-2.60(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，2.90-2.97(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，3.38(dd，J＝11.0，2.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.0，3.7Hz，1H)，4.96(s，2H)，7.12(s，1H).
IR(ATR)：3161，1516，1498cm-1.
参考例17
5-{2-[顺-3，4-二氟吡咯烷-1-基]乙硫基}噻唑-2-胺
按照参考例11的方法用参考例9的化合物(200mg)、顺-3，4-二氟吡咯烷盐酸盐(100mg)和二异丙胺(141mg)进行反应，在中途添加碘化钾(12mg)，得到35.0mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率19％)。
MS(CI)m/z：266(MH+).
C9H14F2N3S2(MH+)的HRMS(CI)：计算值，266.0597；实测值，266.0577.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.71-2.80(m，4H)，2.81-2.94(m，2H)，3.04-3.14(m，2H)，4.89-5.12(m，2H)，5.00(s，2H)，7.09(s，1H).
IR(ATR)：1645，1530，1490em-1.
参考例18
5-{2-[顺-2，2-二甲基四氢-5H-1，3-二氧杂环戊烯并(dioxolo)[4，5-c]吡咯-5-基]乙硫基}噻唑-2-胺
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(330mg)、顺-2，2-二甲基四氢-5H-1，3-二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡咯(280mg)得到127mg呈白色粉末状结晶的标题化合物(收率30％)。
MS(ESI)m/z：302(MH+).
C12H20N3O2S2(MH+)的HRMS(ESI)：计算值，302.09969；实测值，302.09926.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)，1.52(s，3H)，2.10-2.17(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，2.74-2.78(m，2H)3.06(d，J＝11.6Hz，2H)，4.62-4.65(m，2H)，4.96(s，2H)，7.08(s，1H).
IR(ATR)：1644，1513，1483cm-1.
参考例19
(S)-1-[2-(2-氨基噻唑-5-基硫代)乙基]吡咯烷-2-羧酸甲酯
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(200mg)、(S)-吡咯烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(277mg)和三乙胺(0.50mL)得到85.7mg呈黄色油状物的标题化合物(收率36％)。
[α]D25-85°(c0.25，CHCl3).
MS(CI)m/z：288(MH+).
C11H18N3O2S2(MH+)的HRMS(CI)：计算值，288.0840；实测值，288.0837.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.87(m，1H)，1.87-2.00(m，2H)，2.04-2.18(m，1H)，2.41(q，J＝8.2Hz，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.77(dd，J＝7.9，6.7Hz，2H)，2.90-2.96(m，1H)，3.15(td，J＝8.3，3.1Hz，1H)，3.23(dd，J＝8.6，5.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，5.00(s，2H)，7.10(s，1H).
IR(ATR)：3293，3124，2949，2815，1732，1517，1484cm-1.
参考例20
(S)-1-[2-(2-氨基噻唑-5-基硫代)乙基]吡咯烷-2-羧酸乙酯
按照参考例11的方法，从参考例9的化合物(800mg)、(S)-吡咯烷-2-羧酸乙酯盐酸盐(15g)和异丙胺(9.00g)得到580mg呈黄色油状物的标题化合物(收率58％)。
[α]D25-61°(c0.28，CHCl3).
MS(CI)m/z：302(MH+).
C12H20N3O2S2(MH+)的HRMS(CI)：计算值，302.0997；实测值，302.1012.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.27(t，J＝6.7Hz，3H)，1.74-1.85(m，1H)，1.85-2.00(m，2H)，2.05-2.18(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，2.90-2.97(m，1H)，3.13-3.22(m，2H)，4.17(qd，J＝7.3，1.2Hz，2H)，5.35(s，2H)，7.07(s，1H).
IR(ATR)：1728，1619，1517 cm-1.
参考例21
5-(3-(二甲基氨基)丙硫基)噻唑-2-胺
按照参考例11的方法，从参考例10的化合物(100mg)、二甲胺(2M甲醇溶液，9.90mL)得到53.5mg呈无色粉末状结晶的标题化合物(收率62％)。
MS(APCI)m/z：216(MH+).
C8H14N3S2(MH+)的HRMS(APCI)：计算值，216.06291；实测值，216.06354.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.79(m，2H)，2.20(s，6H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，5.26(s，2H)，7.07(s，1H).
IR(ATR)：1647，1514，1493cm-1.
参考例22
(Z)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯
在氩气气氛下于4℃向参考例1中合成的[(1α，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基]三苯基鏻碘化物(20.3g，40mmol)的无水四氢呋喃(70mL)溶液中添加双(三甲硅基)氨基锂(1mol/L四氢呋喃溶液，41.1mL，41.1mmol)，在该温度下搅拌1小时。接着，于4℃下添加乙醛酸乙酯(4.24g，41.5mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液，然后在室温下搅拌24小时。接着，于4℃下添加水(20mL)后，添加1mol/L盐酸水溶液，将有机层减压浓缩。用乙酸乙酯萃取残渣，用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)分离纯化，得到5.25g淡黄色油状物的标题化合物。
MS(EI+)m/z：204(M+).
C10H14F2O2(M+)的HRMS(EI+)：计算值，204.0962；实测值，204.0942.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.74-1.90(m，2H)，2.26-2.42(m，2H)，3.84-3.98(m，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.80-4.90(m，1H)，4.92-5.02(m，1H)，5.74(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，6.22(dd，J＝11.0，9.8Hz，1H).
参考例23
(Z)-2-溴-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯
在氩气气氛下于-6℃向参考例22的化合物(5.00g，24.5mmol)的四氯化碳(15mL)溶液中添加溴(1.19mL，23.2mmo1)后，在室温下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中添加无水二氯甲烷(40mL)。接着，在氩气气氛下于4℃下添加三乙胺(4.10mL，29.4mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加水使其分层后，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用1mol/L盐酸水溶液洗涤，接着用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)分离纯化，得到7.33g无色油状物的标题化合物。
MS(EI+)m/z：282(M+).
C10H13BrF2O2(M+)的HRMS(EI+)：计算值，282.0067；实测值，282.0081.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，1.86-2.02(m，2H)，2.28-2.44(m，2H)，3.08-3.20(m，1H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，4.84-4.94(m，1H)，4.96-5.06(m，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H).
参考例24
(E)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯
向4-溴甲基磺酰基苯(79.0mg，0.33mmo1)的二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加联硼酸频哪醇酯(88.0mg，0.35mmol)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(8mg)和乙酸钾(98.0mg，1.00mmol)，在氩气气氛下于120℃搅拌80分钟。接着，添加(Z)-2-溴-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]丙烯酸乙酯(100.0mg，0.33mmo1)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(10mg)和2mol/L碳酸钠水溶液(1mL)，在氩气气氛下于80℃搅拌2小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)分离纯化，得到39.3mg标题化合物。
参考例25
(E)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(比较化合物1)
采用参考例1的第一工序中得到的苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯，与参考例1的第二工序至第七工序同样地进行反应，合成(1β，3α，4α)-(3，4-二氟环戊基)甲基三苯基鏻碘化物，在进行实施例1至实施例5的变换，得到标题化合物。
参考例26
(E)-3-[(3α，4β)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(比较化合物2)及
(E)-3-[(3β，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]-N-(噻唑-2-基)丙烯酰胺(比较化合物3)
采用参考例1的第三工序中得到的苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯，通过羟基的光延反应(Mitsunobu reaction)实现构型翻转后，与参考例1的第四工序同样地经过氟化后，通过酯基的水解、羟甲基的氧化而变换成羧酸化合物。将其与(S)-4-苯基唑烷酮缩合后，分割成非对映异构体，除去不对称辅助基团后，将其还原成甲醇化合物，依次进行参考例1的第六工序以及之后的反应，得到标题化合物。
试验例1 GK活性测定
GK活性并非直接测定通过酶反应生成的葡萄糖-6-磷酸，而是藉由测定通过葡萄糖-6-脱氢酶的偶联反应生成的NADH量来考察。
(重组GK的制备)
人肝脏型、胰腺型GK的克隆及重组蛋白的取得
以登记于GeneBank上的人肝脏型GK的序列登记号(Accession Number)：NM_033507、人胰腺型GK的序列登记号：NM_000162为参考，分别以人肝脏cDNA(Clontech公司制)、人胰腺cDNA(Clontech公司制)为模板用Pyrobest DNA聚合酶(TaKaRa公司制)进行PCR克隆。然后作为组氨酸标记融合蛋白(在C末端侧用6个组氨酸(His)标记)在大肠杆菌内以可溶性组分的形式表达。将菌体超声波粉碎后，进行离心分离，回收上清液。所回收的上清液用金属螯合物亲和层析法纯化。
纯化后，将该酶用12.5mM HEPES(pH7.3)、75mM KCl、0.5mM MgCl2、0.5mM DTT、2.5mM葡萄糖、50％甘油保存于-80℃。
(GK活性测定)
试验采用Costar公司制的平底半区96孔板在25℃下进行。将培育混合液调制成最终含有25mM HEPES缓冲液(pH7.1)(Invitrogen公司制)、25mM KCl(和光纯药制)、2mM MgCl2(和光纯药制)、5mMD-葡萄糖(和光纯药制)、1mM ATP(Roche制)、1mM NAD(Sigma制)、1mM二硫苏糖醇(和光纯药制)、5单位/mL G6PDH(Sigma制)、0.1％BSA(Sigma制)试验化合物或5％DMSO及GK。
将受试化合物预先溶于DMSO，添加2μL至含有HEPES缓冲液(pH7.1)、KCl、MgCl2、D-葡萄糖、ATP、NAD及二硫苏糖醇的溶液20μL中。接着，添加含有G6PDH、BSA及重组GK的溶液18μL，开始反应。GK按照在5％DMSO的存在下每分钟的吸光度增加量在0.002～0.003之间的形式添加。反应开始后，历时15分钟用SPECTRAmax190小平板分光光度计(Molecular Device公司制)测定340nm处的吸光度的增加，用最初10分钟的增加量来评价活性。
发明化合物1A、26A、27A、31A、44A、49A、1B、2B、4B、31B、38B、41B、53B、21B、26B与不含该发明化合物的孔相比，在10μM的浓度条件下可见200％以上的人肝脏GK活化作用。尤其是发明化合物1A的EC50显示为1μM以下，而作为发明化合物1A的立体异构体的比较化合物1～3的EC50均为10μM以上。
试验例2降血糖试验
采用ICR小鼠(雄性，7-9周龄；日本查尔斯河公司(Charles River))测定受试化合物对血糖值的作用。将各化合物溶于Gelucire44/14(商品名，盖特福斯公司(Gatefosse)制)：PEG400＝60∶40的混合液，口服给予禁食2小时后的小鼠(30mg/kg，10mL/kg)。在临给药前(Pre值)和给药后0.5小时、2小时及4小时的时间点用涂有乙二胺四乙酸二钾的采血管通过尾静脉采血，离心分离(4℃，3600×g，3分钟)，得到血浆样品。
将各样品用生理盐水稀释5倍，用Glucose CII-Test Wako(商品名，和光纯药制)测定血糖值。在96孔平板中分别以10μL/孔的量放入样品、生理盐水和葡萄糖标准液100mg/dL(将葡萄糖标准液200mg/dL用生理盐水稀释2倍而得)，以150μL/孔的量添加显色液后，于37℃静置5分钟使显色。测定采用En Vision2103多标记微孔板检测仪(Multilabel Reader)(商品名，珀金埃尔默公司(PerkinElmer)制)在OD505nm处进行测定。根据各采血时间点的相对于Pre值的降低率而算出葡萄糖降低率(各采血时间点的相对于Pre值的降低率的平均)。
发明化合物1A、26A、27A、31A、44A、1B、2B、11B、12B、21B、26B、62A、31B、79B、103B、108B、4B、38B、53B、46A、58A、41B可见35％以上的葡萄糖降低率。尤其是发明化合物1A显示出50％以上的降低率，而作为发明化合物1A的立体异构体的比较化合物1～3的降低率均小于30％。
试验例3降血糖和胰岛素分泌促进试验的用量依赖性
采用ICR小鼠(雄性，7-9周龄；日本查尔斯河公司)测定受试化合物对血糖值和胰岛素分泌的作用。将各化合物溶于Gelucire44/14(商品名，盖特福斯公司制)：PEG400＝60∶40的混合液，口服给予禁食2小时后的小鼠(30mg/kg，10mL/kg)。在临给药前(Pre值)和给药后0.5小时、1小时、2小时及4小时的时间点用涂有乙二胺四乙酸二钾的采血管通过尾静脉采血，离心分离(4℃，3600×g，3分钟)，得到血浆样品。
将各样品用生理盐水稀释5倍，用Glucose CII-Test Wako(商品名，和光纯药制)测定血糖值。在96孔平板中分别以10μL/孔的量放入样品、生理盐水和葡萄糖标准液100mg/dL(将葡萄糖标准液200mg/dL用生理盐水稀释2倍而得)，以150μL/孔的量添加显色液后，于37℃静置5分钟使显色。测定采用En Vision 2103多标记微孔板检测仪(Multilabel Reader)(商品名，珀金埃尔默公司制)在OD505nm处进行测定。根据各采血时间点的血糖值算出葡萄糖曲线下面积0.5-4hr(Glucose AUC0.5-4hr)。
采用各样品的原液，用森永胰岛素测定试剂盒(商品名，森永生命科学研究所制)测定胰岛素浓度。根据各采血时间点的胰岛素值算出胰岛素曲线下面积0.5-4hr(Insulin AUC0.5-4hr)。
试验例4对重症糖尿病db/db小鼠的糖耐量减低的作用
通过以Fyfe等的方法(Diabetologia.2007 Jun；50(6)：1277-87)为基准的方法，针对受试化合物对重症糖尿病db/db小鼠的糖耐量减低的作用进行试验。采用db/db小鼠(雄性，7周龄；日本查尔斯河公司)，测定受试化合物对糖耐量减低的作用。将受试化合物溶于Gelucire44/14(商品名，盖特福斯公司制)：PEG400＝60∶40的混合液，口服给予禁食16～20小时后的小鼠，通过在给予药液1小时后给予5g/kg的葡萄糖溶液来进行糖负荷(glycemic load)。在给予药液前1小时、糖负荷前、糖负荷后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时及4小时的时间点用涂有乙二胺四乙酸二钾的采血管通过尾静脉采血，离心分离，得到血浆样品。将各样品用生理盐水稀释10倍，用葡萄糖C-II试剂盒(商品名，和光纯药工业公司制)测定血糖值，算出糖负荷后0.25-4小时的血糖值AUC，将其作为“糖负荷后血糖”。
以将对照组的数据设为0时的各组的血糖降低率作为药效的指标，用血中受试化合物浓度(Cmax)和给药量算出EC50和ED50。
试验例5hERG电流抑制试验
采用转染了人ether-a-go-go相关基因(human ether-a-go-go-related gene，hERG)的HEK293细胞，通过全细胞膜片箝法(clamp method)记录在电位固定条件下通过整个细胞膜的hERG电流。为了确认细胞的hERG电流，将膜电位保持在-80mV并定期施加去极化脉冲。所产生的电流稳定后，灌流溶解有受试物质的灌流液(应用液)，历时10分钟。藉由+20mV、1.5秒钟的去极化脉冲、接着-50mV、1.5秒钟的复极化脉冲进行诱导，根据由此诱导的尾电流的变化来评价受试物质对hERG通道的作用。刺激以每10秒1次的频率进行。实验在34℃下进行。以保持膜电位时的电流值为基准，求出最大尾电流的绝对值，算出应用受试物质10分钟后的最大尾电流相对于应用受试物质前的最大尾电流的变化率(抑制率)。
添加30μM发明化合物1A、12A、44A、18B、31B、41B、71B、103B、4B、31A、38B、68B时的hERG均为50％以下。
工业适用性
本发明的葡萄糖激酶活化物质具有优异的GK活化作用或降血糖作用，且副作用(例如QT间期延长(与hERG电流抑制有关)、胰岛素诱导性低血糖症等)小，因此可用作糖尿病、肥胖等的治疗或预防用药品。