一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法与流程

本发明涉及一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法，属于材料科学技术、分子识别、手性拆分、药物辅料领域，尤其在环境、中药领域应用广泛。

背景技术：

环糊精(cyclodextrin，简称CD)是由淀粉经环糊精糖基转移酶作用后形成的环状寡糖，具有一个由亲水的外表和疏水的内腔构成的,形状为上宽下窄和两端开口的环状中空锥桶型立体构型的空间结构。这一独特的分子结构,使环糊精可与客体分子形成超分子包结物，改变客体分子的理化性质，因此环糊精成为超分子化学中一种便宜易得、生物相容性良好的重要主体分子,并在催化、自组装、分子识别、药物运输等领域应用广泛。

环糊精的化学组成为D-吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物，根据形成分子的D-吡喃葡萄糖单元数量不同,环糊精又可以进一步细分为α-CD,β-CD,γ-CD等(分别含6,7,8个葡萄糖单元)。其中β-CD由于在分子的空间几何构型和尺寸、有效性以及价格等几方面的优势而最为常用,占据了目前环糊精用量的95%以上。

然而, 天然的β-CD由于其自身水溶性差(25℃时溶解度仅为18.5 g/L)、肾毒性大、溶血作用强等原因, 严重限制了其在药学、手性拆分、分子识别等领域的应用范围。为了克服天然β-CD的缺点，合成了一系列β-CD的衍生物，主要分为甲基化或烷基化衍生物、羟烷基化衍生物、分枝化衍生物、磺烷基醚化衍生物等几大类。其中磺烷基醚-β-环糊精由于引入了阴离子基团而具有较高的水溶性和较低的毒性,是一种很有潜力的生物材料。

磺丁基醚-β-环糊精作为一种新型的环糊精衍生物，较环糊精和其它衍生物具有水溶解性好，毒副作用少，稳定性高等特点，在药物辅料、手性拆分、分子识别等领域广泛应用。目前磺丁基醚-β-环糊精的合成方法主要有三种：1、美国专利US5134127和US6153746利用β-环糊精葡萄糖单元的2,3,6位碳上的羟基与1,4丁磺内酯在碱性溶液中发生取代反应，合成了单取代和多取代磺丁基醚-β-环糊精，收率在60-70%之间；2、中国专利CN1858071A使用金属钠在有机溶剂1,4-二氧六环中夺取β-环糊精羟基上的氢，产生碱性更强的醇钠，与1,4-丁磺内酯发生亲核取代，得到的产物取代度范围较宽且收率在40-60%之间；3、中国专利CN103694376A改进了上述两种方法，在碱性水溶液中引入有机溶剂四氢呋喃，1,4-二氧六环或2-甲基四氢呋喃中的一种，提高了1,4-丁磺内酯的溶解度，得到平均取代度是6.7的磺丁基醚-β-环糊精，收率在75-80%之间。

张毅民等曾利用微波辐射的方法，以β-环糊精和碳酸二甲酯为原料，成功合成了β-环糊精-碳酸甲酯，反应时间仅为21min，β-环糊精的转化率高达95.01%。这种方法比传统合成方法缩短反应时间数十倍，节能数十倍。

技术实现要素：

本发明是提供一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法。该方法以β-环糊精和1,4-丁磺内酯为原料，通过控制NaOH溶液初始浓度和加入量以及采用微波辐射反应器技术，使β-环糊精葡萄糖环上羟基发生烷氧化,变成烷氧基负离子,而烷氧基负离子的碱性要强于羟基,更易于和1,4-丁磺内酯发生亲核开环反应生成磺丁基醚-β-环糊精；通过控制1,4-丁磺内酯的加入量以及溶液pH范围，实现不同取代度范围的磺丁基醚-β-环糊精的制备，获得了取代度范围集中、产品收率高的目标产物；通过微波反应器的引入和分步加入碱液，加快了反应速率，降低了能耗，提高了产品的收率，减少了副产物4-羟基丁磺酸钠和二磺丁基化醚钠的生成及原料残留量。

本发明提出在碱性水溶液中，以β-环糊精和1,4-丁磺内酯为原料，控制碱液浓度、加入量和反应时间，利用pH自动平衡仪保持溶液pH=8.80-9.70，获得了产率高且取代度范围集中的磺丁基醚-β-环糊精。

本工艺的技术方案如下：

1、升温至65-75℃，将β-环糊精溶于12.5-15%（w/w）的NaOH溶液中（NaOH的摩尔当量为6.5），β-环糊精溶液由浑浊变为无色透明溶液，搅拌30min后，向反应瓶中缓慢滴加一定量的1,4-丁磺内酯，在65-75℃下回流进行醚化反应，利用pH自动平衡仪检测体系pH变化，反应一段时间后，溶液pH发生变化，将12.5-15%（w/w）NaOH溶液（NaOH的摩尔当量为2.5）放入烧杯中，与pH自动平衡仪相连，保持反应体系pH值范围为8.80-9.70，反应进行30min-6h后，将烧杯中剩余NaOH溶液全部加入反应瓶中，继续反应5h，当β-环糊精在反应混合物中剩余量不超过1%时，额外加入25-30%（w/w）NaOH溶液（NaOH的摩尔当量为1.5），继续反应1-3h，水解未反应的1,4-丁磺内酯。用HPLC跟踪检测到β-环糊精剩余量占β-环糊精原料总量的百分比小于5%wt，用GC跟踪检测到1,4-丁磺内酯残余量小于25ppm。反应完成后，用酸中和反应溶液至6.8-7.2，常压过滤得到亮黄色透明溶液，采用葡聚糖凝胶或者超滤装置，除去盐和副产物，再用无水乙醇冲洗产物，除去残留的丁磺内酯，得到纯净的产物。用毛细管电泳仪、超导核磁共振谱仪、质谱仪检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度。（该反应以β-环糊精的物质的量为基准，1,4-丁磺内酯的用量是β-环糊精量的2-8倍）。

本发明所涉及的一种微波辐射/碱耦合制备不同取代度磺丁基醚-β-环糊精的方法，合成工艺过程如下：

本发明的有益效果为：1、β-环糊精和1,4-丁磺内酯为原料，通过控制碱液浓度和加入量，大大提高了β-环糊精烷氧负离子化，促进了反应进行，大大提高了反应收率；2、采用pH自动平衡仪控制碱液加入量，保持反应体系pH=8.80-9.70； 3、通过控制1,4-丁磺内酯加入量，保持反应体系pH=8.80-9.70，获得了取代度范围集中的磺丁基醚-β-环糊精，分别有单取代，3.4-4.2,6.2-6.9取代度范围的磺丁基醚-β-环糊精，以此用于分子识别、手性拆分、药物辅料领域；4、利用毛细管电泳仪检测产物的平均取代度，从谱图上可以看出，取代度呈正态分布。

本工艺反应条件温和，后处理简单，采用pH自动平衡仪控制碱液加入量，保持反应体系pH=8.80-9.70，获得取代度范围集中的产物且收率较高，收率为80-90%，适合规模化生产。

上述仅对本发明中的几种具体实施案例加以说明，但并不能作为本发明的保护范围，凡是依据本发明中的设计精神所做出的等效变化或修饰或等比例放大或缩小等，均应认为落入本发明的保护范围。

附图说明

图1为实施例2制备的磺丁基醚-β-环糊精毛细管电泳图。

图2为实施例3制备的磺丁基醚-β-环糊精毛细管电泳图。

图3为实施例4制备的磺丁基醚-β-环糊精毛细管电泳图。

图4为实施例5制备的磺丁基醚-β-环糊精毛细管电泳图。

具体实施方式

为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。下面实施例都是在微波辐射反应器中进行。

实施例1：

在100mL三颈烧瓶中，加入15.3mL 15%（w/w）NaOH溶液，温度控制在75℃，向其中加入10g（8.81*10-3mol）β-环糊精，初始NaOH与β-环糊精的物质的量比是6.5:1；剧烈搅拌，然后缓慢滴加1.8mL（1.76*10-2mol）1,4-丁磺内酯，20-30min滴加完毕，1,4-丁磺内酯与β-CD的物质的量比是2:1；加入1,4-丁磺内酯后，反应温度升高到90℃，一段时间后溶液pH开始发生下降，将 7mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是2.5:1）加入烧杯中，与pH自动平衡仪相连，自动滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反应进行2h后，然后将烧杯中剩余的NaOH溶液全部加入反应瓶，继续反应3h左右。当β-环糊精在反应混合物中剩余量不超过1%wt时，额外加入2.1mL 25%(w/w)NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是1.5:1），继续反应10-15h，水解未反应的1,4-丁磺内酯。观察到溶液为均相溶液，即反应结束。反应液冷却到室温，用20mL去离子水稀释，然后用盐酸中和至中性。使用葡聚糖凝胶A-25层析柱洗脱，除去未反应的β-环糊精和副产物，葡聚糖凝胶G-25层析柱洗脱，出去氯化钠，，再用无水乙醇冲洗产物，除去残留的丁磺内酯，得到纯净的产物9.8g，收率84%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是1.23，且谱图中各取代度呈正态分布。

实施例2：

在100mL三颈烧瓶中，加入18.3mL 12.5%（w/w）NaOH溶液，温度控制在70℃，向其中加入10g（8.81*10-3mol）β-环糊精，初始NaOH与β-环糊精的物质的量比是6.5:1；剧烈搅拌，然后缓慢滴加4.5mL（4.40*10-2mol）1,4-丁磺内酯，20-30min滴加完毕，1,4-丁磺内酯与β-CD的物质的量比是5:1；加入1,4-丁磺内酯后，反应温度升高到90℃，一段时间后溶液pH开始发生下降，将 7mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是2.5:1）加入烧杯中，与pH自动平衡仪相连，自动滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反应进行1h后，然后将烧杯中剩余的NaOH溶液全部加入反应瓶，继续反应5h左右。当β-环糊精在反应混合物中剩余量不超过1%wt时，额外加入2.1mL 25%(w/w)NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是1.5:1），继续反应10-15h，水解未反应的1,4-丁磺内酯。观察到溶液为均相溶液，即反应结束。反应液冷却到室温，用20mL去离子水稀释，然后用盐酸中和至中性。使用超滤装置除去氯化钠和副产物，再用无水乙醇冲洗产物，除去残留的丁磺内酯，得到纯净的产物12.6g，收率81%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是3.91，且谱图中各取代度呈正态分布。

实施例3：

在100mL三颈烧瓶中，加入18.3mL 12.5%（w/w）NaOH溶液，温度控制在70℃，向其中加入10g（8.81*10-3mol）β-环糊精，初始NaOH与β-环糊精的物质的量比是6.5:1；剧烈搅拌，然后缓慢滴加7.2mL（7.05*10-2mol）1,4-丁磺内酯，20-30min滴加完毕，1,4-丁磺内酯与β-CD的物质的量比是8:1；加入1,4-丁磺内酯后，反应温度升高到90℃，一段时间后溶液pH开始发生下降，将 7mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是2.5:1）加入烧杯中，与pH自动平衡仪相连，自动滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反应进行30min后，然后将烧杯中剩余的NaOH溶液全部加入反应瓶，继续反应5h左右。当β-环糊精在反应混合物中剩余量不超过1%wt时，额外加入2.1mL 25%(w/w)NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是1.5:1），继续反应10-15h，水解未反应的1,4-丁磺内酯。观察到溶液为均相溶液，即反应结束。反应液冷却到室温，用20mL去离子水稀释，然后用盐酸中和至中性。使用葡聚糖凝胶A-25层析柱洗脱，除去未反应的β-环糊精和副产物，葡聚糖凝胶G-25层析柱洗脱，出去氯化钠，再用无水乙醇冲洗产物，除去残留的丁磺内酯，得到纯净的产物16.25g，收率86%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是6.46，且谱图中各取代度呈正态分布。

实施例4：

在500mL三颈烧瓶中，加入183mL 12.5%（w/w）NaOH溶液，温度控制在70℃，向其中加入100gβ-环糊精，初始NaOH与β-环糊精的物质的量比是6.5:1；剧烈搅拌，然后缓慢滴加72mL1,4-丁磺内酯，20-30min滴加完毕，1,4-丁磺内酯与β-CD的物质的量比是8:1；加入1,4-丁磺内酯后，反应温度升高到90℃，一段时间后溶液pH开始发生下降，将 70mL 12.5%（w/w）的NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是2.5:1）加入烧杯中，与pH自动平衡仪相连，自动滴加NaOH溶液保持溶液pH=8.80-9.70，反应进行40min后，然后将烧杯中剩余的NaOH溶液全部加入反应瓶，继续反应1h左右。当β-环糊精在反应混合物中剩余量不超过1%wt时，额外加入21mL 25%(w/w)NaOH溶液（其与β-环糊精的物质的量比是1.5:1），继续反应10-15h，水解未反应的1,4-丁磺内酯。观察到溶液为均相溶液，即反应结束。反应液冷却到室温，用50mL去离子水稀释，然后用盐酸中和至中性。使用超滤装置除去氯化钠和副产物，再用无水乙醇冲洗产物，除去残留的丁磺内酯，得到纯净的产物153.7g，收率90%。通过毛细管电泳检测磺丁基醚-β-环糊精的平均取代度是6.69，且谱图中各取代度呈正态分布。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。