本发明涉及一种环丙基烯酰胺衍生物及其合成方法。从1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮出发，合成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮，然后1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮与醋酸碘苯反应，通过3-位醋酸根化、1,3-羰基迁移与2,3-烷硫基迁移反应，生成环丙基烯酰胺衍生物。
与已报道的环丙基烯酰胺类衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、合成反应条件温和、效率高，且产物具有很好官能团多样性。本发明合成的环丙基烯酰胺结构中烷硫基，醋酸根都是可以进一步官能团化的基团，可以作为药物及化工用品结构的中间体。
背景技术：
环丙基烯酰胺衍生物及其合成方法是合成具有生物活性化合物的重要中间体。环丙基烯酰胺键的构建方法在有机化学、药物化学、生物化学以及相应的工业中都具有非常重要的研究价值。目前许多天然产物和药物中都含有环丙基及酰胺骨架结构。例如Grenadamide(Nat.Prod.1998,61,681.)的合成，文献报道合成方法需要5步来实现，首先从α,β-不饱和醛出发，经过加成，环化，去保护，消除，还原5步才能合成目标化合物Grenadamide。天然产物U-106305(J.Am.Chem.Soc.1995,117,10629.)主要是通过生物合成的方式实现，单纯的化学方法合成步骤繁琐，条件苛刻(J.Am.Chem.Soc.1996,118,10327.)首先以1,4-反式丁烯二醇为原料经过多步环化，烯基化过程引入环丙基，然后再与酰胺类wittig试剂反应合成目标化合物U-106305。
传统的环丙基烯酰胺衍生物制备步骤繁多、原料需要活化、反应条件苛刻、原子经济性不强。
本发明利用易制备、具有结构多样性和多反应中心的1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯为原料，经一步3-位醋酸根化作用，1,3-羰基迁移及2,3-烷硫基迁移反应，合成了一系列不同结构的环丙基烯酰胺衍生物1，经进一步衍生化合成了具有抗风湿生物活性化合物5 (J.Med.Chem.1996,39,4608.)。
技术实现要素：
本发明的目的在于从1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2出发，合成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4，然后1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应，通过3-位醋酸根化、1,3-羰基迁移与2,3-烷硫基迁移反应，生成环丙基烯酰胺衍生物1，所得环丙基烯酰胺衍生物1发生进一步的转化生成功能化产物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
1.一种环丙基烯酰胺衍生物1，其分子结构式如下式所示：
R1选自以下基团：碳原子数为1-18的直链烷基、芳基、萘基、呋喃基、噻吩基、肉桂基、噻吩乙烯基或呋喃乙烯基，所述芳基为不同基团取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
R2为碳原子数为1-18的直链烷基、烯丙基或苄基；
R3为碳原子数为1-18的直链烷基、苄基、五元或六元芳杂环烷基或苯基，所述芳杂环烷基中的杂原子为N、O、S，所述芳基为不同基团取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基。
2.一种环丙基烯酰胺衍生物的合成方法，其特征在于：从1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2出发合成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4，然后1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应，通过3-位醋酸根化、1,3-羰基迁移与2,3-烷硫基迁移反应，一步生成环丙基烯酰胺衍生物1；
1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4的分子结构式如下式所示：
其中，R1选自以下基团：碳原子数为1-18的直链烷基、芳基、萘基、呋喃基、噻吩基、肉桂基、噻吩乙烯基或呋喃乙烯基，所述芳基为不同基团取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；R2为碳原子数为1-18的直链烷基、烯丙基或苄基；R3为碳原子数为 1-18的直链烷基、苄基、五元或六元芳杂环烷基或芳基，所述芳杂环烷基中的杂原子为N、O、S，所述芳基为不同基团取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
合成路线如下述反应式所示，
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
1)1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和有机胺3的摩尔比为1:2；1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和有机胺3反应使用的反应溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)和水中的一种或两种的混合物；1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；反应气氛为空气；反应时间为0.1-24小时；反应温度为0-100℃；
2)1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯的摩尔比为1:1-1:2；1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应使用的反应溶剂为1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、氯仿(CHCl3)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)和水中的一种或两种的混合物；1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4在反应溶剂中的摩尔浓度为0.05-1.0M；反应气氛为空气；反应时间为0.1-24小时；反应温度为0-100℃。
4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：
1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和有机胺3生成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4的反应最好在乙醇中进行；
1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和有机胺3生成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4的反应最好在60-80℃中进行；
1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和有机胺3生成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4的反应，1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2和有机胺3的摩尔比最好为1:1.5-1:2；
1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应生成1的反应最好在1,2-二氯乙烷溶剂中进行；
1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应生成1的反应最好在18-35℃下进行；
1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应生成1的反应时 间最好为1-4小时；
1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯反应生成1的反应，1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯的摩尔比最好为为1:1-1:1.5。
本发明具有以下优点：
1)1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的环丙基烯酰胺衍生物。
2)原料4容易制备，制备原料便宜易得，成本低廉，易于工业化生产。
3)环丙基烯酰胺衍生物1的合成反应使用无金属醋酸碘苯作为促进剂及醋酸根的来源，对环境友好。
4)本发明通过3-位醋酸根化，1,3-羰基迁移及2,3-烷硫基迁移反应，一步生成环丙基烯酰胺衍生物1，条件温和、产物收率高，最高可达到88％。
5)环丙基烯酰胺衍生物1产物有好的立体选择性，官能团多样性，具有广泛的应用性。
6)环丙基烯酰胺衍生物1骨架是一种全新的骨架结构，且此结构中2位烷硫基，3位醋酸根都是可以进一步官能团化的基团，此结构可以作为药物及化工用品结构的中间体。
总之，本发明利用1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4的结构多样性与多反应中心来高效合成不同类型和结构的环丙基烯酰胺衍生物1，原料便宜易得，合成反应一步醋酸根化，羰基及烷硫基迁移，操作简便，目标产物收率高，并且可以进一步官能团化。
具体实施方式
本发明从1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2出发，合成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4，然后1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4与醋酸碘苯进一步反应，通过3-位醋酸根化、1,3-羰基迁移与2,3-烷硫基迁移反应，生成环丙基烯酰胺衍生物1。
原料1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-环丙酮4可通过下述方法制备得到：
80℃下，在乙醇溶剂中反应，1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮2与有机胺3反应生成1-烷硫基-1-胺基-1-烯-3-酮4(反应式1)。
具体过程为：将1,1-二烷硫基-1-烯-3-环丙酮环丙基二硫缩烯酮衍生物2(1.0mmol)、有机胺3(2-10.0mmol)溶于5mL乙醇中，放入80℃油浴中搅拌反应2-96小时。冷至室温后，减压下除去挥发组份， 然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到目标产物4。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
称取4a(123.5mg,0.5mmol)、醋酸碘苯(193.3mg,0.6mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入DCE溶剂5mL，在25℃下搅拌反应2小时。反应结束后，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到白色固体目标产物1a(112.9mg,收率74％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，溶剂为水。停止反应，经后处理得到目标产物1a(50.3mg,收率33％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，温度为80℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(57.9mg,收率38％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1,与实施例1不同之处在于，改变醋酸碘苯的用量(0.75mmol，241.6mg)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(111.3mg,收率73％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1,与实施例1不同之处在于，反应时间为6小时。停止反应，经后处理得到目标产物1a(35.1mg,收率23％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1,与实施例1不同之处在于，溶剂为甲醇。停止反应，经后处理得到目标产物1a(68.6mg,收率45％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4b(161.5mg,0.5mmol)。得到白色固体目标产物1b(152.5mg,收率80％)。目标产物通过核磁 共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4c(156.5mg,0.5mmol)。得到白色固体目标产物1c(124.3mg,收率69％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4d(168.5mg,0.5mmol)。得到白色固体目标产物1d(156.1mg,收率79％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4e(136.6mg,0.5mmol)。得到白色固体目标产物1e(120.8mg,收率73％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例11
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4f(130.6mg,0.5mmol)。得到白色固体目标产物1f(122.8mg,收率77％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例12
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4g(106.6mg,0.5mmol)。 得到白色固体目标产物1g(105.7mg,收率78％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
实施例13
反应步骤与操作同实施例1，反应物换为4h(150.5mg,0.5mmol)。得到白色固体目标产物1h(134.5mg,收率75％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
应用例1
环丙基烯酰胺及其衍生物1在有机合成中具有潜在的应用价值。现以利用环丙基酰胺化合物1h为原料合成具有抗风湿性化合物6(Nat.Prod.1998,61,681.J.Am.Chem.Soc.1996,118,10327.)为例加以说明。
依次称取1h(294.4mg,0.82mmol)和KOH(56.0mg,1.00mmol)于25mL Schlenk反应瓶中，在空气下，加入溶剂EtOH 7mL，室温下反应4小时。反应结束后，加入HCl溶液(2M,10mL)淬灭反应。乙酸乙酯与水萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝20:1)，得到白色固体目标产物6(200.2mg,收率77％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
称取6(158.5mg,0.5mmol),NaCN(29.4mg,0.6mmol),在空气下，加入DMSO 5mL，100℃反应5小时，然后冷却至室温，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯，v/v＝30:1)，得到白色固体目标产物5(198.4mg,收率67％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
典型化合物表征数据
2-烷硫基环丙基烯酰胺衍生物1a，白色固体，熔点103-105℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(br s,1H,NH),7.38(m,5H,aromatic CH),4.34(d,J＝5.9Hz,2H,NH-CH2),2.76(s,3H,SCH3),2.12(s,3H,C＝O-CH3),1.86(p,J＝10.2Hz,1H,cyclopropany CH), 0.63(m,2H,cyclopropany CH2),0.38(m,2H,cyclopropany CH2).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ168.6(Cq,O-C＝O),163.9(Cq,NH-C＝O),160.0(Cq,C-OAc),138.3(Cq,aromatic CCH2)128.7,127.8and 127.5(aromatic CH),116.5(Cq,CSMe),43.8(NH-CH2),20.9(C＝O-CH3),18.2(SCH3),14.2(cyclopropyl CH),6.8(cyclopropyl CH2).C16H19NO3S的HRMS理论值[M+H]+:306.1119；测定值:306.1115。
2-烷硫基环丙基烯酰胺衍生物1b，白色固体，熔点115-117℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53,7.37and 7.30(m each,2:7:1H,aromatic CH),7.13(br s,1H,NH),4.53(d,J＝6.0Hz,2H,NH-CH2),2.36(p,J＝10.1Hz,1H,cyclopropyl CH),2.21(s,3H,SCH3),2.12(s,3H,C＝O-CH3),0.73(m,2H,cyclopropyl CH2),0.58(m,2H,cyclopropyl CH2).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1(Cq,O-C＝O),163.2(Cq,NH-C＝O),145.8(Cq,C-OAc),137.6and 134.8(Cq each),129.9,128.8,128.4,128.1,127.9and 127.8(aromatic CH),122.5(Cq,CSMe),45.9(NH-CH2),21.8(C＝O-CH3),17.3(SCH3).C22H23NO3S的HRMS理论值([M+H]+):382.1432；测定值:382.1450。