德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法与流程

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法。

背景技术：
德罗格韦(英文名称dolutegravir)是葛兰素史克制药公司同日本盐野义制药公司携手研发的一种新型HIV整合酶抑制剂，该抑制剂旨在通过抑制病毒的扩散从而治疗艾滋病。其于2013年8月获美国FDA批准上市，商品名TIVICAY，含德罗格韦钠盐，为50mg口服片剂。该药获准用于HIV感染的广泛人群，即以前从未接受过HIV治疗以及接受过抗HIV治疗的感染患者，包括之前已用过其他整合酶抑制剂治疗的HIV感染患者均可应用。该药还被批准用于年龄12岁及以上、体重至少40公斤、未治疗过或经过治疗但未曾接受过其他整合酶抑制剂治疗的儿童，对上述儿童患者的推荐剂量是50mg，口服每日1次。德罗格韦钠盐的化学名称为：(4R，12aS)-9-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氨基甲酰基}-4-甲基-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氢-2H-吡啶并[1′，2′：4，5]吡嗪并[2，1-b][1，3]噁嗪-7-醇钠盐；英文名称为：dolutegravirsodium或GSK1349572，化学式为：C20H18F2N3NaO5；分子量为：441.36；化学结构式如下所示：专利文献WO2010/068253A1和WO2012/018065A1公开了德罗格韦及其制备方法。WO2010/068253A1还公开了德罗格韦钠盐及其一水合物，并用固态13C-NMR、XRPD和IR对德罗格韦、德罗格韦钠盐及德罗格韦钠盐一水合物的晶型进行了表征。为便于区分，本发明中将WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的晶型简称为“晶型I”。专利文献WO2013/038407A1公开了德罗格韦钠盐的无定型物及其制备方法，并用XRPD、DSC、TGA、FTIR、FT-Raman对其进行了表征。本发明人对文献公开的德罗格韦钠盐晶型I、德罗格韦钠盐一水合物以及德罗格韦钠盐无定型物进行了重复试验及性质检测，结果显示：德罗格韦钠盐晶型I和德罗格韦钠盐一水合物的稳定性不好，在水中稳定性竞争实验中不能维持原有的结晶形态，并且它们的溶解性偏低、具有一定的吸湿性，这样的性质使得其药物制剂存在活性物质含量不稳定、生产重现性差、贮存过程中杂质含量增加、药效下降等问题。此外，德罗格韦钠盐无定型物在水中、室温下搅拌5分钟即转变为晶型I，稳定性很差，不适合固体制剂应用。为了满足药物制剂对于药物活性成分形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域仍需要开发德罗格韦钠盐的新晶型。

技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明的目的是通过提供德罗格韦钠盐的新晶型，解决已知晶型存在的问题。同时，本发明还涉及所述新晶型的制备方法、及其药物组合物和用途。所述新晶型与已知晶型相比，具有至少一种如下的有利性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性例如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性、表观好；改善生物利用度、制剂药效；延长制剂保存期；适合新剂型应用等方面。根据本发明的目的，本发明提供德罗格韦钠盐的晶型A(在本发明中简称为“晶型A”)。所述晶型A为德罗格韦钠盐的无水物，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、13.9±0.2°、19.2±0.2°和21.8±0.2°。优选地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、7.9±0.2°、9.0±0.2°、9.3±0.2°、11.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、19.2±0.2°、21.8±0.2°和28.7±0.2°。更优选地，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型A的一个典型实例具有如图10所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型A的傅里叶红外光谱在波数为2942、1641、1537、1503、1424、1321、1278、1258、1094、1069、964、854、763和722cm-1处具有特征峰。所述晶型A的热重分析(TGA)图谱显示：样品在150℃之前失重1.0％，为无水物，分解温度为366℃。所述晶型A的差式扫描量热(DSC)图显示：其在312℃开始熔融分解。所述晶型A的制备方法，包括以下步骤：将已知的德罗格韦钠盐在水与有机溶剂的混合溶剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自乙腈、1，4-二氧六环、丙酮、丁酮或其混合物，水与有机溶剂的体积比为3∶1～5∶1，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型A。优选地，所述有机溶剂为乙腈或1，4-二氧六环。优选地，所述水与有机溶剂的体积比为4∶1～5∶1。优选地，所述析晶的温度为10～60℃，更优选为40～60℃。优选地，所述析晶的时间为5～14天，更优选为5～8天。优选地，所述混悬液中已知的德罗格韦钠盐的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的2～10倍，更优选为2～5倍。优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。上述晶型A的制备方法采用了晶浆的结晶方式，是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂中搅拌，得到所需晶体。上述晶型A的制备方法中，所述已知的德罗格韦钠盐，包括已公开的德罗格韦钠盐的各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献WO2010068253A1实施例11描述方法制备的德罗格韦钠盐晶型I，或根据专利文献WO2013038407A1实施例1的3.1方法I制备的德罗格韦钠盐无定型物。晶型A具有以下的有益性质：①通过在水中晶浆的稳定性竞争实验对比，已知的德罗格韦钠盐晶型I及德罗格韦钠盐一水合物不能维持原有的结晶形态，均转变成晶型A，而晶型A在同样实验条件下保持晶型不变。②晶型A在室温、相对湿度10％～90％RH的干燥器中放置4个月，晶型和熔点都不变。③晶型A在80℃-90％RH-6000lx的高温高湿光照条件下贮存10天后，其纯度的下降和最大单杂含量的增长都明显低于已知的德罗格韦钠盐晶型I的数据，说明其稳定性较已知的德罗格韦钠盐晶型I好。④与已知的罗格韦钠盐一水合物相比，本发明的晶型A在20％-80％相对湿度范围内重量变化为1.0％(已知的一水合物在20％-80％相对湿度范围内重量变化为4.3％)，说明本发明的晶型A更不易吸湿。晶型A的上述性质表明：与已知的德罗格韦钠盐晶型I及德罗格韦钠盐一水合物相比，本发明的晶型A稳定性好。晶型A在水中具有更好的稳定性，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成口服混悬液，在含水体系中具有良好的制剂可加工性；晶型A的贮存稳定性好，可适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，其制剂能够更好地对抗由于温度、湿度、晶型变化等因素可能产生的药物活性成分含量不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险。根据本发明的目的，本发明提供德罗格韦钠盐的一水合物晶型B(在本发明中简称为“晶型B”)。所述晶型B为德罗格韦钠盐的水合物，且每摩尔晶型B含有约1摩尔水，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.9±0.2°、9.0±0.2°、11.1±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°和22.4±0.2°。优选地，所述晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：7.9±0.2°、9.0±0.2°、11.1±0.2°、13.8±0.2°、15.1±0.2°、15.9±0.2°、18.1±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.4±0.2°、26.0±0.2°和26.3±0.2°。更优选地，所述晶型B以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型B的一个典型实例具有如图16所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型B的傅里叶红外光谱在波数为2968、1645、1537、1502、1424、1320、1278、1258、1095、1068、964、875、846、762和731cm-1处具有特征峰。所述晶型B的热重分析(TGA)图谱显示：样品为水合物；在150℃之前失重6.2％(含表面水2.0％)，约合含一分子水，分解温度约为369℃。所述晶型B的差式扫描量热(DSC)图显示：其在349℃开始熔融分解。所述晶型B的制备方法，包括以下步骤：将德罗格韦钠盐在水与有机溶剂的混合溶剂中形成混悬液，其中所述有机溶剂选自二甲亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、C3～C4醇或其混合物，水与有机溶剂的体积比为1∶3～1∶5，搅拌析晶，将析出的晶体分离，在10～30℃下干燥10～48小时，得到所述晶型B。所述C3～C4醇可以是正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇或其混合物。优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃或1，4-二氧六环。优选地，所述水与有机溶剂的体积比为1∶4～1∶5。优选地，所述析晶的温度为10～60℃，更优选为30～50℃。优选地，所述析晶的时间为1～5天，更优选为1～3天。优选地，所述混悬液中德罗格韦钠盐的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的2～10倍，更优选为2～5倍。优选地，所述干燥的温度为10～20℃。优选地，所述干燥的时间为10～24小时。上述晶型B的制备方法采用了晶浆的结晶方式，是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂中搅拌，得到所需晶体。上述晶型B的制备方法中：所述德罗格韦钠盐可以包括已知的德罗格韦钠盐的各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献WO2010068253A1实施例11描述方法制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I或根据专利文献WO2013038407A1实施例1的3.1方法I制备的已知的德罗格韦钠盐的无定型物；所述德罗格韦钠盐还可以包括本发明的德罗格韦钠盐的晶型A或晶型D。晶型B具有以下的有益性质：①晶型B在室温下水中溶解度为2.1mg/mL，较已知的德罗格韦钠盐一水合物的溶解度(其在室温下水中溶解度为1.7mg/mL)高。②晶型B在80℃-90％RH-6000lx的高温高湿光照条件下贮存10天后，其纯度的下降和最大单杂含量的增长明显低于已知的德罗格韦钠盐晶型I的数据，说明其稳定性较已知的德罗格韦钠盐晶型I好。③晶型B在20％-80％相对湿度范围内的重量变化仅为约0.5％，相对于已知的德罗格韦钠盐一水合物晶型(其在20％-80％相对湿度范围内的重量变化为约4.3％)、已知的德罗格韦钠盐晶型I(其在20％-80％相对湿度范围内的重量变化为约1.1％)更不易吸湿。④晶型B为杆状颗粒，比已知的德罗格韦钠盐一水合物的颗粒大。晶型B的上述性质表明：与已知的德罗格韦钠盐晶型I或已知的德罗格韦钠盐一水合物相比，本发明晶型B具有溶解度高、贮存稳定性好、不易吸湿、颗粒形貌好的优点。其制剂可具有更高的溶出度和更好的生物利用度；颗粒流动性好，便于制剂生产中的准确称量和倾倒，提高批次重现性；制剂的稳定性好，可适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，更好地对抗由于环境温度、湿度、光照等因素可能产生的药物活性成分含量不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险。根据本发明的目的，本发明提供德罗格韦钠盐的正丁醇溶剂化物晶型C(在本发明中简称为“晶型C”)。所述晶型C为德罗格韦钠盐的正丁醇溶剂化物，且每摩尔晶型C含有约1摩尔正丁醇，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述晶型C以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、7.9±0.2°、12.5±0.2°、18.7±0.2°、21.3±0.2°和23.8±0.2°。优选地，所述晶型C以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.2±0.2°、7.9±0.2°、12.5±0.2°、12.7±0.2°、12.9±0.2°、18.4±0.2°、18.7±0.2°、19.1±0.2°、21.3±0.2°和23.8±0.2°。更优选地，所述晶型C以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型C的一个典型实例具有如图22所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型C的傅里叶红外光谱在波数为3277、2956、2930、2873、1648、1624、1526、1506、1428、1283、1251、1087、981、839和743cm-1处具有特征峰。所述晶型C的热重分析(TGA)图谱显示：样品150℃之前有15.17％的失重，约合含一分子正丁醇，分解温度为367℃。所述晶型C的差式扫描量热(DSC)图显示：其在338℃开始熔融分解。所述晶型C的制备方法，包括以下步骤：将德罗格韦钠盐在正丁醇中形成混悬液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型C。优选地，所述析晶的温度为10～60℃，更优选为30～50℃。优选地，所述析晶的时间为12～48小时，更优选为12～24小时。优选地，所述悬浊液中德罗格韦钠盐的用量为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的2～10倍，更优选为2～5倍。优选地，所述干燥的温度为10～60℃，更优选为10～40℃。优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。上述晶型C的制备方法采用了晶浆的结晶方式，是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂中搅拌，得到所需晶体。上述晶型C的制备方法中，所述德罗格韦钠盐可以包括已知的德罗格韦钠盐的各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献WO2010068253A1实施例11描述方法制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I或根据专利文献WO2013038407A1实施例1的3.1方法I制备的已知的德罗格韦钠盐的无定型物；所述德罗格韦钠盐还可以包括本发明的德罗格韦钠盐的晶型A或晶型D。晶型C具有以下的有益性质：①晶型C在室温下水中溶解度为4.6mg/mL，较已知的德罗格韦钠盐晶型I的溶解度(其在室温下水中溶解度为2.1mg/mL)高，也较已知的德罗格韦钠盐一水合物的溶解度(其在室温下水中溶解度为1.7mg/mL)高。②晶型C在室温、相对湿度10％～90％RH的干燥器中放置4个月，晶型不变。晶型C的上述性质表明：与已知的德罗格韦钠盐晶型I和已知的德罗格韦钠盐一水合物相比，本发明的晶型C具有溶解度高、贮存稳定性好的优点。制剂可具有更高的溶出度和更好的生物利用度，并适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，更好地对抗由于时间、湿度等因素可能产生的药物活性成分含量不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险。根据本发明的目的，本发明提供德罗格韦钠盐的晶型D(在本发明中简称为“晶型D”)。所述晶型D为德罗格韦钠盐的无水物，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述晶型D以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、8.2±0.2°、13.0±0.2°、15.7±0.2°、18.5±0.2°和19.5±0.2°。优选地，所述晶型D以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、8.2±0.2°、13.0±0.2°、14.5±0.2°、15.7±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。更优选地，所述晶型D以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型D的一个典型实例具有如图27所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型D的傅里叶红外光谱在波数为2922、1636、1621、1531、1504、1425、1317、1280、1254、1198、1110、964、858和744cm-1处具有特征峰。所述晶型D的热重分析(TGA)图谱显示：样品分解温度约为349℃。所述晶型D的差式扫描量热(DSC)图显示：其在345℃开始熔融分解。所述晶型D的制备方法，采用以下制备方法中的任意一种：(1)将德罗格韦钠盐的正丁醇溶剂化物晶型C以5～20℃/分钟的升温速率从室温升温至脱溶剂温度150℃，在150℃下保持15～35分钟至完全脱去溶剂，然后以5～20℃/分钟的冷却速率冷却至室温，得到所述晶型D。优选地，所述保持的时间为20～35分钟；更优选为20～30分钟。优选地，所述升温速率为5～10℃/分钟。优选地，所述冷却速率为10～20℃/分钟。(2)将德罗格韦钠盐的正丁醇溶剂化物晶型C在130～150℃的环境中放置25～40分钟至完全脱去溶剂，再直接置于室温下，得到所述晶型D。优选地，所述环境的温度为140～150℃。优选地，所述放置的时间为25～35分钟。上述晶型D的制备方法采用了高温脱溶剂的结晶方式。晶型D具有以下的有益性质：①晶型D在室温下水中溶解度为4.2mg/mL，较已知的德罗格韦钠盐晶型I的溶解度(其在室温下水中溶解度为2.1mg/mL)高，也较已知的德罗格韦钠盐一水合物的溶解度(其在室温下水中溶解度为1.7mg/mL)高。②晶型D在80℃-90％RH-6000lx的高温高湿光照条件下贮存10天后，其纯度的下降和最大单杂含量的增长明显低于已知的德罗格韦钠盐晶型I的数据，说明其稳定性较已知的德罗格韦钠盐晶型I好。③晶型D在20％-80％相对湿度范围内重量变化仅为约0.1％，相对于已知的德罗格韦钠盐晶型I(其在20％-80％相对湿度范围内重量变化为约1.1％)及已知的德罗格韦钠盐一水合物(其在20％-80％相对湿度范围内重量变化为约4.3％)更不易吸湿。④晶型D在室温、相对湿度10％～90％RH的干燥器中放置4个月，晶型不变。晶型D的上述性质表明：与已知的德罗格韦钠盐晶型I和已知的德罗格韦钠盐一水合物相比，本发明的晶型D具有溶解度高、不易吸湿、贮存稳定性好的优点。能够满足固体制剂的使用要求，可加工性好，批次重现性好，制剂具有更高的溶出度和更好的生物利用度，并适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，更好地对抗由于时间、湿度等因素可能产生的药物活性成分含量不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险。根据本发明的目的，本发明提供德罗格韦钠盐的三氟乙醇溶剂化物晶型E(在本发明中简称为“晶型E”)。所述晶型E为德罗格韦钠盐的三氟乙醇溶剂化物，且每摩尔晶型E含有约1摩尔的三氟乙醇，其结构式如下所示：使用Cu-Kα辐射，所述晶型E以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、6.9±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、19.2±0.2°和20.9±0.2°。优选地，所述晶型E以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：6.4±0.2°、6.9±0.2°、11.2±0.2°、11.7±0.2°、19.2±0.2°、20.9±0.2°、23.0±0.2°和27.9±0.2°。更优选地，所述晶型E以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰及相对强度：非限制性地，所述晶型E的一个典型实例具有如33所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型E的傅里叶红外光谱在波数为3419、3076、1641、1536、1503、1424、1321、1282、1258、1069、1023、963、763和722cm-1处具有特征峰。所述晶型E的热重分析(TGA)图谱显示：样品150℃前有15.1％的失重，约合含一分子三氟乙醇，为三氟乙醇溶剂化物；分解温度为367℃。所述晶型E的差式扫描量热(DSC)图显示其在在337℃开始熔融分解。所述晶型E的制备方法，采用以下制备方法中的任意一种：(1)将德罗格韦钠盐在三氟乙醇或三氟乙醇与有机溶剂的混合溶剂中形成溶液，所述有机溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、乙腈或其混合物，再自然挥发析晶，得到所述晶型E。所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇；所述C4～C5酯可以是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。优选地，所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或乙腈。优选地，所述三氟乙醇与有机溶剂的体积比为1∶1～4∶1，更优选为1∶1～2∶1。优选地，所述制备方法的操作温度为20～60℃，更优选为30～50℃。优选地，所述析晶的时间为1～5天，更优选为1～3天。优选地，所述德罗格韦钠盐溶液的浓度为德罗格韦钠盐在三氟乙醇或所述混合溶剂中溶解度的0.2～1倍，优选为0.5～1倍，更优选为0.8～1倍。上述晶型E的制备方法(1)采用了自然挥发析晶的结晶方式。具体操作是：将样品的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中，敞口或加盖打孔，自然挥发去除溶剂，获得晶体。(2)向德罗格韦钠盐的三氟乙醇溶液中添加抗溶剂，其中所述抗溶剂选自C1～C4醇、C4～C5酯、异丙醚、乙腈、甲苯或其混合物，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型E。所述C1～C4醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇；所述C4～C5酯可以是乙酸乙酯或乙酸异丙酯。优选地，所述抗溶剂选自乙醇、乙酸乙酯或乙腈。优选地，所述抗溶剂的体积为三氟乙醇体积的5～20倍，更优选为10～15倍。优选地，所述析晶的温度为10～60℃，更优选为室温。优选地，所述析晶的时间为1～24小时，更优选为1～5小时。优选地，所述德罗格韦钠盐溶液的浓度为析晶温度下德罗格韦钠盐在三氟乙醇中溶解度的0.2～1倍，更优选为0.5～1倍。优选地，所述干燥的温度为5～30℃，更优选为20～30℃。优选地，所述干燥的时间为10～48小时，更优选为10～24小时。上述晶型E的制备方法(2)采用了抗溶剂重结晶的结晶方式，是将样品溶解于良溶剂中，再添加适量抗溶剂，利用样品在不同溶剂中的溶解度差异析出晶体。上述晶型E的制备方法中，所述德罗格韦钠盐可以包括已知的德罗格韦钠盐的各种晶型或无定型物，例如包括但不限于根据专利文献WO2010068253A1实施例11描述方法制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I或根据专利文献WO2013038407A1实施例1的3.1方法I制备的已知的德罗格韦钠盐的无定型物；所述德罗格韦钠盐还可以包括本发明的德罗格韦钠盐的晶型A或晶型D。晶型E具有以下的有益性质：①晶型E在室温下水中溶解度为3.7mg/mL，较已知的德罗格韦钠盐晶型I的溶解度(其在室温下水中溶解度为2.1mg/mL)高，也较已知的德罗格韦钠盐一水合物的溶解度(其在室温下水中溶解度为1.7mg/mL)高，说明本发明晶型E具有更高的溶解度。②晶型E在室温、相对湿度10％～90％RH的干燥器中放置4个月，晶型不变。晶型E的上述性质表明：与已知的德罗格韦钠盐晶型I和已知的德罗格韦钠盐一水合物相比，本发明的晶型D具有溶解度高、贮存稳定性好的优点。制剂具有更高的溶出度和更好的生物利用度，并适应更宽松的制造、贮存和运输的环境条件，更好地对抗由于时间、湿度等因素可能产生的药物活性成分含量不均匀、纯度下降等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险。本发明上述罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E的制备方法中：所述“室温”指约10～30℃的温度。所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法完成，搅拌方式例如磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。所述“分离”，可以采用本领域的常规技术完成，例如过滤或离心。所述过滤一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。经所述“分离”得到的晶体可以进一步洗涤，洗涤所用的溶剂优选与晶体制备方法中所用的溶剂相同，洗涤溶剂的用量一般为晶体制备方法中所用的溶剂体积的0.3～1倍。所述“无水物”是指样品经TGA检测含有不多于1.5％(重量比)或不多于1.0％(重量比)的水。本发明通过提供新型的德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D和晶型E解决了现有技术晶型存在的问题，所述新晶型与已知晶型相比具有至少一种或多种有益的性质，例如：更高的溶解度、溶出速度、不易发生多晶型转化和/或脱水、热学和机械稳定性好、低吸湿性、更好的流动性、可压缩性和表观密度、储存稳定性好、低残留溶剂等。本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。本发明所述“晶体”或“晶型”是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。此外，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或者根据本发明制备方法得到的本发明的德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E，以及至少一种药学上可接受的载体或助剂。所述药物组合物还可以包含德罗格韦钠盐的其它可药用的晶型或无定型物或德罗格韦的其它可药用盐的晶型或其无定型物。任选地，所述药物组合物包含一种或多种其它的药物活性成分，包括但不限于其他的抗病毒药物，例如具有不同作用机制的抗HIV药物如逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂。所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式，可通过口服或胃肠外给药。适于口服给药的药物制剂，固体口服剂型例如包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末、胶囊剂等，液体口服剂型例如包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、乳液剂等，所述混悬剂中本发明的德罗格韦钠盐的晶型保持为固体形式。适于肠胃外给药的药物制剂，例如包括静脉滴注制剂，肌肉或皮下注射剂，经直肠给药的栓剂，经阴道给药的喷剂、糊剂，经鼻内给药的吸入制剂或局部给药的透皮贴剂形式。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。固体口服剂型中，所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。其他可用的药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。液体口服剂型中，所述药物组合物中药学上可接受的载体或助剂包括水性、油性或醇类溶液的溶剂例如无菌水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、甘露糖醇溶液、植物油、鱼肝油、乙醇、丙醇、甘油等。此外，还可以使用聚乙二醇、聚丙二醇等载体。适合胃肠外给药的情况下，水或非水的无菌溶液注射剂可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质，水或非水的无菌混悬剂可以含有悬浮剂和增稠剂。每一种载体或助剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于病患无害。所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E与一种或多种药学上可接受的载体或助剂相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过混合、制粒等工艺来制备。液体制剂可以通过溶解、分散、乳化等工艺来制备。本发明德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E对病毒的整合酶具有显著的抑制作用，作为逆转录病毒(包括HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV-1、FIV-1)的整合酶抑制剂，特别是用于制备治疗和/或预防HIV感染的药物。此外，本发明提供一种治疗和/或预防HIV-1感染的方法，所述方法包括给与需要的患者治疗和/或预防有效量的选自本发明的德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或者含有本发明德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D或晶型E的前述药物组合物。根据给药方法、患者年龄、体重和病情的不同而使用不同的剂量。通常在口服给药的情况下，每个成人每日给予约0.1mg～1000mg；在胃肠外给药的情况下，每个成人每日给予约0.05mg～500mg。附图说明图1为制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I的XRPD图。图2为制备例1制备的已知的罗格韦钠盐晶型I的PLM图。图3为制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I的等温吸附曲线图。图4为制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I的IR图。图5为制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物的XRPD图。图6为制备例3制备的已知的德罗格韦钠盐一水合物的XRPD图。图7为制备例3制备的已知的德罗格韦钠盐一水合物的PLM图。图8为制备例3制备的已知的德罗格韦钠盐一水合物的等温吸附曲线图。图9为制备例3制备的已知的德罗格韦钠盐一水合物的IR图。图10为本发明德罗格韦钠盐的晶型A的XRPD图。图11为本发明德罗格韦钠盐的晶型A的PLM图。图12为本发明德罗格韦钠盐的晶型A的DSC图。图13为本发明德罗格韦钠盐的晶型A的TGA图。图14为本发明德罗格韦钠盐的晶型A的等温吸附曲线图。图15为本发明德罗格韦钠盐的晶型A的IR图。图16为本发明德罗格韦钠盐的晶型B的XRPD图。图17为本发明德罗格韦钠盐的晶型B的PLM图。图18为本发明德罗格韦钠盐的晶型B的DSC图。图19为本发明德罗格韦钠盐的晶型B的TGA图。图20为本发明德罗格韦钠盐的晶型B的等温吸附曲线图。图21为本发明德罗格韦钠盐的晶型B的IR图。图22为本发明德罗格韦钠盐的晶型C的XRPD图。图23为本发明德罗格韦钠盐的晶型C的PLM图。图24为本发明德罗格韦钠盐的晶型C的DSC图。图25为本发明德罗格韦钠盐的晶型C的TGA图。图26为本发明德罗格韦钠盐的晶型C的IR图。图27为本发明德罗格韦钠盐的晶型D的XRPD图。图28为本发明德罗格韦钠盐的晶型D的PLM图。图29为本发明德罗格韦钠盐的晶型D的DSC图。图30为本发明德罗格韦钠盐的晶型D的TGA图。图31为本发明德罗格韦钠盐的晶型D的等温吸附曲线图。图32为本发明德罗格韦钠盐的晶型D的IR图。图33为本发明德罗格韦钠盐的晶型E的XRPD图。图34为本发明德罗格韦钠盐的晶型E的PLM图。图35为本发明德罗格韦钠盐的晶型E的DSC图。图36为本发明德罗格韦钠盐的晶型E的TGA图。图37为本发明德罗格韦钠盐的晶型E的IR图。具体实施方案本发明进一步参考以下实施例，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。采集数据所用的仪器及方法：X-射线粉末衍射(XPRD)：所使用的仪器为BrukerD8Advancediffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。详细检测条件如下，角度范围：3-40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。偏振光显微镜(PLM)图采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。差热分析(DSC)数据采自于TAInstrumentsQ200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg的样品放置于铝盘内，以10℃/分钟的升温速度在40mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从0℃升至375℃或400℃。热重分析(TGA)数据采自于TAInstrumentsQ500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/分钟的升温速度在40mL/分钟干燥氮气的保护下将样品从室温升至400℃或450℃。等温吸附曲线：数据采自于TAInstrumentsQ5000TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是UniversalAnalysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。红外光谱分析(IR)数据采自于BrukerTensor27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS，通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm-1。高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent1260，仪器控制软件是Agilent化学工作站B.04版online，分析软件是Agilent化学工作站B.04版offline。采用C18色谱柱，250mm*4.6mm，柱温35℃，波长254nm，流速0.7mL/分钟，进样量20μL，运行时间30分钟。流动相A为含0.01mol/L磷酸二氢钾，流动相B为乙腈，流动相A∶流动相B＝55∶45。实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。实施例中的温度如无特别说明均为室温。实施例中，混合溶剂中组分的比例如无特别说明均为体积比。实施例中的超声操作可以促进样品溶解，设备为超声波清洗器，40kHz功率下进行5分钟。制备例1制备已知的德罗格韦钠盐晶型I已知的德罗格韦钠盐晶型I可根据专利文献WO2010/068253A1实施例11描述的方法制备得到。具体制备方法为：通过加热将12.0g德罗格韦溶解在36mL乙醇中，在80℃下将14.5mL2N的NaOH水溶液加入到该溶液中，将该溶液逐渐冷却至室温，过滤，用50mL乙醇洗涤并50℃干燥，得到德罗格韦钠盐。XRPD图见图1，显示与专利文献WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的晶型I一致。PLM图见图2，显示为较小、棒状颗粒。等温吸附曲线图见图3，显示：20％-80％相对湿度范围内重量变化为1.1％。IR图见图4，显示与专利文献WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的晶型I一致。制备例2制备已知的德罗格韦钠盐无定型物已知的德罗格韦钠盐无定型物可参考专利文献WO2013/038407A1实施例1的3.1方法I制备得到。具体为：称取40mg制备例1制备的德罗格韦钠盐晶型I，用球磨机以200转/分钟的速度球磨200分钟，即得到德罗格韦钠盐无定型物。XRPD图见图5，显示无特征峰，为无定型物。制备例3制备已知的德罗格韦钠盐一水合物已知的德罗格韦钠盐一水合物可根据专利文献WO2010/068253A1实施例1m描述的方法制备得到。具体制备方法为：30℃下将10g德罗格韦钠盐溶解在200mL四氢呋喃-水(4∶1)溶液中，再加入12mL的2NNaOH水溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，过滤，滤饼用100mL四氢呋喃-水(4∶1)溶液和100mL四氢呋喃洗涤，85℃干燥，得到德罗格韦钠盐一水合物。XRPD图见图6，显示与专利文献WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的一水合物晶型一致。PLM图见图7，显示为小颗粒。等温吸附曲线图见图8，显示：20％-80％相对湿度范围内重量变化为4.3％。IR图见图9，显示与专利文献WO2010/068253A1公开的德罗格韦钠盐的一水合物晶型一致。实施例1称取40mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL水∶乙腈(4∶1)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐晶型I的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的2倍)，将此混悬液在60℃搅拌5天，过滤，滤饼用2.0mL水∶乙腈(4∶1)的混合溶剂洗涤，40℃真空干燥10小时，得到38.4mg德罗格韦钠盐晶型A。XRPD图见图10。PLM图见图11，显示：为较小、不规则状颗粒。DSC图见图12。TGA图见图13，显示：在150℃之前失重1.0％，为无水物。等温吸附曲线图见图14，显示：20％-80％相对湿度范围内重量变化为1.0％。IR图见图15。实施例2称取100mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL水∶1，4-二氧六环(5∶1)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐晶型I的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的5倍)，将此混悬液在50℃搅拌6天，过滤，滤饼用1.5mL水∶1，4-二氧六环(5∶1)的混合溶剂洗涤，30℃干燥15小时，得到92.1mg德罗格韦钠盐晶型A。实施例3称取90mg制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物，添加5.0mL水∶丙酮(4.5∶1)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐无定型物的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的4.5倍)，将此混悬液在40℃搅拌8天，过滤，用3.5mL水∶丙酮(4.5∶1)的混合溶剂洗涤，10℃干燥24小时，得到80.9mg德罗格韦钠盐晶型A。实施例4称取100mg制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物，添加5.0mL水∶丁酮(3∶1)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐无定型物的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的10倍)，将此混悬液在10℃搅拌14天，过滤，滤饼用5.0mL水∶丁酮(3∶1)的混合溶剂洗涤，60℃干燥48小时，得到17.4mg德罗格韦钠盐晶型A。实施例2～4制备的样品具有与实施例1样品相同或相似的XRPD图、IR图、PLM图、DSC图、TGA图和等温吸附曲线图(未示出)。说明实施例2～4样品与实施例1样品是相同的物质。实施例5称取60mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL水∶四氢呋喃(1∶4)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐晶型I的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的2倍)，将此混悬液在60℃搅拌1天，过滤，滤饼用2.0mL水∶四氢呋喃(1∶4)的混合溶剂洗涤，10℃真空干燥24小时，得到58.7mg德罗格韦钠盐的晶型B。XRPD图见图16。PLM图见图17，显示：为杆状颗粒。DSC图见图18。TGA图见图19，显示：在150℃之前失重6.2％(含表面水2.0％)，约合含一分子水。等温吸附曲线图见图20，显示：20％-80％相对湿度范围内重量变化为0.5％，说明不易吸湿。IR图见图21。实施例6称取150mg本发明的德罗格韦钠盐的晶型A，添加5.0mL水∶1，4-二氧六环(1∶5)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中本发明的德罗格韦钠盐晶型A的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的3倍)，将此混悬液在50℃搅拌2天，过滤，滤饼用4.0mL水∶1，4-二氧六环(1∶5)的混合溶剂洗涤，15℃干燥18小时，得到150.0mg德罗格韦钠盐的晶型B。实施例7称取90mg本发明的德罗格韦钠盐的晶型D，添加5.0mL水∶正丙醇(1∶4.5)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中本发明的德罗格韦钠盐晶型D的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的4倍)，将此混悬液在30℃搅拌3天，过滤，滤饼用1.5mL水∶正丙醇(1∶4.5)的混合溶剂洗涤，16℃干燥14小时，得到86.0mg德罗格韦钠盐的晶型B。实施例8称取30mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL水∶二甲亚砜(1∶3)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐晶型I的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的5倍)，将此混悬液在20℃搅拌4天，过滤，滤饼用3.0mL水∶二甲亚砜(1∶3)的混合溶剂洗涤，18℃干燥12小时，得到28.0mg德罗格韦钠盐的晶型B。实施例9称取300mg制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物，添加5.0mL水∶正丁醇(1∶4.2)的混合溶剂形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐无定型物的用量为析晶温度下其在所述混合溶剂中溶解度的10倍)，将此混悬液在10℃搅拌5天，过滤，滤饼用1.5mL水∶正丁醇(1∶4.2)的混合溶剂洗涤，20℃干燥10小时，得到270.8mg德罗格韦钠盐的晶型B。实施例6～9制备的样品具有与实施例5样品相同或相似的XRPD图、IR图、PLM图、DSC图、TGA图和等温吸附曲线图(未示出)。说明实施例6～9样品与实施例5样品是相同的物质。实施例10称取50mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL正丁醇形成混悬液(该混悬液中已知德罗格韦钠盐晶型I的用量为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的2倍)，将此混悬液在50℃搅拌12小时，过滤，滤饼用1.5mL正丁醇洗涤，40℃真空干燥10小时，得到54.7mg德罗格韦钠盐的晶型C。XRPD图见图22。PLM图见图23，显示为小颗粒。DSC图见图24。TGA图见图25，显示：在150℃之前失重15.2％，约合含一分子正丁醇。IR图见图26。实施例11称取75mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL正丁醇形成混悬液(该混悬液中已知的德罗格韦钠盐晶型I的用量为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的3倍)，将此混悬液在40℃搅拌18小时，过滤，滤饼用3.0mL正丁醇洗涤，35℃干燥13小时，得到80.3mg德罗格韦钠盐的晶型C。实施例12称取125mg本发明的德罗格韦钠盐的晶型A，添加5.0mL正丁醇形成混悬液(该混悬液中本发明的德罗格韦钠盐的晶型A的用量为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的5倍)，30℃搅拌24小时，过滤，滤饼用3.0mL正丁醇洗涤，10℃干燥48小时，得到129.5mg德罗格韦钠盐的晶型C。实施例13称取25mg本发明的德罗格韦钠盐的晶型D，添加5.0mL正丁醇形成混悬液(该混悬液中本发明的德罗格韦钠盐晶型D的用量为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的2倍)，将此混悬液在60℃搅拌13小时，过滤，滤饼用3.0mL正丁醇洗涤，18℃干燥16小时，得到25.3mg德罗格韦钠盐的晶型C。实施例14称取250mg制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物，添加5.0mL正丁醇溶剂形成混悬液(该混悬液中已知德罗格韦钠盐无定型物的用量为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的10倍)，将此混悬液在10℃搅拌48小时，过滤，滤饼用3.0mL正丁醇洗涤，60℃干燥28小时，得到244.7mg德罗格韦钠盐的晶型C。实施例11～14制备的样品具有与实施例10样品相同或相似的XRPD图、IR图、PLM图、DSC图和TGA图(未示出)。说明实施例11～14样品与实施例10样品是相同的物质。实施例15将实施例10制备的20mg德罗格韦钠盐的晶型C以10℃/分钟从室温升温至150℃，在150℃下保持30分钟至完全脱去溶剂，然后以10℃/分钟冷却至室温，即得到16.9mg德罗格韦钠盐的晶型D。XRPD图见图27。PLM图见图28，显示：为小颗粒。DSC图见图29。TGA图见图30。等温吸附曲线图见图31，显示：20％～80％相对湿度范围内重量变化为0.06％。IR图见图32。实施例16将实施例10制备的30mg德罗格韦钠盐的晶型C以8℃/分钟升温至150℃，在150℃保持25分钟至完全脱去溶剂，然后以15℃/分钟冷却至室温，即得到25.4mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例17将实施例10制备的50mg德罗格韦钠盐的晶型C以5℃/分钟升温至150℃，在150℃保持20分钟至完全脱去溶剂，然后以20℃/分钟冷却至室温，即得到42.4mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例18将实施例10制备的28mg德罗格韦钠盐的晶型C以15℃/分钟升温至150℃，在150℃保持33分钟至完全脱去溶剂，然后以8℃/分钟冷却至室温，即得到23.8mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例19将实施例10制备的26mg德罗格韦钠盐的晶型C以20℃/分钟升温至150℃，在150℃保持35分钟至完全脱去溶剂，然后以5℃/分钟冷却至室温，即得到22.1mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例20将实施例10制备的30mg德罗格韦钠盐的晶型C放入140℃烘箱中，保持35分钟至完全脱去溶剂，取出室温放置，即得到25.4mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例21将实施例10制备的50mg德罗格韦钠盐的晶型C放入150℃烘箱中，在150℃保持25分钟至完全脱去溶剂，取出室温放置，即得到42.4mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例22将实施例10制备的45mg德罗格韦钠盐的晶型C放入145℃烘箱中，在145℃保持30分钟至完全脱去溶剂，取出室温放置，即得到38.2mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例23将实施例10制备的45mg德罗格韦钠盐的晶型C放入至130℃烘箱中，在130℃保持40分钟至完全脱去溶剂，取出室温放置，即得到38.2mg德罗格韦钠盐的晶型D。实施例16～23制备的样品具有与实施例15样品相同或相似的XRPD图、IR图、PLM图、DSC图、TGA图和等温吸附曲线图(未示出)。说明实施例16～23样品与实施例15样品是相同的物质。实施例24称取60mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0ml三氟乙醇，40℃超声使溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在三氟乙醇中溶解度的1倍)，然后自然挥发析晶2天，得到69.0mg德罗格韦钠盐的晶型E。XRPD图见图33。PLM图见图34，显示为杆状颗粒。DSC图见图35。TGA图见图36，显示：在150℃之前失重15.12％，约合含一分子三氟乙醇。IR图见图37。实施例25称取48mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0ml三氟乙醇∶乙醇(1∶1)的混合溶剂，30℃超声使溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在该混合溶剂中溶解度的0.8倍)，然后自然挥发析晶3天，得到55.2mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例26称取54mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0ml三氟乙醇∶乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂，50℃超声使溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在该混合溶剂中溶解度的0.9倍)，然后自然挥发析晶1天，得到62.1mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例27称取30mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL三氟乙醇∶乙腈(1.5∶1)的混合溶剂，20℃超声使溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在该混合溶剂中溶解度的0.5倍)，然后自然挥发析晶5天，得到34.5mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例28称取12mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL三氟乙醇∶正丁醇(4∶1)的混合溶剂，60℃超声使溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在该混合溶剂中溶解度的0.6倍)，然后自然挥发析晶4天，得到13.8mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例29称取48mg本发明的德罗格韦钠盐晶型D，添加5.0mL三氟乙醇∶甲醇(1∶1)的混合溶剂，45℃超声使溶清(该溶液的浓度为本发明的德罗格韦钠盐晶型D在该混合溶剂中溶解度的0.7倍)，然后自然挥发析晶4天，得到55.2mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例30称取18mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL三氟乙醇∶乙酸异丙酯(1.6∶1)的混合溶剂，45℃超声使溶清(该的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在该混合溶剂中溶解度的0.3倍)，然后自然挥发析晶5天，得到20.7mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例31称取60mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在三氟乙醇中溶解度的1倍)，然后往溶清液中加入50mL乙醇，室温搅拌1小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，30℃干燥10小时，得到66.3mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例32称取54mg本发明的德罗格韦钠盐晶型A，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为本发明的德罗格韦钠盐晶型A在三氟乙醇中溶解度的0.9倍)，然后往溶清液中加入60mL乙酸乙酯，室温搅拌2小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，25℃干燥18小时，得到58.4mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例33称取48mg制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐无定型物在三氟乙醇中溶解度的0.8倍)，然后往溶清液中加入75mL乙腈，室温搅拌5小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，20℃干燥24小时，得到51.4mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例34称取30mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在三氟乙醇中溶解度的0.5倍)，然后往溶清液中加入25mL甲醇，50℃搅拌12小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，15℃干燥28小时，得到31.8mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例35称取12mg制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐晶型I在三氟乙醇中溶解度的0.2倍)，然后往溶清液中加入100mL正丁醇，室温搅拌24小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，10℃干燥30小时，得到12.4mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例36称取16mg制备例1制备的本发明的德罗格韦钠盐晶型D，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为本发明的德罗格韦钠盐晶型D在三氟乙醇中溶解度的0.4倍)，然后往溶清液中加入40mL乙酸异丙酯，40℃搅拌20小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，5℃干燥48小时，得到16.4mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例37称取48mg本发明的德罗格韦钠盐晶型A，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为本发明的德罗格韦钠盐晶型A在三氟乙醇中溶解度的0.8倍)，然后往溶清液中加入75mL甲苯，室温搅拌13小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，5℃干燥48小时，得到48.1mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例38称取54mg制备例2制备的已知的德罗格韦钠盐无定型物，添加5.0mL三氟乙醇，超声溶清(该溶液的浓度为已知的德罗格韦钠盐无定型物在三氟乙醇中溶解度的0.9倍)，然后往溶清液中加入65mL异丙醚，60℃搅拌16小时析出固体，过滤，滤饼用3.0mL三氟乙醇洗涤，5℃干燥48小时，得到51.6mg德罗格韦钠盐的晶型E。实施例25～38制备的样品具有与实施例24样品相同或相似的XRPD图、IR图、PLM图、DSC图和TGA图(未示出)。说明实施例25～38样品与实施例24样品是相同的物质。实施例39制备含本发明的德罗格韦钠盐晶型A的片剂。片剂(每片含50mg德罗格韦游离碱)配方如下：本发明的德罗格韦钠盐晶型A：52.6mg甘露醇：187.0mg聚维酮：15.0mg羧甲基淀粉钠：12.4mg微晶纤维素：30.0mg硬脂酸镁：3.0mg总计：300.0mg片剂的制备步骤如下：以一万片的规模，将本发明的德罗格韦钠盐晶型A与甘露醇采用等量递增方法混合均匀，再与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁混合均匀后，置于压片机中压片，调节片重，即得相应片剂。实施例40-43制备分别含本发明德罗格韦钠盐的晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的片剂。各片剂配方如下：将实施例39中德罗格韦钠盐的晶型A分别替换为本发明制备的德罗格韦钠盐的晶型B、晶型C、晶型D和晶型E，其中，所述晶型B、晶型C、晶型D和晶型E的配方中德罗格韦的摩尔用量与德罗格韦钠盐晶型A配方中的相同，各配方中的其他组分也与实施例39中的相同。各片剂的制备步骤也同实施例39。实施例44对实施例39～43制备的片剂(素片)进行包衣。包衣粉的配方如下(每片的用量)：氧化铁黄：3.0mg聚乙二醇8.0mg滑石粉2.0mg二氧化钛2.0mg总计：15.0mg包衣的操作步骤：将实施例39～43制备的片剂(素片)，通过高效包衣机用上述配方组分混合制备的包衣粉进行包衣即可。测试例1针对本发明德罗格韦钠盐的晶型A、已知的德罗格韦钠盐晶型I及已知的德罗格韦钠盐一水合物，进行稳定性竞争实验比较，结果见表1。所述稳定性竞争实验的操作过程是：分别取等量(250mg)的本发明德罗格韦钠盐的晶型A、制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I及制备例3制备的已知的德罗格韦钠盐一水合物，混合后置于3mL水中，形成混悬液，室温下搅拌7天后，进行XRPD表征。结果见表1。表1稳定性竞争实验结果由表1结果可知：通过室温下、在水中晶浆的稳定性竞争实验，已知的德罗格韦钠盐晶型I及已知的德罗格韦钠盐一水合物均转变为本发明的德罗格韦钠盐晶型A，而本发明的德罗格韦钠盐晶型A保持晶型不变，说明本发明的德罗格韦钠盐晶型A比已知的德罗格韦钠盐晶型I及已知的德罗格韦钠盐一水合物更稳定，从而更适合固体制剂的湿法制粒工艺，在含水体系的湿法制粒过程中晶型稳定。测试例2分别取本发明制备的德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D及晶型E，对比样为制备例1～3制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I、德罗格韦钠盐无定型物及德罗格韦钠盐一水合物，进行室温下水中溶解度、吸湿性、熔点、分解温度和颗粒形貌的比较。结果见表2。溶解度检测：取50mg样品于20ml玻璃瓶中，加入15ml去离子水，26℃搅拌1天，取样过滤并定容至5ml容量瓶中，用乙腈/水(1∶1)定容，通过HPLC检测浓度。分解温度检测：通过TGA检测获得。熔点检测：通过DSC检测获得。吸湿性检测：通过DVS检测20％-80％RH范围内的重量变化获得。颗粒形貌检测：通过PLM检测获得。表2不同晶型的德罗格韦钠盐的性能比较结果*注：德罗格韦钠盐无定型物在水中搅拌5分钟即转变为德罗格韦钠盐晶型I，因此两者的表观溶解度一致。由表2的检测结果可以看出：本发明的德罗格韦钠盐的晶型A，较已知的德罗格韦钠盐一水合物，更不易吸湿；本发明的德罗格韦钠盐的晶型B与已知的德罗格韦钠盐一水合物比较，具有溶解度高、不易吸湿、颗粒形貌好等优势；本发明的德罗格韦钠盐的晶型C、晶型D、晶型E与已知的德罗格韦钠盐晶型I、德罗格韦钠盐无定型物及已知的德罗格韦钠盐一水合物比较，具有溶解度高的优势；本发明的德罗格韦钠盐的晶型D，较已知的德罗格韦钠盐晶型I和德罗格韦钠盐一水合物，更不易吸湿。测试例3分别取本发明制备的德罗格韦钠盐的晶型A、晶型B及晶型D，对比样为制备例1制备的已知的德罗格韦钠盐晶型I，进行高温高湿光照条件下放置10天的稳定性实验。高温条件为80℃，高湿条件为90％RH，光照条件为6000lx照度。检测样品在放置前后的HPLC纯度和最大单杂含量，结果见表3。表3不同晶型的德罗格韦钠盐的稳定性比较结果由表3可知：在高温高湿光照10天的条件下，已知的德罗格韦钠盐晶型I纯度降低了2.8％，最大单杂含量增加了3.1％；而本发明的德罗格韦钠盐晶型A纯度降低了0.5％，最大单杂含量增加了0.1％，本发明的德罗格韦钠盐晶型B纯度降低了0.3％，最大单杂含量增加了0.05％，本发明的德罗格韦钠盐晶型D纯度降低了0.4％，最大单杂含量仅增加了0.02％。因此，本发明的德罗格韦钠盐晶型A、晶型B及晶型D在高温高湿光照下的稳定性明显优于已知的德罗格韦钠盐晶型I。本说明书中所引用的所有专利文献及非专利出版物，均通过引用以其全文并入本文中。上述对本发明中涉及的发明的一般性描述和对其具体实施方式的描述不应理解为是对该发明技术方案构成的限制。本领域所属技术人员根据本发明的公开，可以在不违背所涉及的发明构成要素的前提下，对上述一般性描述或/和具体实施方式(包括实施例)中的公开技术特征进行增加、减少或组合，形成属于所述发明的其它的技术方案。本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。