发明背景本发明涉及制备抑制Mps-1(单极纺锤体1)激酶(也被称作酪氨酸苏氨酸激酶，TTK)的取代的咪唑并哒嗪化合物的方法。已经发现咪唑并哒嗪衍生物会有效地抑制Mps-1激酶。咪唑并哒嗪衍生物及其制备方法公开在例如EP2460805A1和WO2012/032031A1中。根据下述方案(参见例如实施例253、254、256、257、258、259、260和262)制备在WO2012/032031A1中公开的许多化合物：其中R1和R2是任选地被取代的苯基-基团，R3是任选地被取代的烷基-基团，且X是硼酸基团或硼酸基团的酯。证实了所述方案的步骤1中伯胺的引入会导致咪唑并哒嗪核心的失活。所述方案的步骤3中羟基化合物R1-OH的引入必须在相对苛刻的反应条件下进行——导致不希望的副产物并因此导致必须增加的总收率。另外，就WO2012/032031A1中所公开的制备方法而言，在步骤3中需要6摩尔当量(这意味着5摩尔的过量)的酚衍生物R1-OH才能完成反应。发明概述本发明提供了一种用于制备通式(I)的化合物的方法：其中R1代表苯基-或杂芳基-基团，所述苯基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-；R2代表苯基-基团，所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-、-C(=O)N(H)R4、-C(=S)N(H)R4；R3a代表C1-C6-烷基-基团，所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基；R3b代表氢原子或C1-C6-烷基-基团，所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基；R4代表甲基-、乙基-或环丙基-基团；其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-的基团相同地或不同地取代；且其中所述环丙基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤素、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-的基团相同地或不同地取代；所述方法包括下述步骤：(a)使通式(II)的化合物：其中LG1、LG2和LG3代表离去基团；与通式(III)的化合物反应：R1-OH(III)其中R1如关于通式(I)所定义；由此产生通式(IV)的化合物：其中R1如关于通式(I)所定义且LG3如关于通式(II)所定义；(b)使通式(IV)的化合物：其中R1如关于通式(I)所定义且LG3如关于通式(II)所定义；与通式(V)的化合物反应：R2-Y(V)其中R2如关于通式(I)所定义且Y是能够实现钯催化的偶联反应的基团，包括硼酸基团、硼酸基团的酯、MIDA硼酸酯和氟硼酸钾；由此产生通式(VI)的化合物：其中R1和R2如关于通式(I)所定义；(c)使通式(VI)的化合物：其中R1和R2如关于通式(I)所定义；与通式(VII)的化合物反应：其中R3a和R3b如关于通式(I)所定义；由此产生通式(I)的化合物。本发明也涉及在上述通式(I)的化合物的制备中使用的化合物。具体地，本发明涵盖通式(IV)的化合物：其中R1如关于上述通式(I)所定义，且LG3是离去基团。另外，本发明涵盖通式(VI)的化合物：其中R1和R2如关于上述通式(I)所定义。根据另一个方面，本发明涵盖通式(IV)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：其中R1如关于上述通式(I)所定义，且LG3是离去基团。根据另一个方面，本发明涵盖通式(VI)的中间体化合物用于制备如上定义的通式(I)的化合物的用途：其中R1和R2如关于上述通式(I)所定义。根据另一个方面，本发明涵盖作为根据本发明的制备方法的产物得到的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的晶体形式，其特征在于，x-射线衍射图表现出在约3.7、17.4、21.3和23.9处的2θ角的最大峰。发明详述本文中所提及的术语优选具有以下含义：术语“卤素原子”或“卤代-”被理解为是指氟、氯、溴或碘原子。术语“C1-C6-烷基”被理解为优选地表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和单价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、或1,2-二甲基丁基或其异构体。具体地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更具体地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基-或异丙基。术语“C1-C6-亚烷基”被理解为优选地表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链饱和二价烃链(或“系链”)，例如-CH2-(“亚甲基”或“C1-亚烷基”)，或例如-CH2-CH2-(“亚乙基”或“C2-亚烷基”)、-CH2-CH2-CH2-、-C(H)(CH3)-CH2-或-C(CH3)2-)(“亚丙基”或“C3-亚烷基”)，或例如-CH2-C(H)(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-)、-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚丁基”或“C4-亚烷基”)，“-C5-亚烷基-”，例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚正戊基”)，或“C6-亚烷基”，例如-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“亚正己基”)。具体地，所述亚烷基系链具有1、2、3、4或5个碳原子(“C1-C5-亚烷基”)，更具体地具有1或2个碳原子(“C1-C2-亚烷基”)，或3、4或5个碳原子(“C3-C5-亚烷基”)。术语“卤代-C1-C3-烷基”被理解为优选地表示这样的直链或支链的饱和的单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基”如上定义，并且其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地(即，卤素原子彼此独立)替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C3-烷基是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CF3或-CH2CH2CF3。术语“C1-C3-烷氧基”被理解为优选地表示式-O-(C1-C3-烷基)的直链或支链饱和单价烃基，其中术语“C1-C3-烷基”如上定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。术语“卤代-C1-C3-烷氧基”被理解为优选地表示如上定义的直链或支链饱和单价C1-C3-烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子相同地或不同地替代。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C1-C3-烷氧基是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。术语“3-7元杂环烷基”被理解为是指饱和的、单价的、单环的烃环，所述烃环含有2、3、4、5或6个碳原子和一个或多个选自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-的含杂原子的基团，其中Ra代表氢原子或C1-C3-烷基；所述杂环烷基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。如在本文中（例如在“C1-C6-烷基”的定义的上下文中）普遍使用的，术语“C1-C6”被理解为是指具有1-6的有限数目的碳原子（即1、2、3、4、5或6个碳原子）的烷基。还应该理解，所述术语“C1-C6”应解释为其中所包含的任意子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C3-烷氧基-”、“卤代-C1-C3-烷基-”或“卤代-C1-C3-烷氧基-”的情况下，甚至更特别是C1-C2。术语“杂芳基”被理解为优选地表示具有5或6个环原子的单价、单环芳族环系，且其含有至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是诸如氧、氮或硫。具体地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫杂-4H-吡唑基等或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。一般而言，且除非另外说明，杂芳基或亚杂芳基残基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因而，对于一些示例性的非限制性的例子而言，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。优选地，所述杂芳基是吡啶基。术语“被取代”是指，所指定的原子上的一个或多个氢被指定基团的选项替代，前提条件是，未超过所指定的原子在现有情况下的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。术语“任选地被取代”是指任选地被特定的基团、残基或部分取代。本文中使用的术语“离去基团”表示在化学反应中作为带有成键电子的稳定体被替换的一个原子或一组原子。优选地，离去基团选自：卤素，具体地为氯、溴或碘；甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基、(4-溴-苯)磺酰氧基、(4-硝基-苯)磺酰氧基、(2-硝基-苯)-磺酰氧基、(4-异丙基-苯)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰氧基、苯磺酰氧基和(4-甲氧基-苯)磺酰氧基。根据步骤(a)、(b)和(c)生产的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员众所周知的，并且可能存在数种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，所述化合物可能通过结晶进行纯化。在某些情况下，可能通过向其中加入反溶剂或加入到反溶剂中而使所述化合物从溶液中沉淀。所述反溶剂（例如水）可能含有添加剂（例如N-乙酰基半胱氨酸）作为钯的清除剂。在某些情况下，可能如下纯化所述化合物：通过色谱法，特别是快速色谱法，使用例如预填充的硅胶柱，例如来自与合适的色谱系统诸如FlashmasterII(Separtis)或Isolera系统(Biotage)和洗脱液（例如，己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度）组合的Separtis诸如Isolute®Flash硅胶(硅胶色谱法)或Isolute®FlashNH2硅胶(氨基相-硅胶色谱法)。在某些情况下，通过制备型HPLC可以纯化所述化合物，所述制备型HPLC使用例如与合适的预填充的反相柱和洗脱剂（例如，水和乙腈的梯度，其可能含有添加剂诸如三氟乙酸、甲酸或氨水）组合的、配有二极管阵列检测器和/或在线电喷射离子化质谱仪的Waters自动纯化仪。通常，可以如下监测步骤(a)、(b)和(c)的反应进程：从反应器取出等分试样，并通过合适的方法诸如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、液相色谱法(LC)或高效液相色谱法(HPLC)、或GC/质谱法(MS)的组合、LC/MS以及其它已知技术进行分析。根据第一方面，本发明涉及一种用于制备通式(I)的化合物的方法：R1代表苯基-或杂芳基-基团，所述苯基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。在一个优选的实施方案中，R1代表苯基-基团，所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。在另一个优选的实施方案中，R1代表苯基-基团，所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、卤代-C1-C2-烷基-、卤代-C1-C2-烷氧基-。在另一个优选的实施方案中，R1代表苯基-基团，所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：氟、C1-C2-烷基-、C1-C2-烷氧基-、氟-C1-C2-烷基-、氟-C1-C2-烷氧基-。在另一个优选的实施方案中，R1代表苯基-基团，所述苯基-基团被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自氟、甲氧基-。在另一个优选的实施方案中，R1代表选自以下的基团：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。在另一个优选的实施方案中，R1代表选自以下的基团：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。在另一个优选的实施方案中，R1代表：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。R2代表苯基-基团，所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：C1-C3-烷基-、-C(=O)N(H)R4、-C(=S)N(H)R4。在一个优选的实施方案中，R2选自：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。在另一个优选的实施方案中，R2选自：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。在另一个优选的实施方案中，R2代表：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。R3a代表C1-C6-烷基-基团，所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基。在一个优选的实施方案中，R3a代表选自以下的基团：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。在另一个优选的实施方案中，R3a代表选自以下的基团：其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。在另一个优选的实施方案中，R3a代表其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。R3b代表氢原子或C1-C6-烷基-基团，所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-、3-7元杂环烷基。在一个优选的实施方案中，R3b代表氢原子或C1-C6-烷基-基团，所述C1-C6-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C1-C3-烷氧基-、卤代-C1-C3-烷基-、卤代-C1-C3-烷氧基-。在另一个优选的实施方案中，R3b代表氢原子。R4代表甲基-、乙基-或环丙基-基团；其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤代-、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-的基团相同地或不同地取代；其中所述环丙基-基团任选地被1、2、3或4个选自卤代-、-OH、-CN、C1-C3-烷氧基-的基团相同地或不同地取代。在一个优选的实施方案中，R4选自：甲基-、乙基-、环丙基-。在另一个优选的实施方案中，R4代表环丙基-。本发明的方法包括步骤(a)，其中使通式(II)的化合物：其中LG1代表离去基团，LG2代表离去基团，且LG3代表离去基团；与通式(III)的化合物反应：R1-OH(III)其中R1如上定义；由此产生通式(IV)的化合物：。式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应经常是2步过程，其中经常首先用R1-O-部分取代离去基团LG1：。优选地，LG1选自：氟-、氯-、溴-、碘-、三氟甲磺酰氧基-、对甲苯磺酰氧基-和甲磺酰氧基-。在一个更优选的实施方案中，LG1代表溴原子。优选地，LG2选自：氟-、氯-、溴-、碘-、三氟甲磺酰氧基-、对甲苯磺酰氧基-和甲磺酰氧基-。在一个更优选的实施方案中，LG2代表溴原子或氯原子。优选地，LG3代表碘原子或溴原子。在一个更优选的实施方案中，LG3代表碘原子。在一个甚至更优选的实施方案中，LG1代表溴原子，LG2代表溴原子或氯原子，且LG3代表碘原子。式(II)和(III)的化合物可以是商购可得的，或可以根据本领域技术人员已知的操作合成，例如应用在WO2007/38314A2、WO2012/032031A1、EP2460805和/或WO2014/80633A1中描述的操作。式(II)的化合物与式(III)的化合物的偶联原则上可以通过如下条件下的亲核芳族取代反应完成：在合适的溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮(MIBK)、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷或环丁砜或所述溶剂的混合物中，在有合适的碱如例如碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾存在下。在一个优选的实施方案中，使用碳酸铯作为碱，不用任何其它催化剂且不用任何配位体，在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行步骤(a)。在另一个优选的实施方案中，使用碳酸钾或碳酸铯作为碱，不用任何其它催化剂且不用任何配位体，在作为溶剂的二甲基亚砜(DMSO)中进行步骤(a)。从式(II)的化合物向式(IIa)的化合物的转化经常在室温已经发生。优选地，将式(II)的化合物向式(IV)的化合物的转化的反应混合物在搅拌下加热至在40℃至110℃范围内的升高温度。所以，在相对温和的条件下且用与在WO2012/032031A1中描述的制备方法的情况相比更少量的羟基化合物R1-OH进行R1-O-对-LG1和-LG2的取代。WO2012/032031A1的实施例253、254、256、257、258、259、260和262中的-O-芳基或-O-杂芳基的对应引入在120℃至130℃的高得多的温度进行，并使用巨大过量的羟基化合物R1-OH。在一个优选的实施方案中，在从60℃至90℃的范围内、优选地从65℃至75℃的范围内的温度，进行在NMP中的反应。在另一个优选的实施方案中，在从80℃至120℃的范围内、优选地从95℃至105℃的范围内的温度，进行在DMSO中的反应。式(II)的化合物与式(III)的化合物的偶联原则上也可以通过如下条件下的Ullmann-型偶联反应完成：在合适的溶剂例如NMP、DMF、DMA、DMSO、乙腈、水、1,4-二噁烷、三甲基吡啶(特别是2,4,6-三甲基吡啶或2,3,5-三甲基吡啶)、二甘醇二甲醚、异丁酰胺、NMP和1,1,3,3-四甲基脲的混合物、或环丁砜、或所述溶剂的混合物中，在有合适的催化剂例如基于铜的催化剂如二乙酸铜(II)、Cu(I)碘化物(在NMP中与正丁基咪唑和Cs2CO3组合)、CuI(在DMSO中与四甲基乙二胺和K3PO4组合)或CuI(在DMSO中与2-吡啶甲酸和K3PO4组合)存在下和在有合适的碱如例如碳酸铯存在下。任选地，可以加入合适的配位体如N,N-二甲基甘氨酸或苯基氢吡咯烷酮-2-基膦酸酯。式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应结束以后，优选地将反应混合物冷却至在50℃至60℃范围内的温度。优选地如下进行后处理：将四氢呋喃(THF)加入-优选地含有NMP或DMSO的-反应混合物中。通过加入水来溶解无机盐，所述水优选地被加热至反应混合物的温度(50℃至60℃)。产物经常在无机盐溶解以后形成沉淀。随后可以通过蒸馏除去THF，然后通过过滤进行分离，所述过滤的目的是降低母液中的产物含量。使用THF的后处理会产生可以非常好地滤出的产物。本发明的方法还包括步骤(b)，其中使通式(IV)的化合物：其中R1和LG3如上定义；与通式(V)的化合物反应：R2-Y(V)其中R2如上定义，且Y是能够实现钯催化的偶联反应的基团，包括硼酸基团、硼酸基团的酯、MIDA硼酸酯和氟硼酸钾；由此产生通式(VI)的化合物：。式(V)的化合物可以是商购可得的，或可以例如从芳基卤制备[参见例如K.L.Billingslay,T.E.Barde,S.LBuchwald,Angew.Chem.2007,119,5455或T.Graening,NachrichtenausderChemie,Jan2009,57,34]。关于式(V)的化合物的制备的实施例还可以参见例如WO2012/032031A1、EP2460805和WO2014/80633A1。式(V)的化合物也可以原位从芳基卤和试剂如例如四羟基二硼或双戊酰二硼制备并不经预先分离用于Suzuki-偶联。在一个优选的实施方案中，R2-Y选自：其中RB1和RB2彼此独立地代表氢原子或C1-C6-烷基-或C3-C6-环烷基-基团；或者RB1和RB2一起代表C1-C6-亚烷基。在另一个优选的实施方案中，R2-Y代表N-甲基亚氨基二乙酸(MIDA)硼酸酯：。在另一个优选的实施方案中，R2-Y代表。式(IV)的化合物可以通过在如下条件下与R2-Y的反应转化成通式(VI)的化合物：在有合适的催化剂系统例如基于钯的催化剂如例如Pd/C、Pd(OH)2、乙酸钯(II)、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3-CHCl3、Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)(Organometallics2012,31,2470-2475；J.Org.Chem.2012,77,6908-6916)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)-氯化钯(II)或(1,1,-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)和任选的合适的添加剂例如膦如例如P(oTol)3或三苯基膦和任选的合适的碱例如碳酸钾、氟化铯、碳酸铯、碳酸氢钠、四丁基氟化铵或磷酸三钾存在下，在合适的溶剂诸如例如乙腈、DMF、NMP、1,4-二噁烷、THF、2-甲基四氢呋喃、DME、水或这些溶剂的混合物中，在从室温至100℃范围的温度，优选使用的溶剂的沸点。在一个优选的实施方案中，使用双(二亚苄基丙酮)钯(0)作为催化剂，不用膦配位体，且用磷酸钾作为碱，在从60℃至80℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，最优选地在溶液的沸点，使用式(IV)的化合物（其中LG3是碘原子）作为浸提物，在THF/水混合物中进行步骤(b)，所述混合物优选地具有在从9:1至4:6范围内的THF/水体积量比率。令人惊讶地发现，在没有任何膦配位体存在下完成的Pd(0)催化的反应导致比使用膦配位体的类似反应更高的收率。在另一个优选的实施方案中，使用Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)作为催化剂和K3PO4碱，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，在THF/水混合物中进行步骤(b)，所述混合物优选地具有在从9:1至4:6范围内的THF/水体积量比率。在另一个优选的实施方案中，使用Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)作为催化剂和K2CO3碱，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，在乙腈/水混合物中进行步骤(b)，所述混合物优选地具有在从2:1至1:2范围内的乙腈/水体积量比率。在另一个优选的实施方案中，使用二氯[1,1’-双(二苯基膦基(phoshphino))二茂铁]钯二氯甲烷加成化合物作为催化剂和K3PO4碱，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，在THF/水混合物中进行步骤(b)，所述混合物优选地具有在从2:1至1:2范围内的THF/水体积量比率。反应结束以后，可以将N-乙酰基半胱氨酸加入反应混合物中以便除去Pd。令人惊讶地发现，存在于THF/水混合物中的反应步骤(b)的产物对于N-乙酰基半胱氨酸的亲核攻击是相当稳定的。通过整个混合物的过滤可以分离粗产物。通过用THF/水混合物洗涤和溶解在NMP中(在55℃至75℃范围内的温度)，可以清洁产物。可以如下减少残余钯的量：加入活性炭并搅拌，或穿过含有活性炭的过滤器过滤溶液。通过加入水或N-乙酰基-半胱氨酸的水溶液(约1重量%，以便进一步降低Pd含量)，经清洁的产物从溶液中沉淀。本发明的方法还包括步骤(c)，其中使通式(VI)的化合物：其中R1和R2如上定义；与通式(VII)的化合物反应：其中R3a和R3b如上定义；由此产生通式(I)的化合物。可以在合适的溶剂诸如DMA、N,N-二甲基甲酰胺、DMSO、环丁砜或1-甲基吡咯烷-2-酮中在从室温至溶剂沸点范围内的温度完成-N(R3b)R3a基团对式(VI)中的R1-O-基团之一的选择性取代。在一个优选的实施方案中，在从60℃至70℃范围内的温度，优选地没有任何其它添加剂，在作为溶剂的NMP中进行步骤(c)，所述溶剂任选地还含有1-20重量%的水。在另一个优选的实施方案中，在从90℃至110℃范围内、优选地从95℃至105℃范围内的温度，没有任何其它添加剂，在作为溶剂的二甲基亚砜(DMSO)中进行步骤(c)。令人惊讶地发现，所述取代是非常选择性的：所述取代仅发生在咪唑并哒嗪核心的8-位。当在约65℃的温度在NMP中进行步骤(c)的反应时，需要约6-9当量的胺。当在90℃至110℃范围内的温度在DMSO中进行反应时，1.5当量的胺足以将式(VI)的化合物完全转化成式(I)的化合物。在一个优选的实施方案中，用相对于式(VI)的化合物的量为1.3-2.5摩尔当量的式(VII)的化合物进行步骤(c)，这意味着将1.3-2.5摩尔的式(VII)的化合物用于1摩尔的式(VI)的化合物向式(I)的化合物的转化。通过将反应混合物加入水中可以分离产物。可以将沉淀的产物滤出和清洁。在一个优选的实施方案中，将得自步骤(c)的含有粗产物的反应混合物冷却至45℃至55℃范围内的温度，然后用THF稀释以便降低它的粘度。可以使用活性炭来除去Pd残余物。应当理解，本发明也涉及本文描述的优选实施方案的任意组合。更具体地，本发明还涵盖在下文的实施例部分中公开的通式(I)的化合物的制备方法。在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自以下的化合物的制备方法：N-环丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(氧杂环丁烷-3-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(化合物(A))，N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(化合物(B)，和N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺(化合物(C))。如在WO2014/131739中所述，化合物(A)、(B)和(C)令人惊讶地表现出在功能测定(纺锤体组装检验点测定)中就Mps-1-激酶相关抑制活性而言优良的总特性、抗增殖活性(使用HeLa细胞的增殖测定)、代谢稳定性(在大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性)和药物-药物相互作用潜力(肝酶CYP3A4的抑制)。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的制备方法，所述方法包括下述步骤：(a)使8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪或6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪与2,3-二氟-4-甲氧基苯酚反应；由此产生6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪；(b)使6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪与[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸反应；由此产生4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺；(c)使4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺与3,3,3-三氟丙烷-1-胺反应；由此产生N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。在一个优选的实施方案中，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用碳酸铯作为碱，在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行步骤(a)。在另一个优选的实施方案中，在从60℃至100℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用碳酸钾或碳酸铯作为碱，在作为溶剂的DMSO中进行步骤(a)。在一个优选的实施方案中，在从60℃至80℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用双(二亚苄基丙酮)钯(0)作为催化剂和磷酸钾作为碱在THF/水混合物中进行步骤(b)。在另一个优选的实施方案中，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)作为催化剂和K3PO4碱在THF/水混合物中进行步骤(b)。在另一个优选的实施方案中，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)作为催化剂和K2CO3碱在乙腈/水混合物中进行步骤(b)。在另一个优选的实施方案中，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用二氯[1,1’-双(二苯基膦基(phoshphino))二茂铁]钯二氯甲烷加成化合物作为催化剂和K3PO4碱，在THF/水混合物中进行步骤(b)。优选地，在从90℃至110℃范围内、优选地从95℃至105℃范围内的温度，没有任何其它添加剂，在作为溶剂的二甲基亚砜(DMSO)中进行步骤(c)。令人惊讶地发现，可以如下得到N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的结晶形式：将得自步骤(c)的反应混合物加入水中以便沉淀产物，然后-在任选地干燥沉淀的产物以后-将沉淀的产物悬浮于甲苯中，将混悬液加热至混悬液的沸点以便通过共沸除去残余的水，然后将混悬液冷却至低于50℃的温度，优选地冷却至在19℃至26℃范围内的温度。可替换地，将得自步骤(c)的反应混合物用THF稀释，然后加入水。将THF蒸馏出，并将沉淀的产物滤出。然后将产物悬浮于甲苯中，将混悬液加热至混悬液的沸点以便通过共沸除去残余的水，然后将混悬液冷却至低于50℃的温度，优选地冷却至在19℃至26℃范围内的温度。所以，在另一个优选的实施方案中，如上所述的方法还包括下述步骤：(d)将在步骤(c)中得到的产物N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺加入水中以便沉淀产物；(e)任选地在真空中干燥在步骤(d)中得到的沉淀的产物；(f)将在步骤(d)或(e)中得到的沉淀的产物悬浮在甲苯中，并将混悬液加热至混悬液的沸点以便通过共沸除去残余的水；(g)将在步骤(f)中得到的混悬液冷却至低于50℃的温度，优选地冷却至在从19℃至26℃范围内的温度；由此得到晶体形式的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的晶体形式是可容易过滤的；在甲苯母液中剩余的物质的损失是可忽略的。WO2014/131739描述了一种用于制备N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺而产生无定形物的方法。到目前为止尚未公开从如上所述的方法得到的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的晶体形式。图1显示了N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的晶体形式的x-射线衍射图。表1列出了对应的粉末衍射数据(最强反射)：表1:X-射线粉末衍射数据-最强反射使用锗-单色化的CuKα1-辐射在自动化的STOE粉末衍射仪上以传输模式进行X-射线粉末衍射(XRPD)的数据收集。具有铜阳极的X-射线管运行在40kV和40mA。在2°≤2Θ≤40°2Θ≤35°(步长0.5°)之间进行2Θ扫描。使用STOEWinXpow软件包进行数据获取和评价。本发明还提供了晶体形式的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，其特征在于，x-射线衍射图表现出在约3.7、17.4、21.3和23.9处的2θ角的最大峰。本领域普通技术人员会明白，可以在测量误差下得到X-射线衍射图样，所述测量误差依赖于采用的测量条件。具体地，普遍已知的是，X-射线衍射图样中的强度可以随物质的晶体习性和采用的测量条件而波动。进一步理解，相对强度也可以随实验条件而变化，且因此，不应当考虑强度的确切量级（order）。另外，常规X-射线衍射图样在给定温度时衍射角θ的测量误差通常是约±0.1，并且这样的测量误差程度应当被考虑为属于前述衍射角。结果，当在本文中提及X-射线粉末衍射图样使用时，术语“约”是指，本发明的晶体形式不限于提供与本文中公开的附图所示的X-射线衍射图样完全相同的X-射线衍射图样的晶体形式。提供与在附图中公开的那些基本上相同的X-射线衍射图样的任何晶体形式都落入本发明范围内。确定化合物的多晶型形式是否相同（尽管X-射线衍射图样并非完全相同）的能力是在本领域普通技术人员的见识之内。证实了通过本发明的包括上述步骤(a)至(g)的方法制备的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的晶体形式以有利的粒度分布为特征。表2显示了由X90、X50和X10值代表的6个不同批次的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺的粒度分布。使用装置“SympatecHelos”和方法“AM-PE69”(Pharmdoss)在干燥的分散体中确定粒度分布。通过本发明的包括以上步骤(a)至(c)的方法制备批号1-5。在批号2-5的情况下，制备方法包括额外的步骤(d)至(g)(在批号1的情况下，未应用步骤(d)至(g))。可以清楚地看出，批号2-5的颗粒小于批号1的颗粒，并且分布是更均匀的。在批号2-5的情况下，可能没有必要为了增加最终药物的溶解度或生物利用度而将颗粒进一步微粉化。表2:粒度分布X90=与筛下物累计分布(按体积计)的10%对应的粒径，μm。X10=与筛下物累计分布(按体积计)的90%对应的粒径，μm。X50=与筛下物累计分布(按体积计)的50%对应的粒径，μm。根据另一个方面，本发明涵盖在通式(I)的本发明的化合物的制备中、特别是在本文描述的方法中有用的中间体化合物。具体地，本发明涵盖通式(IV)的化合物：其中R1和LG3如上定义。在一个优选的实施方案中，所述通式(IV)的化合物选自：。另外，本发明涵盖通式(VI)的化合物：其中R1和R2如关于上述通式(I)所定义。在一个优选的实施方案中，所述通式(VI)的化合物选自：、。实验部分一般方面以下表列出了在本节中和在实施例部分中使用的缩写。缩写含义DMSO二甲基亚砜HPLC高效液相色谱法LC-MS液相色谱法-质谱法MW分子量NMPN-甲基吡咯烷酮NMR核磁共振ppm百万分率RT保留时间THF四氢呋喃方法A(LC-MS)：仪器：WatersACQUITYSQDUPLC系统；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8µ50x1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml99%甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml99%甲酸；梯度：0.0min90%A→1.2min5%A→2.0min5%A；恒温器：50℃；流速:0.40ml/min；紫外检测：208-400nm。方法B(LC-MS)：仪器:WatersACQUITYSQDUPLC系统；柱：WatersAcquityUPLCHSST31.8µ50x1mm；洗脱液A：1l水+0.25ml99%甲酸，洗脱液B：1l乙腈+0.25ml99%甲酸；梯度：0.0min95%A→6.0min5%A→7.5min5%A恒温器：50℃；流速:0.35ml/min；紫外检测：210-400nm。方法C(LC-MS):TOF-M2仪器:MS:WatersSynaptG2S；UPLC:WatersAcquityI-CLASS；柱：Waters,HSST3,2.1x50mm,C181.8µm；洗脱液A：1l水+0.01%甲酸；洗脱液B：1l乙腈+0.01%甲酸；梯度：0.0min2%B→2.0min2%B→13.0min90%B→15.0min90%B；恒温器：50℃；流速:1.20ml/min；紫外检测：210nm。方法D(LC-MS):MCW-LTQ-POROSHELL-TFA98-10min仪器：MS：ThermoFisherScientificLTQ-Orbitrap-XL；仪器HPLC:Agilent1200SL；柱：Agilent,POROSHELL120,3x150mm,SB-C182.7µm；洗脱液A：1l水+0.1%三氟乙酸；洗脱液B：1l乙腈+0.1%三氟乙酸；梯度：0.0min2%B→0.3min2%B→5.0min95%B→10.0min95%B；恒温器：40℃；流速:0.75ml/min；紫外检测：210nm。实施例16,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪将1.00kg6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.48mol)、0.87kg2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(5.46mol)和2.43kg碳酸铯(7.45mol)在5.0LNMP中搅拌并加热至70℃。在70℃4h以后，将反应混合物冷却至50-60℃并加入5.0LTHF。将20.0L水加热至55℃并在12min内加入混悬液内。无机盐溶解以后，产物从澄清溶液中沉淀出来。使温度升高至大约87℃并通过蒸馏除去大约4L溶剂(主要是THF)。将混合物在2h内冷却至20-22℃并在该温度搅拌14h。将产物通过抽滤进行分离，用水冲洗2次(各2.0L)，并在真空中在40℃干燥20h至质量恒定。得到1.38kg(99%)作为浅灰色固体的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=3.91(3H),3.94(3H),6.58(1H),7.06-7.21(2H),7.24-7.32(1H),7.35-7.43(1H),7.76(1H)ppm。LC-MS(方法A):RT=1.21min；m/z(ES+)562.0g/mol[M+H]+；要求的分子量=560.98(精确质量)。实施例26,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪将10.0g6-氯-8-溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(27.9mmol)、9.83g2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(61.4mmol)和11.6g碳酸钾(83.7mmol)在50mLDMSO中搅拌并加热至100℃。在100℃5h以后，将反应混合物冷却至50℃并加入50mLTHF。在50℃将200mL水缓慢地加入混悬液中。无机盐溶解以后，产物从澄清溶液沉淀出来。以100℃的夹套温度将混合物加热直到达到大约87℃的内部温度和已经通过蒸馏除去38mL溶剂(主要是THF)。将混合物冷却至20℃并在该温度搅拌3h。将产物通过抽滤进行分离，用水(各5mL)冲洗3次，并在真空中在50℃干燥过夜。以97%纯度得到15.6g(99.6%)标题化合物(通过HPLC)。实施例34-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺将1.5kg如实施例1所述制备的6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(2.67mol)和1.14kg磷酸钾(5.35mol)在室温在7.5LTHF和7.5L水中悬浮和搅拌。将0.64kg[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸(2.94mol)加入混合物以产生棕色混悬液。温度升高至30℃。将反应混合物通过抽真空和用氮气冲洗来惰化3次。向该混悬液中加入15.4g双(二亚苄基丙酮)钯(0)(26.7mmol)并将反应容器再一次惰化。将反应混合物加热至70℃并在该温度搅拌5h。加入0.22kgN-乙酰基半胱氨酸(1.35mol)并继续搅拌1h。冷却至20℃并在该温度搅拌30min以后，通过过滤整个混合物来分离粗产物。将该粗产物每次用2.88l水/THF(1:1)在滤板上洗涤2次，并每次用1.44L水/THF(1:1)洗涤另外4次，然后在真空中在50℃干燥17h。将粗产物(1.38kg)在室温溶解在12.3LNMP中并加热至60℃。将溶液穿过预热的滤板(50℃)过滤，将所述滤板用1.4LNMP冲洗。在50℃历时1h向合并的滤液中加入2.74kgN-乙酰基半胱氨酸水溶液(1重量-%)以沉淀产物。将混悬液在3h内冷却至室温并搅拌过夜。通过抽滤来分离产物。用水(2次各2.87L)、THF/水1:1(2L)和再次用水(2.87L)洗涤以后，将产物在真空中在50℃干燥。得到1.26kg(78%)作为白色至浅灰色粉末的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.55(2H),0.65-0.72(2H),2.14(3H),2.78-2.86(1H),3.93(3H),3.95(3H),6.62(1H),7.13-7.22(2H),7.22-7.26(1H),7.30-7.37(1H),7.39-7.46(1H),7.65-7.70(1H),7.72(1H),8.22(1H),8.28-8.31(1H)ppm。LC-MS(方法A):RT=1.16min；m/z(ES+)609.2g/mol[M+H]+；要求的分子量=608.17(精确质量)。实施例44-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在室温在氩气下将5.0g6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(8.9mmol)、2.1g[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸(9.8mmol)、51mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.089mmol)和2.5g碳酸钾(17.8mmol)悬浮于脱气的乙腈(25mL)和水(25mL)的混合物中。将反应混合物以70℃的夹套温度加热并在该温度搅拌4h。加入0.73gN-乙酰基半胱氨酸(4.5mmol)，并继续搅拌1h。历时30min冷却至20℃以后，通过过滤来分离粗产物。将该粗产物在滤板上用乙腈/水1:1(各10ml)冲洗3次。将残余物在真空中(大约60毫巴)在45℃干燥过夜。得到4.8g(89%)粗产物。将4.3g在50℃溶解在43mlNMP中，并加入1.2g木炭和搅拌15min。将溶液过滤，并将过滤器用各10mlNMP冲洗2次。在50℃历时1h将20ml含有1重量%的N-乙酰基半胱氨酸的水溶液加入滤液中。将得到的混悬液历时3h冷却至23℃并搅拌过夜。将产物过滤，用水冲洗3次(各10ml)，并在45℃在<200毫巴下干燥3天。得到3.4g(63%)标题化合物。实施例54-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在室温在氩气下将10.0g6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(17.8mmol)、4.3g[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸(19.6mmol)、51mg(0.18mmol)Pd(η3-1-PhC3H4)(η5-C5H5)和7.6g磷酸钾(35.6mmol)悬浮于脱气的THF(50mL)和水(50mL)的混合物中。将反应混合物以70℃的夹套温度加热并在该温度搅拌6h。加入1.45gN-乙酰基半胱氨酸(8.9mmol)并继续搅拌1h。历时30min冷却至20℃以后，将粗产物通过过滤进行分离。将该粗产物在滤板上用水/THF1:1(各25ml)冲洗3次。将残余物在真空中(大约60毫巴)在45℃干燥过夜。以96面积%的HPLC纯度得到8.5g(78%)产物。实施例5a4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在室温在氩气下将5.0g6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(8.9mmol)、2.1g[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸(9.8mmol)和3.8g磷酸钾(17.8mmol)悬浮于脱气的THF(25mL)和水(25mL)的混合物中。加入18mg二氯[1,1’-双(二苯基膦基(phoshphino))二茂铁]钯二氯甲烷加成化合物(0.022mmol)并将反应混合物以70℃的夹套温度加热并在该温度搅拌10h，随后在室温搅拌过夜。重新加热至70℃(夹套温度)以后加入0.73gN-乙酰基半胱氨酸(4.5mmol)，并继续搅拌1h。历时30min冷却至20℃并搅拌1h以后，将粗产物通过抽滤进行分离。将粗产物在滤板上用水/THF1:1(各10ml)冲洗3次。将残余物在真空中(大约60毫巴)在45℃干燥过夜。以98.5面积%的HPLC纯度得到4.5g(83%)粗产物。将产物悬浮于NMP(45ml)中并在50℃溶解。历时1h加入1%的N-乙酰半胱氨酸水溶液(9ml)。将混合物历时1h冷却至23℃并继续在室温搅拌1h。将沉淀物通过抽滤进行分离，用水(各10ml)洗涤3次并在真空中在45℃干燥过夜。以>99.5面积%的HPLC纯度分离3,7g(68%)标题化合物。实施例64-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在室温在氩气下将8.5g6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(15.1mmol)、5.0gN-环丙基-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺、87mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.15mmol)和6.4g磷酸钾(30.2mmol)悬浮于脱气的THF(42mL)和水(42mL)的混合物中。将反应混合物以70℃的夹套温度加热并在该温度搅拌7h和在室温搅拌过夜。将混合物再次加热至70℃，加入2.5gN-乙酰基半胱氨酸(15.1mmol)并继续搅拌1h。冷却至室温以后，将粗产物通过抽滤进行分离并在滤板上用水/THF(1:1)(各20mL)冲洗3次。在50℃将粗产物溶解在90mlNMP中。历时1h加入18mL含有1%的N-乙酰基半胱氨酸的水。将混合物历时3h冷却至室温并搅拌过夜。将标题化合物通过抽滤进行分离，并用水(3次，各18mL)冲洗。在45℃和大约100毫巴干燥以后，得到6.8g(74%)产物。实施例74-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在室温在氩气下将5.0g6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(8.9mmol)、3.2gN-环丙基-2-甲基-4-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-2-基)苯甲酰胺(9.8mmol)、51mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.089mmol)和3.8g磷酸钾(17.8mmol)悬浮于脱气的THF(25mL)和水(25mL)的混合物中。将反应混合物以70℃的夹套温度加热并在该温度搅拌23h。加入另外51mg催化剂，并继续反应2h。加入0.73gN-乙酰半胱氨酸(4.5mmol)并继续搅拌1h。将反应混合物冷却至室温。将产物通过过滤进行分离并用THF/水1:1(各15ml)洗涤3次。以92面积%的HPLC-纯度分离2.9g(53%)标题化合物。中间体N-环丙基-2-甲基-4-(6-甲基-4,8-二氧代-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-2-基)苯甲酰胺将10g硼酸(45.7mmol)和6.7g2,2'-(甲基亚氨基)二乙酸(MIDA)(45.7mmol)悬浮于300ml甲苯和70mlDMSO中。将混合物以120℃的夹套温度加热至回流保持18h。用迪安-斯达克榻分水器除去水。将反应混合物冷却至室温并加入240ml盐水(10重量%水溶液)和700ml乙酸乙酯。产物在水相中沉淀。将有机相用各240ml盐水洗涤2次。将有机相干燥并蒸发至干燥，得到1.9g含有硼酸(1/3)和标题化合物(2/3)的混合物。通过合并的水相的过滤，以95%HPLC-纯度分离标题化合物。在65毫巴和45℃干燥过夜以后，得到10.3g(68%)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.55(2H),0.63-0.70(2H),2.51(3H-与溶剂信号重叠),2.31(3H),2.78-2.86(1H),4.08-4.16(2H),4.30-4.37(2H),7.22-7.29(3H),8.24(1H)ppm。LC-MS(方法D):RT=4.10min；m/z(ES+)331.14g/mol[M+H]+；要求的分子量=330.14(精确质量)。实施例8N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺在高有效活性成分的封闭条件下和在氮气氛下进行标题化合物的合成和分离：将1.00kg(1.64mol)如实施例3中所述制备的4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺和0.37kg三氟丙烷胺(3.29mol)在5.5kg二甲基亚砜中在50分钟内加热至100℃。继续在该温度搅拌20h。将反应混合物冷却至50℃并穿过滤板和2μm钢过滤器筒过滤。在5℃-28℃将过滤的溶液历时8h直接加入13.8kg水中以沉淀产物。用0.7kgDMSO进行冲洗。将水性混合物加热至80℃保持大约2:45h，然后冷却至25℃并在室温搅拌大约12h。将粗产物通过过滤进行分离并用水(各4.3L)洗涤。将产物在50-55℃在真空中(极限真空27毫巴)干燥大约22:40h。将粗产物悬浮于10.5kg甲苯中并加热至110℃，通过共沸除去残余的水(如果存在的话)。回流3h以后，将混合物冷却至20-25℃，并将结晶产物通过过滤进行分离，并用甲苯(各1kg)洗涤3次。在45-55℃在氮气冲洗下在真空中干燥22:30h(极限真空3毫巴)以后，得到0.82kg(88%)白色固体。实施例9N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺将50.0g(82.2mmol)如在实施例3中所述制备的4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺和18.6g三氟丙烷胺(164.3mmol)在250ml二甲基亚砜中加热至100℃。继续在该温度搅拌20h。将反应混合物冷却至50℃并用250mlTHF稀释。加入1g木炭(NoritASupra®)，并将混合物在50℃搅拌30min。过滤(Seitz滤板K100)并用20mlTHF水(610ml)冲洗以后，在50℃历时30min加入滤液中，产生薄混悬液。将混合物用120℃的罩温度加热，蒸馏大约240ml溶剂。在蒸馏过程中，混合物的温度从65℃升高至89℃。冷却至室温以后，将混悬液搅拌过夜。将沉淀物通过抽滤进行分离，并用水(各100ml)洗涤4次。将粗产物悬浮于甲苯(610ml)中，并以140℃的罩温度加热，通过共沸除去水(大约25ml)，直到混合物的最终温度达到108℃。将混合物冷却至室温并搅拌30min。将产物通过抽滤进行分离并用甲苯(各60ml)冲洗3次。在40℃真空干燥，得到43.1g(93%)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6+D2O):δ=0.47-0.53(2H),0.63-0.72(2H),2.10(3H),2.63-2.75(2H),2.79(1H),3.65(2H),3.90(3H),6.20(1H),7.10(1H),7.19(1H),7.24(1H),7.61(1H),7.70(1H),7.94(1H)ppm。在7.75-7.81ppm(1H)和8.24ppm(1H)的两个可交换的N-H-质子(对比：PCT/EP2014/053573)通过与D2O的质子交换而被抑制。LC-MS(方法A):RT=1.16min；m/z(ES+)562.3g/mol[M+H]+；要求的分子量=561.18。实施例106,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪将3.30g3,6,8-三溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(9.27mmol)、3.27g2,3-二氟-4-甲氧基苯酚(20.40mmol)和9.07g碳酸铯(27.82mmol)在33mLNMP中搅拌并加热至60℃。在60℃19h以后，将反应混合物冷却至50℃并加入33mLTHF。在室温将混悬液加入165mL水中。通过蒸馏除去THF(26mL)，并将混悬液冷却至20℃。在20℃搅拌2h以后，将产物通过抽滤进行分离并用水(各25ml)洗涤3次。将产物在真空中在45℃干燥过夜。得到4.4g(理论的92%)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=3.91(3H),3.94(3H),6.61(1H),7.06-7.14(1H),7.14-7.21(1H),7.25-7.32(1H),7.36-7.43(1H),7.80(1H)ppm。LC-MS(方法B):RT=3.86min；m/z(ES+)514.0g/mol[M+H]+；要求的分子量=512.99(精确质量)。实施例116,8-双(2,3-二氟-4-乙氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪将12g6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(29.8)、11.4g2,3-二氟-4-乙氧基苯酚(65.5mmol)和29.1g碳酸铯(89.4mmol)在60mLNMP中搅拌并加热至70℃。在70℃2h以后，将反应混合物冷却至50℃并加入60mLTHF。在50℃，将240mL水缓慢地加入混悬液中。将混合物以100℃的夹套温度加热直到达到大约87℃的内部温度且已经通过蒸馏除去46mL溶剂(主要是THF)。将混合物冷却至20℃并在该温度搅拌过夜。将产物通过抽滤进行分离，用水(各12mL)冲洗3次并在真空中在40℃干燥过夜。得到16.6g(95%)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=1.35-1.43(6H),4.14-4.24(4H),6.57(1H),7.05-7.19(2H),7.21-7.30(1H),7.32-7.41(1H),7.76(1H)ppm。LC-MS(方法C):RT=9.91min；m/z(ES+)590.0g/mol[M+H]+；要求的分子量=589.01(精确质量)。实施例124-[6,8-双(2,3-二氟-4-乙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺在室温在氩气下将10.0g6,8-双(2,3-二氟-4-乙氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪(17.0mmol)、4.1g[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸(18.7mmol)、98mg双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.17mmol)和7.2g磷酸钾(33.9mmol)悬浮于脱气的THF(50mL)和水(50mL)的混合物中。将反应混合物以70℃的夹套温度加热并在该温度搅拌9h。在室温搅拌14h以后，将混合物再次以70℃的夹套温度加热，并加入1.39gN-乙酰基半胱氨酸(8.5mmol)并继续搅拌1h。历时30min冷却至23℃以后，将粗产物通过过滤进行分离。将该粗产物在滤板上用各25mL水/THF(1:1)冲洗3次。将残余物在真空中(大约60毫巴)在45℃干燥过夜。得到5.4g(50%)标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.48-0.55(2H),0.65-0.72(2H),1.35-1.45(6H),2.15(3H),2.78-2.86(1H),4.15-4.26(4H),6.62(1H),7.11-7.21(2H),7.21-7.26(1H),7.27-7.34(1H),7.36-7.44(1H),7.65-7.70(1H),7.72(1H),8.22(1H),8.27-8.32(1H)ppm。LC-MS(方法D):RT=6.38min；m/z(ES+)637.20g/mol[M+H]+；要求的分子量=636.20(精确质量)。实施例13N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-乙氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺将200mg4-[6,8-双(2,3-二氟-4-乙氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(0.31mmol)和71mg3,3,3-三氟丙胺(0.63mmol)在1mlDMSO中加热至100℃。在该温度搅拌20h以后，LC-MS分析表明完全转化成标题化合物和乙氧基二氟苯酚-离去基团的对应释放。LC-MS(方法D):RT=5.97min；m/z(ES+)576.20g/mol[M+H]+；要求的分子量=575.20(精确质量)。当前第1页1 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