一种用于制备3‑苯基/杂芳基‑6‑苯氧基‑8‑烷基氨基‑咪唑并[1,2‑b]哒嗪衍生物的方法与流程

技术特征：

1.用于制备通式(I)的化合物的方法：

其中：

R¹代表苯基-或杂芳基-基团，所述苯基-或杂芳基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-；

R²代表苯基-基团，所述苯基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：C₁-C₃-烷基-、-C(=O)N(H)R⁴、-C(=S)N(H)R⁴；

R^3a代表C₁-C₆-烷基-基团，所述C₁-C₆-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、3-7元杂环烷基；

R^3b代表氢原子或C₁-C₆-烷基-基团，所述C₁-C₆-烷基-基团任选地被1、2或3个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-CN、C₁-C₃-烷氧基-、卤代-C₁-C₃-烷基-、卤代-C₁-C₃-烷氧基-、3-7元杂环烷基；

R⁴代表甲基-、乙基-或环丙基-基团；其中所述甲基-或乙基-基团任选地被1、2、3或4个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷氧基-；且其中所述环丙基-基团任选地被1、2、3或4个取代基相同地或不同地取代，所述取代基选自：卤素、-OH、-CN、C₁-C₃-烷氧基-；

所述方法包括下述步骤：

(a)使通式(II)的化合物：

其中LG¹代表离去基团，优选溴原子；

LG²代表离去基团，优选溴原子或氯原子；

且LG³代表离去基团，优选碘原子；

与通式(III)的化合物反应：

R¹-OH

(III)

其中R¹如关于通式(I)所定义；

由此产生通式(IV)的化合物：

(b)使通式(IV)的化合物：

与通式(V)的化合物反应：

R²-Y

(V)

其中R²如关于通式(I)所定义且Y是能够实现钯催化的偶联反应的基团，包括硼酸基团、硼酸基团的酯、MIDA硼酸酯和氟硼酸钾；

由此产生通式(VI)的化合物：

(c)使通式(VI)的化合物：

与通式(VII)的化合物反应：

其中R^3a和R^3b如关于通式(I)所定义；

由此产生通式(I)的化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，

LG¹代表溴原子；

LG²代表溴原子或氯原子；且

LG³代表碘原子。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，使用碳酸铯作为碱，没有任何其它催化剂和配位体，在作为溶剂的N-甲基吡咯烷酮中进行步骤(a)。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，使用碳酸钾或碳酸铯作为碱，没有任何其它催化剂和配位体，在作为溶剂的二甲基亚砜中进行步骤(a)。

5.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法，其特征在于，使用双(二亚苄基丙酮)钯(0)作为催化剂，没有膦配位体，且用磷酸钾作为碱，在THF/水混合物中进行步骤(b)。

6.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法，其特征在于，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用Pd(η³-1-PhC₃H₄)(η⁵-C₅H₅)作为催化剂和K₃PO₄作为碱，在THF/水混合物中进行步骤(b)。

7.根据权利要求2-4中的任一项所述的方法，其特征在于，在从60℃至90℃范围内、更优选地从65℃至75℃范围内的温度，使用二氯[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯二氯甲烷加成化合物作为催化剂和K₃PO₄碱，在THF/水混合物中进行步骤(b)。

8.根据权利要求1-7中的任一项所述的方法，其特征在于，使用相对于式(VI)的化合物的量为1.3-2.5摩尔当量的式(VII)的化合物，在二甲基亚砜中进行步骤(c)。

9.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，其特征在于，R¹代表选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的方法，其特征在于

R²代表

其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点。

11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其特征在于

R^3a代表选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的其余部分的连接点；且

R^3b代表氢原子。

12.根据权利要求1-11中的任一项所述的方法，其特征在于

R²-Y代表

。

13.根据权利要求1-8中的任一项所述的方法，所述方法包括下述步骤：

(a)使8-溴-6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪或6,8-二溴-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪与2,3-二氟-4-甲氧基苯酚反应；由此产生6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪；

(b)使6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪与[4-(环丙基氨甲酰基)-3-甲基苯基]硼酸反应；由此产生4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺；

(c)使4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺与3,3,3-三氟丙烷-1-胺反应；由此产生N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

14.根据权利要求13所述的方法，所述方法另外包括下述步骤：

(d)将在步骤(c)中得到的产物N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺加入水中以便沉淀产物；

(e)任选地在真空中干燥在步骤(d)中得到的沉淀的产物；

(f)将在步骤(d)或(e)中得到的沉淀的产物悬浮于甲苯中并将混悬液加热至混悬液的沸点；

(g)将在步骤(f)中得到的混悬液冷却至低于50℃的温度，优选地冷却至从19℃至26℃范围内的温度；由此得到晶体形式的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

15.根据权利要求13所述的方法制备的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺。

16.呈晶体形式的N-环丙基-4-{6-(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-8-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺，其特征在于，x-射线衍射图表现出在约3.7、17.4、21.3和23.9处的2θ角的最大峰。

17.通式(IV)的化合物：

其中R¹如在权利要求1、8、9、10、11和12中的任一项中所定义。

18.根据权利要求16所述的化合物，其为6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)-3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪。

19.通式(VI)的化合物：

其中R¹和R²如在权利要求1、9、10、11、12和13中的任一项中所定义。

20.根据权利要求19所述的化合物，其为4-[6,8-双(2,3-二氟-4-甲氧基苯氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺。

21.权利要求17-19中的任一项的化合物用于制备在权利要求1中定义的通式(I)的化合物的用途。