因此，本发明的化合物可以用于治疗由Wnt信号传送途径介导的状况，例如可以通过抑制porcupine治疗的分泌的Wnt配体介导的疾病；治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病；或增强抗癌治疗的效力。背景Wnt基因编码大的并且高度保守的分泌性生长因子家族。在正常发育过程中，Wnt家族基因的转录被在时间上和空间上紧密调节。至今，已经在人类中发现19个Wnt蛋白。所有Wnt蛋白均是38-kDa至43-kDa的富含半胱氨酸的糖蛋白。Wnt在发育过程中具有一系列作用，控制细胞命运、迁移、增殖和死亡。这些包括斑马鱼和爪蟾中体轴(bodyaxis)形成、果蝇中翅膀和眼发育以及小鼠中脑发育(Parr,等(1994)Curr.OpinionGenetics&Devel.4:523-528,McMahonAP,BradleyA(1990)Cell62:1073-1085)。在成年人中,Wnt的作用被认为与多种癌症中牵涉的异常信号传送维持组织内稳态相关。Wnt介导的信号传送通过Wnt配体与七次跨膜受体frizzled(Fzd)蛋白的结合而发生。这些受体包含充当Wnt结合结构域的N-末端的富含半胱氨酸的结构域(CRD)。通过低密度脂蛋白受体相关的蛋白5和低密度脂蛋白受体相关的蛋白6(Lrp5和Lrp6)来稳定结合(He,等(2004)DevApr；131(8):1663-77)。已知由Wnt连接Fizzled(FizzledligationbyWnt)活化至少三种不同的信号传送途径，包括“经典(canonical)”β-联蛋白途径、“非经典(non-canonical)”平面细胞极性(PCP)和钙途径。Wnt信号传送被以下进一步调控：可选择的受体，包括Ror2、分泌型拮抗物，诸如WIF-1(Hsieh,等(1999)NatureApr1；398(6726):431-6)和可选择的Wnt受体诸如Dickkopf(DKK)(NiehrsC(2006)OncogeneDec4；25(57):7469-81)。当无活性时，β-联蛋白被被称为“破坏复合体(destructioncomplex)”的若干蛋白的集聚(conglomeration)快速翻转过来。该复合体由轴蛋白(Axin)、腺瘤性结肠息肉(APC)、酪蛋白激酶(CK)-1a和糖原合酶激酶(GSK)-3β组成(Hamada,等(1999)Science12；283(5408):1739-42)。在这种状态下，β-联蛋白在氨基末端的丝氨酸-苏氨酸上被磷酸化，导致泛素化(Behrens,等(1998)Science280:596-599)。在Wnt活化的经典途径中，Wnt连接的Fzd结合并活化细胞质的Dishevelled(Dvl)(Chen,等(2003)Science301:1391-94)。Wnt连接的Lrp5和Lrp6直接结合至细胞质的轴蛋白，抑制其作为破坏复合体稳定剂的功能(Zeng,等(2008)Dev.135,367-375)。这些关联导致破坏复合体的去稳定化以及β-联蛋白的胞质溶胶积累。β-联蛋白的稳定化和积累导致细胞核易位，在细胞核中其与T细胞因子/淋巴样增强因子(TCF/LEF)高移动性组转录因子形成复合体,并且促进靶基因诸如细胞周期蛋白D1、p21和cMyc的转录。β-联蛋白基因CTNNb1中的致癌突变专有地影响对于由APC的靶向降解至关重要的特定的丝氨酸和苏氨酸和周围残基(Hart,等(1999)Curr.Biol.9:207–210)。该相互作用在结肠直肠癌中特别明显，其中肿瘤中的大多数呈现具有APC突变，并且增加比例的剩余肿瘤表达CTNNb1突变(Iwao,等(1998)CancerResMarch1,199858；1021)。很多最近的研究已经研究了靶向β-联蛋白或其他下游Wnt途径蛋白的化合物。最近的研究表明，调节细胞表面处的Wnt-Wnt受体相互作用在降低细胞致癌性方面有效。这已经在具有由Wnt配体过表达驱动的致瘤性的系统中示出(Liu,等(2013)PNAS10；110(50):20224-9)，并且在Wnt表达由下游途径活化来驱动的系统中示出(Vincan等，Differentiation2005；73:142-153)。Vincan等将非功能性Frd7受体转染到具有驱动Wnt途径活化的纯合的APC突变的SK-CO-1细胞系中。这些细胞展示在异种移植模型中与亲本细胞相比被调节的形态以及降低的肿瘤形成效率。该数据表明，调节Wnt配体介导的信号传送可以甚至在具有下游Wnt途径突变的恶性肿瘤中具有有益作用。所描述的发明被提出以抑制Wnt介导的信号传送。这包括肿瘤周围的组织中的旁分泌信号传送以及癌细胞中的自分泌和旁分泌信号传送。Wnt蛋白经历翻译后修饰，在若干突变实验中显示这对于有效的蛋白运输和分泌至关重要(Tang,等(2012)Dev.Biol364,32-41,Takada,R.等(2006)Dev.Cell11,791–801)。Wnt蛋白的棕榈酰化发生在若干保守的氨基酸(C77、S209)处，并且由O-乙酰转移酶porcupine在内质网中执行。porcupine中的突变已经表明是通过损伤的Wnt途径信号传送的发育紊乱的原因，所述发育紊乱包括灶性皮肤发育不全(Grzeschik,等(2007)Nat.Genet,39pp.833-835)。Wnt配体信号传送对porcupine的依赖性以及将Wnt途径信号传送与癌症联系起来的证据主体(thebodyofevidence)已经导致porcupine被鉴定为潜在的抗癌靶标。US2014/0038922公开了抑制Wnt信号传送途径的化合物以及这些化合物在治疗Wnt信号传送相关的疾病中的用途。类似地，WO2012/003189和WO2010/101849公开了用于调节Wnt信号传送途径的化合物和方法。本发明的目的是提供可选择的或改进的Wnt信号传送调节物。例如，本发明的目的是提供可选择的或改进的Wnt信号传送抑制剂，任选地porcupine的抑制剂。此外，本发明的某些实施方案的目的是提供用于以下的新的化合物：Wnt介导的疾病，诸如可以通过抑制porcupine来治疗的分泌型Wnt配体介导的疾病；治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病；或增强抗癌治疗的效力。本发明的某些实施方案的目的是提供新的癌症疗法。特别地，本发明的某些实施方案的目的是提供具有与现有疗法可比较的活性、理想地其应该具有更好的活性的化合物。本发明的某些实施方案还旨在提供与现有技术化合物和现有疗法相比改进的溶解度。对于本发明的某些化合物特别有吸引力的是提供超过已知化合物的更好的活性和更好的溶解度。本发明的某些实施方案的目的是提供相对于现有技术化合物和现有疗法呈现降低的细胞毒性的化合物。本发明的某些实施方案的另一目的是提供在给药之后具有适当的药代动力学概况和合适的作用持续时间的化合物。本发明的某些实施方案的另外的目的是提供其中在吸收之后的药物的一个代谢片段或多个代谢片段是GRAS(通常被认为是安全的)的化合物。本发明的某些实施方案满足以上目的中的某些或全部。公开内容的简述根据本发明，提供了式(I)的化合物：其中het1代表包含5元环和选自N、O或S的1个、2个、3个或4个杂原子的8元或9元双环杂环体系，其中所述8元或9元双环杂环体系是未被取代的或被取代的，并且当被取代时，所述环体系被在每次出现时独立地选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-SO2RA2和C3-6环烷基；het2是可以是未被取代的或被取代的5元或6元杂环，并且当被取代时，所述环被在每次出现时独立地选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、-NRA1RB1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；het3是可以是未被取代的或被取代的6元杂环，并且当被取代时，所述环被在每次出现时独立地选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、-NRA1RB1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；R1和R2在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA3、-NRA3RB3和C3-6环烷基；R3选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基；R4在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-ORA4、-NRA4RB4、-SO2RA4、C3-6环烷基和C3-6卤代环烷基；m选自1、2或3；n选自0、1或2；并且RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4和RB4在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基。本发明还提供本发明的化合物的药学上可接受的盐。因此，提供式(I)的化合物和其药学上可接受的盐。在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(IIa)或(IIb)的化合物：het2可以由未被取代或被取代的芳香族的、饱和的或不饱和的5元或6元杂环代表。het2可以由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噁嗪、二噁英(dioxine)、二噁烷、噻嗪、氧硫杂环己烷(oxathiane)和二噻烷。优选地，het2可以由未被取代的或被取代的以下环代表：吡唑、咪唑、吡啶、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪和吗啉。任选地，het2由未被取代的或被取代的吡啶代表。het2可以是未被取代的或被选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、-NRA1RB1、-CN和C3-6环烷基。优选地，het2可以是未被取代的或被选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、-ORA1和C1-4卤代烷基，其中RA1是H、甲基或三氟甲基。在优选的实施方案中，het2是未被取代的或被选自以下的1个或2个基团取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CN和-OCF3。在特别优选的实施方案中，het2是未被取代的或被选自甲基和三氟甲基的1个或2个基团取代。优选地，het2是未被取代的或被1个或2个基团取代。更优选地，het2是未被取代的或被1个基团取代。het2可以是未被取代的吡啶、未被取代的吡唑、未被取代的四氢吡喃、未被取代的二氢吡喃、未被取代的哌啶、未被取代的哌嗪和未被取代的吗啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙基吡啶、异丙基吡啶、叔丁基吡啶、三氟甲基吡啶、甲氧基吡啶、乙氧基吡啶、氨基吡啶、N-甲基-氨基吡啶、N,N-二甲基-氨基吡啶、硝基吡啶、氰基吡啶、甲基四氢吡喃、二甲基四氢吡喃、乙基四氢吡喃、异丙基四氢吡喃、叔丁基四氢吡喃、三氟甲基四氢吡喃、甲氧基四氢吡喃、乙氧基四氢吡喃、氨基四氢吡喃、N-甲基-氨基四氢吡喃、N,N-二甲基-氨基四氢吡喃、硝基四氢吡喃、氰基四氢吡喃、甲基二氢吡喃、二甲基二氢吡喃、乙基二氢吡喃、异丙基二氢吡喃、叔丁基二氢吡喃、三氟甲基二氢吡喃、甲氧基二氢吡喃、乙氧基二氢吡喃、氨基二氢吡喃、N-甲基-氨基二氢吡喃、N,N-二甲基-氨基二氢吡喃、硝基二氢吡喃、氰基二氢吡喃、甲基哌啶、二甲基哌啶、乙基哌啶、异丙基哌啶、叔丁基哌啶、三氟甲基哌啶、甲氧基哌啶、乙氧基哌啶、氨基哌啶、N-甲基-氨基哌啶、N,N-二甲基-氨基哌啶、硝基哌啶、氰基哌啶、甲基哌嗪、二甲基哌嗪、乙基哌嗪、异丙基哌嗪、叔丁基哌嗪、三氟甲基哌嗪、甲氧基哌嗪、乙氧基哌嗪、氨基哌嗪、N-甲基-氨基哌嗪、N,N-二甲基-氨基哌嗪、硝基哌嗪、氰基哌嗪、甲基吗啉、二甲基吗啉、乙基吗啉、异丙基吗啉、叔丁基吗啉、三氟甲基吗啉、甲氧基吗啉、乙氧基吗啉、氨基吗啉、N-甲基-氨基吗啉、N,N-二甲基-氨基吗啉、硝基吗啉、氰基吗啉、甲基吡唑、二甲基吡唑、乙基吡唑、异丙基吡唑、叔丁基吡唑、三氟甲基吡唑、甲氧基吡唑、乙氧基吡唑、氨基吡唑、N-甲基-氨基吡唑、N,N-二甲基-氨基吡唑、硝基吡唑或氰基吡唑。het3可以由是未被取代的或被取代的并且包含至少一个氮原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表。优选地，环是芳香族的或饱和的。任选地，het3不是吡啶。het3可以由是未被取代的或被取代的并且包含2个杂原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表，优选地所述环是芳香族的或饱和的。在优选的实施方案中，het3由是未被取代的或被取代的并且包含2个氮原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表，优选地所述环是芳香族的或饱和的。het3可以由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌嗪、二噁英、二噁烷、吗啉和硫代吗啉。优选地，het3可以由选自嘧啶、吡嗪、哒嗪或哌嗪的环代表。优选地，het3可以由选自嘧啶、吡嗪或哒嗪的环代表。任选地，het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶和吡嗪。优选地，het3由选自未被取代的或被取代的吡嗪的环代表。het3可以是未被取代的或被选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、-NRA1RB1、-CN、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。优选地，het3可以是未被取代的或被选自以下的1个、2个或3个基团取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、-C(O)RA1和-C(O)ORA1，其中RA1是H、甲基、叔丁基或三氟甲基。在特别优选的实施方案中，het3是未被取代的或者被选自以下的1个或2个基团取代：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-OCF3、-C(O)Me、-C(O)OMe、-C(O)Et和-C(O)OtBu。优选地，het3是未被取代的或被1个或2个基团取代。更优选地，het3是未被取代的或被1个基团取代。在实施方案中，het2由未被取代的或被取代的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表，并且het3由是未被取代的或被取代的并且包含2个杂原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表。在实施方案中，het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡啶、吡唑、咪唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噁嗪、二噁英、二噁烷、噻嗪、氧硫杂环己烷和二噻烷；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌嗪、二噁英、二噁烷、吗啉和硫代吗啉。优选地，het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡啶、吡唑、咪唑、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪和吗啉；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪和哌嗪。het1代表被取代的或未被取代的包含5元环并且包含选自N、O或S的1个、2个、3个或4个杂原子的8元或9元双环杂芳基基团。het1代表被取代的或未被取代的包含5元环和6元环的9元双环杂芳基基团，其中所述5元环包含1个或2个N原子，并且所述6元环包含1个或2个N原子。het1可以代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、氮杂吲哚和氮杂异吲哚。het1可以代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、氮杂吲哚和氮杂异吲哚。het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、嘌呤、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、氮杂吲哚和氮杂异吲哚。het1可以代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、氮杂吲唑、嘌呤、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并吡啶、氮杂吲哚和氮杂异吲哚。任选地，het1可以代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪。优选地，het1代表未被取代的或被取代的吡咯并嘧啶或氮杂吲哚。优选地，het1代表未被取代的或被取代的氮杂吲哚。当het1代表氮杂吲哚时，氮杂吲哚可以是5-氮杂吲哚、6-氮杂吲哚或7-氮杂吲哚，优选7-氮杂吲哚。het1可以是未被取代的或被选自以下的1个、2个或3个基团(优选1个或2个)取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2和-CN。het1可以是未被取代的或被选自以下的1个或2个基团取代：氯、氟、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-OCF3、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2和–CN。优选地，het1可以是未被取代的或被1个或2个甲基基团取代。在实施方案中，het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、氮杂吲哚和氮杂异吲哚；het2由未被取代的或被取代的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表；并且het3由是未被取代的或被取代的并且包含2个杂原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表。在实施方案中，het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、氮杂吲哚和氮杂异吲哚；het2由未被取代的或被取代的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表；并且het3由是未被取代的或被取代的并且包含2个杂原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表。在实施方案中，het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、氮杂吲哚和氮杂异吲哚；het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噁嗪、二噁英、二噁烷、噻嗪、氧硫杂环己烷和二噻烷；het2由未被取代的或被取代的吡啶代表；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌嗪、二噁英、二噁烷、吗啉和硫代吗啉。在实施方案中，het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、氮杂吲哚和氮杂异吲哚；het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噁嗪、二噁英、二噁烷、噻嗪、氧硫杂环己烷和二噻烷；het2由未被取代的或被取代的吡啶代表；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌嗪、二噁英、二噁烷、吗啉和硫代吗啉。任选地，het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、氮杂吲哚和氮杂异吲哚；het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪和吗啉；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪和哌嗪。任选地，het1代表选自未被取代的或被取代的以下基团的基团：吲哚嗪、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、氮杂吲唑、嘌呤、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、氮杂吲哚和氮杂异吲哚；het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪和吗啉；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪和哌嗪。在实施方案中，m是1或2。在优选的实施方案中，m是1。在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(III)的化合物：在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(IIIa)或(IIIb)的化合物：在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(IVa)或(IVb)的化合物：在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(Va)或(Vb)的化合物：在实施方案中，het1代表未被取代的或被取代的氮杂吲哚；het2由未被取代的或被取代的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表；并且het3由是未被取代的或被取代的并且包含2个杂原子的芳香族的、饱和的或不饱和的6元杂环代表。在实施方案中，het1代表未被取代的或被取代的氮杂吲哚；het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、噁嗪、二噁英、二噁烷、噻嗪、氧硫杂环己烷和二噻烷；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪、哌嗪、二噁英、二噁烷、吗啉和硫代吗啉。任选地，het1代表未被取代的或被取代的氮杂吲哚；het2由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：吡唑、咪唑、吡啶、四氢吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪和吗啉；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶、吡嗪、哒嗪和哌嗪。在优选的实施方案中，het1代表未被取代的或被取代的：氮杂吲哚；het2由未被取代的或被取代的吡啶代表；并且het3由选自未被取代的或被取代的以下环的环代表：嘧啶和吡嗪。在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(VI)的化合物：在实施方案中，根据式(I)的化合物是根据式(VIa)或(VIb)的化合物：R1和R2可以在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA3和-NRA3RB3。R1和R2可以在每次出现时独立地选自：H、氯、氟、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-OCF3、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe和-NMe2。优选地，R1和R2是H。在实施方案中，m是1并且R1和R2是H。在可选择的实施方案中，m是2并且R1和R2是H。在可选择的实施方案中，m是1并且R1是Me，R2是H。R3任选地是H或甲基。R4任选地在每次出现时选自：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-ORA4和-NRA4RB4。R4可以在每次出现时独立地选自：H、氯、氟、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、-OCF3、-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe和-NMe2。RA1、RB1、RA2、RB2、RA3、RB3、RA4和RB4在每次出现时独立地选自：H、甲基、乙基和–OCF3。在优选的实施方案中，式(I)的化合物是根据式(IIa)、(IIIa)、(IVa)、(Va)或(VIa)的化合物。在优选的实施方案中，n是0。根据本发明的化合物可以选自由以下组成的组：根据本发明的化合物还可以选自由以下组成的组：根据本发明的化合物还可以选自由以下组成的组：根据另一个方面，本发明提供本发明的化合物，其用于作为药剂使用。根据另一个方面，本发明提供包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物制剂。在实施方案中，药物组合物可以是包含另外的药学活性剂的组合产品。另外的药学活性剂可以是下文描述的抗肿瘤剂。根据另一个方面，提供本发明的化合物用于调节Wnt信号传送。任选地，Wnt信号传送通过抑制porcupine(Porcn)来调节。Wnt信号传送的调节可以包括抑制肿瘤周围的组织中的旁分泌信号传送以及癌细胞中的自分泌信号传送和旁分泌信号传送。根据另一个方面，提供本发明的化合物，用于使用本发明的化合物治疗可以通过抑制Porcn调节的状况。式(I)的化合物可以用于治疗通过抑制Porcn可治疗的状况。Porcn抑制跟与增加的Wnt信号传送相关的许多不同疾病的治疗相关。在实施方案中，通过调节Wnt信号传送或抑制Porcn可治疗的状况可以选自：癌症(cancer)、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌(carcinoma)和白血病。通过调节Wnt信号传送或抑制Porcn可治疗的特定的癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病可以选自：食管鳞状细胞癌、胃癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、Wilm’s瘤、基底细胞癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、激素难治性前列腺癌、前列腺癌、转移性乳腺癌、乳腺癌、转移性胰腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌和头颈部癌症。Porcn抑制还与通过抑制Wnt配体分泌可治疗的状况的治疗相关，所述状况选自：皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病变、糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。本发明预期治疗以上提及的状况的方法，并且预期在治疗以上提及的状况的方法中使用的本发明的化合物。在本发明的一方面，本发明的化合物可以用于治疗选自以下的状况：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病。可以通过本发明的化合物治疗的特定的癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病可以选自：食管鳞状细胞癌、胃癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、Wilm’s瘤、基底细胞癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、激素难治性前列腺癌、前列腺癌、转移性乳腺癌、乳腺癌、转移性胰腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌和头颈部癌症。本发明的化合物还可以用于治疗选自以下的状况：皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病变、糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。在本发明的一个方面，提供由Wnt信号传送调节的状况的治疗方法，其中所述方法包括向需要其的患者施用治疗量的本发明的化合物。在本发明的实施方案中，提供由Porcn调节的状况的治疗方法。治疗方法可以是治疗通过调节Wnt信号传送或Porcn可治疗的状况的方法。这些状况在上文中关于通过抑制Porcn可治疗的状况描述。在本发明的一个方面，提供选自以下的状况的治疗方法：癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病，其中方法包括向需要其的患者施用治疗量的本发明的化合物。可以通过所述治疗方法治疗的特定的癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌和白血病可以选自：食管鳞状细胞癌、胃癌、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成视网膜细胞瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤、Wilm’s瘤、基底细胞癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、激素难治性前列腺癌、前列腺癌、转移性乳腺癌、乳腺癌、转移性胰腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌和头颈部癌症。治疗方法还可以是治疗选自以下的状况：皮肤纤维化、特发性肺纤维化、肾间质纤维化、肝纤维化、蛋白尿、肾移植排斥、骨关节炎、帕金森病、黄斑囊样水肿、葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿、视网膜病变、糖尿病视网膜病变和早产儿视网膜病变。在本发明的一个方面，提供本发明的化合物在制造用于治疗由Porcn调节的状况的药剂中的用途。状况可以是上文提及的任何状况。异常Wnt信号传送可以与选自以下的状况相关：非小细胞肺癌(NSCLC)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；胃癌；头颈鳞状细胞癌(HNSCC)；结肠直肠癌；卵巢癌；基底细胞癌(BCC)；乳腺癌；膀胱癌；结肠直肠间皮瘤；前列腺癌；非小细胞肺癌；肺癌；骨肉瘤；Frz过表达已经与癌症诸如前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌相关；Wnt信号传送途径成分诸如dishevelled的过表达：前列腺癌、乳腺癌、间皮瘤、宫颈癌；Frat-1过表达：胰腺癌、食管癌、宫颈癌、乳腺癌和胃癌；轴蛋白功能缺失(LOF)：肝细胞癌、成神经管细胞瘤、胃癌、结肠直肠癌、肠道类癌、卵巢癌、肺腺癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、肝母细胞癌、成神经管细胞瘤、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、毛母质瘤、Wilm's瘤、胰母细胞瘤、脂肪肉瘤、青少年鼻咽血管纤维瘤、硬纤维瘤、滑膜肉瘤、黑色素瘤、白血病、多发性骨髓瘤、脑肿瘤诸如神经胶质瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤、垂体瘤、原始神经外胚层瘤(PNET)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、松果体区肿瘤和非癌型神经纤维瘤；用本发明的Wnt拮抗剂抑制Wnt信号传送可以在来源于功能障碍性血生成的紊乱的治疗中是治疗性的，所述紊乱诸如白血病和多种血液相关的癌症，诸如急性、慢性、淋巴样和骨髓性的白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性紊乱。这些包括骨髓瘤、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、慢性和非进展的贫血、进展性和有症状的血细胞缺陷、真性红细胞增多症、原发性(essential)或原发性(primary)血小板增多症、特发性骨髓纤维化、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、套细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症。与异常的Wnt信号传送相关的其他紊乱包括，但不限于，骨质疏松症、骨关节炎、多囊性肾病、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏疾病、非致癌性增生性疾病和神经退行性疾病诸如阿尔兹海默病。异常的Wnt信号传送可以与选自以下的癌症相关：脑癌；肺癌；结肠癌；表皮癌(epidermoidcancer)；鳞状细胞癌；膀胱癌；胃癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；肾癌(renalcancer)；肾癌(kidneycancer)；肝癌；卵巢癌；前列腺癌；子宫癌；食管癌；睾丸癌；妇科癌症；甲状腺癌；黑色素瘤；急性髓性白血病；慢性髓细胞性白血病；MCL卡波济氏肉瘤；异常的Wnt信号传送可以与选自以下的炎性疾病相关：多发性硬化；类风湿性关节炎；系统性红斑狼疮；炎性肠病；骨关节炎；阿尔兹海默病。详述下文给出的是在本申请中使用的术语的定义。本文没有定义的任何术语采取如技术人员将理解该术语的普通含义。术语“卤素”指的是周期表中第17族的卤素中的一个。特别地，该术语指的是氟、氯、溴和碘。优选地，该术语指的是氟或氯。术语“C1-4烷基”指的是包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链的或支链的烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。亚烷基基团可以同样地是直链的或支链的并且可以具有附接至分子的剩余部分的两个位置。此外，例如，亚烷基基团可以对应于在此段中列举的那些烷基基团中的一个。烷基和亚烷基基团可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。下文描述可能的取代基。用于烷基基团的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘、OH、C1-6烷氧基。术语“C1-4烷氧基”指的是通过氧附接至分子的烷基基团。这包括其中烷基部分可以是直链的或支链的并且可以包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基)的部分。因此，烷氧基基团可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基基团的烷基部分可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。下文描述可能的取代基。用于烷基基团的取代基可以是卤素例如氟、氯、溴和碘、OH、C1-6烷氧基。术语“C1-4卤代烷基”指的是被在每次出现时独立地选择的至少一个卤素原子例如氟、氯、溴和碘取代的烃链。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置处。例如，C1-6卤代烷基可以指的是氯甲基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基，例如1-氯甲基和2-氯乙基、三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基、氟乙基例如1-氟甲基和2-氟乙基、三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基、氯丙基、三氯丙基、氟丙基、三氟丙基。术语“C2-6烯基”指的是包含至少一个双键并且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链的或直链的烃链。双键可以作为E异构体或Z异构体存在。双键可以在烃链的任何可能的位置处。例如，“C2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。术语“C2-6炔基”指的是包含至少一个三键并且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链的或直链的烃链。三键可以在烃链的任何可能的位置处。例如，“C2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。术语“C1-6杂烷基”指的是包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子和定位于链中的任何碳之间或链的末端处的至少一个杂原子的支链的或直链的烃链，所述至少一个杂原子选自N、O和S。例如，烃链可以包含一个或两个杂原子。C1-6杂烷基可以通过碳或杂原子键合至分子的其余部分。例如,“C1-6杂烷基”可以是C1-6N-烷基、C1-6N,N-烷基或C1-6O-烷基。术语“碳环”指的是饱和的或不饱和的包含碳的环体系。“碳环”体系可以是单环体系或稠合的多环体系，例如双环或三环。“碳环”部分可以包含从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中的3个至8个碳原子和在多环体系中的7个至14个碳原子。“碳环”包括环烷基部分、环烯基部分、芳环体系和包含芳香族部分的稠环体系。术语“杂环”指的是包含选自N、O或S的至少一个杂原子的饱和的或不饱和的环体系。“杂环”体系可以包含1个、2个、3个或4个杂原子，例如1个或2个。“杂环”体系可以是单环体系或稠合的多环体系，例如双环或三环。“杂环”部分可以包含从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中的3个至8个碳原子和在多环体系中的7个至14个碳原子。“杂环”包括杂环烷基部分、杂环烯基部分和杂芳香族部分。例如，杂环基团可以是：环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。术语“C3-6环烷基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的烃环体系。例如，“C3-6环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“C3-6环烯基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子的不是芳香族的不饱和的烃环体系。环可以包含多于一个双键，条件是环体系不是芳香族。例如，“C3-6环烷基”可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基和环辛二烯基。术语“C3-6杂环烷基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子以及在环内包含选自N、O和S的至少一个杂原子的饱和的烃环体系。例如可以有1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“C3-6杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“C3-6杂环烷基”可以具有至分子的其余部分的一个或更多个例如一个或两个键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“C3-6杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。术语“C3-6杂环烯基”指的是包含3个、4个、5个、6个、7个或8个碳原子以及在环内包含选自N、O和S的至少一个杂原子的不是芳香族的不饱和的烃环体系。例如可以有1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“C3-6杂环烯基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“C3-6杂环烯基”可以具有至分子的其余部分的一个或更多个例如一个或两个键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“C3-6杂环烷基”可以是四氢吡啶、二氢吡喃、二氢呋喃、吡咯啉。术语“芳香族”当被用至取代基时作为一个整体意指在环或环体系内的共轭π体系中具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面中。术语“芳基”指的是芳香族烃环体系。环体系在环内的共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面中。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基体系自身可以被其他基团取代。术语“杂芳基”指的是在单环内或在稠环体系内具有选自O、N和S的至少一个杂原子的芳香族烃环体系。环或环体系在共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在同一平面中。例如，“杂芳基”可以是咪唑、噻吩(thiene)、呋喃、噻蒽(thianthrene)、吡咯、苯并咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶和吲哚。术语“烷芳基”指的是键合至C1-4烷基的如上文定义的芳基基团，其中C1-4烷基基团提供至分子的剩余部分的附接。术语“烷杂芳基”指的是键合至C1-4烷基的如上文定义的杂芳基基团，其中烷基基团提供至分子的剩余部分的附接。术语“卤素”在本文中包括提及的F、Cl、Br和I。卤素可以是Cl。卤素可以是F。以终止的键代表该键连接至结构中未示出的另一个原子。在环状结构内部终止的而不是在环结构的原子处终止的键代表该键可以连接至其中化合价所允许的环结构中的任何原子。在部分被取代的情况下，其可以在化学上可能的并且与原子化合价要求相一致的部分上的任何点处被取代。该部分可以被一个或更多个取代基例如1个、2个、3个或4个取代基取代；任选地在基团上存在1个或2个取代基。在存在两个或更多个取代基的情况下，取代基可以是相同的或不同的。取代基可以选自：OH、NHR、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基(formamidino)、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H、酰基、酰氧基、羧基、磺酸基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基或烷芳基。在待被取代的基团是烷基基团的情况下，取代基可以是＝O。R可以选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如R是H或C1-3烷基。在该部分被两个或更多个取代基取代并且取代基中的两个相邻的情况下，相邻的取代基可以与取代基在其上被取代的部分的原子一起形成C4-8环，其中C4-8环是具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子的饱和的或不饱和的烃环或具有4个、5个、6个、7个或8个碳原子和1个、2个或3个杂原子的饱和的或不饱和的烃环。取代基仅存在于其在化学上可能的位置处，本领域技术人员能够无需不恰当的努力(实验地或理论地)决定哪些取代是化学上可能的并且哪些不是化学上可能的。邻位、间位和对位取代是本领域充分理解的术语。不存在疑问，“邻位”取代是其中相邻碳拥有取代基的取代方式，无论取代基是简单基团例如以下实例中的氟基，还是如由以结束的键所指示的分子的其他部分。“间位”取代是其中两个取代基在以下这样的碳上的取代方式：彼此相隔一个碳，即在被取代的碳之间有单一碳原子。换言之，远离具有另一个取代基的原子的第二个原子上存在取代基。例如，以下基团是被间位取代的。“对位”取代是其中两个取代基在以下这样的碳上的取代方式：彼此间隔两个碳，即在被取代的碳之间有两个碳原子。换言之，远离具有另一个取代基的原子的第三个原子上存在取代基。例如，以下基团是被对位取代的。术语“酰基”意指通过除去羟基衍生自例如有机酸的有机基，例如具有式R-C(O)-的基，其中R可以选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如R是H或C1-3烷基。在一个实施方案中，酰基是烷基-羰基。酰基基团的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。特定的酰基是乙酰基。贯穿描述，化合物的公开内容还涵盖其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。在化合物具有立构中心的情况下，本发明预期(R)和(S)立体异构体二者，同样地，本申请完成立体异构体的混合物或外消旋混合物。在本发明的化合物具有两个或更多个立构中心的情况下，预期(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可以导致非对映异构体混合物或单一非对映异构体。本发明的化合物可以作为单一立体异构体存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映体混合物，以及非对映异构体混合物。在混合物是对映体的混合物时，对映体过量可以是以上公开的那些中的任一种。在化合物是单一立体异构体的情况下，化合物可以仍然包含作为杂质的其他非对映异构体或对映体。因此，单一立体异构体不必需具有100％的对映体过量(e.e.)或非对映体过量(d.e.)，但是可以具有约至少85％的e.e.或d.e.。本发明预期本发明的化合物的药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些药学上可接受的盐可以是化合物的酸加成盐和碱盐。此外，本发明预期化合物的溶剂化物。这些化合物的溶剂化物可以是化合物的水合物或其他溶剂化形式。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基磺酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐(saccharate)、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathinesalt)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolamine)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olamine)、钾盐、钠盐、缓血酸胺盐和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。对于关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或更多种来制备：(i)通过使本发明的化合物与期望的酸或碱反应；(ii)通过将酸不稳的或碱不稳的保护基团从本发明的化合物的合适前体中除去或通过使用期望的酸或碱将合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或(iii)通过使本发明的化合物的一种盐通过与恰当的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱而转化为另一种盐。所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来并且通过过滤来收集或可以通过蒸发溶剂来回收。得到的盐的电离度可以从完全电离至几乎不电离变化。本发明的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式两者存在。本文使用术语‘溶剂化物’来描述包含本发明的化合物和化学计量量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，采用术语‘水合物’。包括在本发明的范围内的是络合物例如笼形包合物、药物宿主包含络合物(drug-hostinclusioncomplex)，其中与此前提及的溶剂化物形成对照，药物和宿主以化学计量的或非化学计量的量存在。还包括包含两种或更多种有机组分和/或无机组分的药物的络合物，所述两种或更多种有机组分和/或无机组分可以以化学计量的或非化学计量的量。得到的络合物可以是电离的、部分地电离的、或非电离的。对于此类络合物的综述，参见Haleblian的JPharmSci,64(8),1269-1288(August1975)。在下文中，所有提及的任何式的化合物包括提及其盐、溶剂化物和络合物以及提及其盐的溶剂化物和络合物。本发明的化合物包括如本文定义的许多式的化合物，包括如在下文中定义的其全部多形体(polymorph)和晶体习性(crystalhabit)、其前药和异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构异构体)以及本发明的同位素标记的化合物。本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物,其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子代替。适用于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H和3H，碳的同位素，诸如11C、13C和14C，氯的同位素，诸如36Cl，氟的同位素，诸如18F，碘的同位素，诸如123I和125I，氮的同位素，诸如13N和15N，氧的同位素，诸如15O、17O和18O，磷的同位素，诸如32P，和硫的同位素，诸如35S。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。放射性同位素氚即3H，以及碳-14即14C，考虑到其易于掺入和检测的现成工具，对于该目的特别有用。用更重的同位素诸如氘即2H取代，由于更高的代谢稳定性，例如，体内半衰期延长或剂量需求降低，可以提供某些治疗益处，并且因此在一些情况下可以是优选的。在纯化之前，取决于使用的合成程序。本发明的化合物可以作为对映体的混合物存在，对映体可以通过本领域已知的常规技术来分离。因此，本发明涵盖个体对映体以及其混合物。对于制备本发明的化合物的方法的步骤中的某些，保护不希望反应的潜在的反应功能并且因此裂解所述保护基团可能是必需的。在这样的情况下，可以使用任何相容的保护基。特别地，可以使用例如由T.W.GREENE(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,A.Wiley-IntersciencePublication,1981)或由P.J.Kocienski(Protectinggroups,GeorgThiemeVerlag,1994)描述的那些保护和脱保护的方法。在上述方法中使用的所有以上反应和新的起始物料的制备是常规的，并且用于其进行或制备的恰当的试剂和反应条件以及用于分离期望产物的程序参考文献前例和关于其的实施例和制备对本领域技术人员将是熟知的。并且，本发明的化合物以及用于其制备的中间体可以根据各种熟知的方法诸如例如结晶或色谱法来纯化。本发明的一个或更多个化合物可以与一种或更多种药物剂组合用于治疗通过抑制Porcn调节的状况，所述药物剂例如抗病毒剂、化疗剂(chemotherapeutic)、抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、抗肿瘤疫苗、抗病毒疫苗、细胞因子疗法或酪氨酸激酶抑制剂，所述状况例如癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌、白血病、中枢神经系统紊乱、炎症和免疫学疾病。如上文中定义的用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌、白血病、中枢神经系统紊乱、炎症和免疫学疾病的治疗方法或化合物可以被用作唯一治疗或可以是与另外的活性剂的组合治疗。用于治疗癌症、肉瘤、黑色素瘤、皮肤癌、血液肿瘤、淋巴瘤、上皮癌、白血病和中枢神经系统紊乱的治疗方法或化合物除了本发明的化合物之外还可以包括常规的手术或放射疗法或化学疗法。此类化学疗法可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：(i)抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，比如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、尿嘧啶氮芥、苯达莫司汀、美法仑、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥、白消安、替莫唑胺、亚硝基脲、异环磷酰胺(ifosamide)、美法仑、哌泊溴烷、三乙撑蜜胺、triethylenethiophoporamine、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星和达卡巴嗪)；抗代谢物(例如，吉西他滨和叶酸拮抗物诸如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、培美曲塞、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿苷、阿糖孢苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、氟达拉滨磷酸、喷司他丁(pentostatin)、和吉西他滨和羟基脲)；抗生素(例如，蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷如紫杉醇和taxotere，以及polo激酶(polokinase)抑制剂)；蛋白酶体抑制剂例如卡非佐米和硼替佐米；干扰素治疗；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、米托蒽醌以及喜树碱)；博来霉素、更生霉素、道诺霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-C、紫杉醇(TaxolTM)、白蛋白结合型紫杉醇(abpaclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、光神霉素、脱氧助间型霉素(deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷；(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α还原酶抑制剂诸如非那雄胺；和诺维本(avelbene)、CPT-ll、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、reloxafme、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)；(iii)抗侵入剂例如达沙替尼和博舒替尼(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂或肝素酶的抗体；(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[赫塞汀TM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗，酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼、埃罗替尼和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼)和共刺激分子诸如CTLA-4、4-lBB和PD-l的抗体，或细胞因子抗体(IL-I0、TGF-β)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；细胞凋亡的蛋白调节物的调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如，Ras/Raf信号传送抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼、替吡法尼和洛那法尼)，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传送的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如CDK2抑制剂和/或CDK4抑制剂；和CCR2、CCR4或CCR6调节物；(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子的效应的那些抗血管生成剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)；沙利度胺；来那度胺；和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼、瓦他拉尼(vatalanib)、舒尼替尼、阿西替尼和帕唑帕尼；(vi)基因治疗方法，包括例如替换畸变基因例如畸变的p53或畸变的BRCA1或BRCA2的方法；(vii)免疫治疗方法，包括例如抗体治疗，诸如阿仑单抗、利妥昔单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)和奥法木单抗；干扰素，例如干扰素α；白细胞介素诸如IL-2(阿地白介素(aldesleukin))；白细胞介素抑制剂例如IRAK4抑制剂；癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗疫苗，诸如HPV疫苗例如加德西(Gardasil)、希瑞适(Cervarix)、Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；gp100；基于树突细胞的疫苗(诸如Ad.p53DC)；和toll样受体调节物例如TLR-7或TLR-9拮抗剂；和(viii)细胞毒性剂例如氟达拉滨(fludaribine)(福达华(fludara))、克拉屈滨(cladribine)、喷司他丁(pentostatin)(NipentTM)；(ix)类固醇，例如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、异烟酸地塞米松、二氟可龙、氟氯缩松(fluclorolone)、氟米松、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone)、肤轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸肤轻松(fluocinonide)、福可定丁酯、氟可的松、氟可龙、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolone)、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松、丁丙氢化可的松丁、戊酸氢化可的松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松、帕拉米松、糠酸莫米松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、特戊酸替可的松、曲安西龙、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、曲安西龙醇和其各自药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如在此段中提及的两种或更多种类固醇的组合；(x)靶向治疗,例如PI3Kd抑制剂,例如,艾代拉里斯(idelalisib)和哌立福辛；PD-1、PD-L1、PD-L2和CTL4-A调节物、抗体和疫苗；IDO抑制剂(诸如indoximod)；抗PD-1单克隆抗体(诸如MK-3475和纳武单抗)；抗PDL1单克隆抗体(诸如MEDI-4736和RG-7446)；抗PDL2单克隆抗体和抗CTLA-4抗体(诸如伊匹单抗)；(xi)抗病毒剂诸如核苷酸逆转录酶抑制剂(例如，齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、阿德福韦、diprovoxil、洛布卡韦、BCH-10652、emitricitabine、β-L-FD4(也称为3'-双去氧-5-氟-胞苷)、(-)-β-D-2,6-二氨基-嘌呤、二氧戊环(dioxolane)和lodenasine)、非核苷逆转录酶抑制剂(例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)嘧啶酮)和(+)-alanolideA和(+)-alanolideB)和蛋白酶抑制剂(例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、拉西那韦、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378和AG-1549)；(xii)嵌合抗原受体、抗癌疫苗和精氨酸酶抑制剂。用于治疗炎症和免疫学疾病的治疗方法或化合物除了本发明的化合物之外还可以包括另外的活性剂。另外的活性剂可以是用于治疗通过本发明的化合物和另外的活性剂治疗的症状的一种或更多种活性剂。另外的活性剂可以包括以下活性剂中的一种或更多种：(i)类固醇，例如皮质类固醇，包括糖皮质激素和盐皮质激素，例如阿氯米松、二丙酸阿氯米松、醛固酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、戊酸倍他米松、布地奈德、氯倍他松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、氯泼尼醇、可的松、醋酸可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松磷酸钠、异烟酸地塞米松、二氟可龙、氟氯缩松、氟米松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone)、肤轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸肤轻松(fluocinonide)、福可定丁酯、氟可的松、氟可龙、氟可龙己酸酯、氟可龙新戊酸酯、氟米龙、氟泼尼定、醋酸氟泼尼定、氟氢缩松(flurandrenolone)、氟替卡松、氟替卡松丙酸酯、哈西奈德、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、醋丙氢可的松、丁丙氢化可的松丁、戊酸氢化可的松、艾可米松(icomethasone)、醋丁艾可米松、甲泼尼松、甲基强的松龙、莫米松、帕拉米松、糠酸莫米松一水合物、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、替可的松、特戊酸替可的松、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙醇和其各自药学上可接受的衍生物。可以使用类固醇的组合，例如本段落中提及的两种或更多种类固醇的组合。(ii)TNF抑制剂，例如依那西普；单克隆抗体(例如英利昔单抗(Remicade))、阿达木单抗(Humira)、赛妥珠单抗pegol(Cimzia)、戈利木单抗(Simponi))；融合蛋白(例如依那西普(Enbrel))；和5-HT2A拮抗剂(例如2,5-二甲氧基-4-碘安非他明、TCB-2、麦角酸二乙胺(LSD)、麦角酸dimethylazetidide)；(iii)抗炎药，例如非类固醇抗炎药；(iv)二氢叶酸还原酶抑制剂/抗叶酸剂，例如氨甲蝶呤、甲氧苄氨嘧啶、溴莫普林、四氧普林、拉普林、培美曲塞、ralitrexed和普拉曲沙；和(v)免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、吡美莫司、血管紧张素II抑制剂(比如，缬沙坦、替米沙坦、洛沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、依普沙坦)和ACE抑制剂，比如含巯基的剂(比如，卡托普利、佐芬普利)、含二羧酸的剂(比如，依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、佐芬普利、群多普利)、含磷酸的剂(比如，福辛普利)、酪激肽(casokinin)、乳激肽(lactokinin)和乳三肽(lactotripeptide)。此类的联合治疗可以通过治疗的单独组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品采用在上文中描述的治疗有效剂量范围内的本发明的化合物和在其被批准的剂量范围内的其他的药学活性剂。本发明的化合物可以以单一晶形存在或以晶形的混合物存在，或它们可以是无定形的。因此，用于制药用途的本发明的化合物可以作为晶体产品或无定形产品被施用。它们可以例如作为固体塞、粉末或膜通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾干燥或蒸发干燥的方法被获得。微波干燥或射频干燥(radiofrequencydrying)可以用于该目的。对于上文提及的本发明的化合物，施用的剂量当然将随着采用的化合物、施用模式、期望的治疗和适用的紊乱而变化。例如，如果本发明的化合物被口服施用，那么本发明的化合物的日剂量可以在从0.01微克/千克体重(μg/kg)至100毫克/千克体重(mg/kg)的范围内。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以被独立地使用，但通常将呈药物组合物的形式被施用，其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体联合。合适的药物制剂的选择和制备的常规程序在例如“Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns”,M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988中描述。取决于本发明的化合物的施用的方式，被用于施用本发明的化合物的药物组合物将优选地包含从0.05％w至99％w(按重量计百分比)的本发明的化合物，更优选地从0.05％w至80％w的本发明的化合物，还更优选地从0.10％w至70％w的本发明化合物，并且甚至更优选地从0.10％w至50％w的本发明化合物，所有按重量计的百分比基于总组合物。药物组合物可以呈例如乳霜、凝胶、洗剂、溶液、悬浮液的形式被局部地施用(例如至皮肤)；或例如呈片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒的形式通过口服施用，或呈用于注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输液)的无菌溶液、悬浮液或乳剂的形式通过肠胃外施用；呈栓剂的形式通过直肠施用；或呈气雾剂的形式通过吸入来系统地施用。对于口服施用，本发明的化合物可以与佐剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡及类似物混合，并且然后压缩成片剂。如果需要包衣片剂，则如上文描述制备的核可以用浓缩的糖溶液来包衣，所述浓缩的糖溶液可以包含例如阿拉伯树胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，片剂可以用溶解于容易挥发的有机溶剂中的合适的聚合物来包衣。为了制备软明胶胶囊，本发明的化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含使用上文提及的用于片剂的赋形剂的化合物的颗粒。本发明的化合物的液体制剂或半固体制剂也可以被填充到硬明胶胶囊中。用于口服应用的液体制剂可以呈糖浆剂或悬浮液的形式，例如，包含本发明的化合物的溶液，差额(balance)是糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可以包含着色剂、调味剂、甜味剂(诸如糖精)、防腐剂和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或对本领域技术人员已知的其他赋形剂。为了静脉内(肠胃外)施用，本发明的化合物可以作为无菌水溶液或无菌油性溶液来施用。根据熟知的医药原理，本发明的化合物的用于治疗目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用的途径而自然地变化。预计本发明的化合物的剂量水平、给药频率和治疗持续时间取决于制剂以及患者的临床适应证(clinicalindication)、年龄和合并病症医药状况而不同。对于大多数临床适应证，预计用本发明的化合物治疗的标准持续时间在一天和七天之间变化。在复发性感染或与存在差的血液供应至其的组织或植入材料(包括骨头/关节、呼吸道、心内膜和牙齿组织)相关的感染的情况下，将治疗的持续时间延长超过七天可能是必需的。贯穿本说明书的描述和权利要求，词语“包括”和“包含”及它们的变体意味着“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其它部分、添加物、部件、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。具体地，在使用不定冠词时，应理解本说明书预期多个以及单个，除非上下文另有要求。结合本发明的特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为可应用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实例，除非与该方面、实施方案或实例不相容。在本说明书中公开的所有特征(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)和/或这样公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合来组合，此类特征和/或步骤中的至少某些相互排斥的组合除外。本发明并不被任何前述实施方案的细节限制。本发明扩展至在本说明书中公开特征的任何新颖特征或任何新颖组合(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)，或这样公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。读者的注意被引导到与本说明书同时提交或在此之前提交的与本申请有关的、并且向公众开放供查阅的所有论文和文献，并且所有此类论文和文献的内容通过引用并入本文。实施例和合成溶剂、试剂和起始物料购自商业卖主并且除非另外描述，否则作为收到时的状态使用。除非另外声明，否则所有反应在室温下进行。使用WatersAcquitySQDetector2(ACQ-SQD2#LCA081)通过LCMSUV来进行化合物身份(identity)和纯度的确认。二极管阵列检测器波长是254nM并且MS是以正性的和负性的电喷射模式(m/z:150-800)。将2μL等份试样依次注射至保持在40℃下的保护柱(0.2μmx2mm过滤器)和UPLC柱(C18,50x2.1mm,<2μm)上。将样品用包含A(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和B(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流动相体系以0.6mL/min的流速根据以下表1中概述的梯度来洗脱。保留时间RT以分钟来报告。表1还使用NMR来表征最终化合物。在BrukerAVIII400Nanobay上用5mmBBFO探针来获得NMR光谱。任选地，测量二氧化硅薄层色谱法(TLC)板上的化合物Rf值。通过二氧化硅上的快速柱色谱法或通过制备型LCMS来进行化合物纯化。使用Waters3100Mass检测器以正性的或负性的电喷射模式(m/z:150-800)使用Waters2489UV/Vis检测器进行LCMS纯化。将样品用包括A(在水中的0.1％(v/v)甲酸)和B(在乙腈中的0.1％(v/v)甲酸)的流动相体系在XBridgeTM制备型C185μΜOBD19x100mm柱上以20mL/min的流速根据以下表2中概述的梯度来洗脱。时间(min)％A％B090101.5901011.759513.7595149090159090表2使用DotmaticsScientificSoftware的ElementalStructuretoNameConversion来生成此文件中的化学名称。起始物料购自商业来源或根据文献程序来合成。本发明的化合物可以用以下反应路线类似地来合成。一般方案1本发明的化合物可以用以下路线类似地来制备。联芳基α-氯乙酰胺：合成A中间体1：4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶将4-溴-7-氮杂吲哚(247mg,1.25mmol)和碳酸钠(352mg,3.32mmol)溶解于乙酸乙酯(8mL)和水(2mL)的混合物中。将氮气鼓泡通过溶液持续10min，此后添加(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(235mg,1.72mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物二氯甲烷络合物(102.38mg,0.13mmol)。将反应在MW中在100℃下加热持续2hr。LCMS显示不完全反应。添加另外的30mg的催化剂和100mg的硼酸，并且将反应在100℃下加热持续30min。将反应通过硅藻土塞过滤，用EtOAc洗涤。将混合物用饱和NH4Cl溶液洗涤，将层分离，并且将水相用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩(reduce)。将粗物料装载到10gSCX套筒上，并且用MeOH洗脱，并且然后用在MeOH中的1MNH3洗脱。使氨层在真空中浓缩，以提供作为棕色固体的4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280mg,1.34mmol,106.74％收率)。MS方法2：RT:0.79min,ES+m/z210.1[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:10.39-10.50(bs,1H),8.96-8.71(1H,d,J＝5.1Hz,1H),8.44-8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.43-7.55(m,3H),7.21-7.25(1H,d,J＝4.9Hz,1H),6.71-6.74(d,J＝3.2Hz,1H),2.79(s,3H)。联芳基α-氯乙酰胺：合成A-第1步中间体2：5-吡嗪-2基吡啶-2-胺：用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.95g,4.3mmol)、碘吡嗪(777mg,3.77mmol)、碳酸钠(1.20g,11.32mmol)、甲苯(5mL)、水(5mL)、乙醇(5mL)装载带有搅拌棒的微波小瓶，并且脱气持续10分钟。然后添加四(三苯基膦)钯(0)(436mg,0.38mmol)并且然将小管密封然后在100℃下辐照持续1hr。分析显示完成，因此将反应混合物浓缩至干燥，然后将残留物悬浮于DCM中，并且然后添加1M的HCl水溶液。将相分离，并且将水相用10％NaOH水溶液碱化直至pH-12，将水层用EtOAc再萃取若干次，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将得到的固体用乙醚研磨，并且然后过滤，给出作为粉色粉末的5-吡嗪-2-基吡啶-2-胺(355mg,1.65mmol,43.702％收率)。MS方法2：RT0.45min,ES+m/z172.9[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO)δ/ppm:9.08(s,1H),8.71-8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.58-8.6(m,1H),8.45-8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.10-8.14(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.54-6.57(d,J＝8.7Hz,1H),6.41-6.47(bs,2H)。联芳基α-氯乙酰胺：合成A-第2步中间体3：2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺在室温下向5-吡嗪-2-基吡啶-2-胺(355mg,2.06mmol)、THF(1.5mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.72mL,4.12mmol)的粉色悬浮液中逐滴添加氯乙酰氯(0.16mL,2.06mmol)。悬浮液变成黑色并且发出大的放热。30min后的反应分析显示反应完成。将反应用甲醇稀释，并且然后浓缩。通过快速柱色谱(12gSiO2，在庚烷中的30-100％EtOAc，然后在EtOAc中的0-20％MeOH)将得到的残留物纯化，提供米白色/棕色固体2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(194mg,0.78mmol,37.84％收率)。MS方法2：RT1.10min,ES+m/z249[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.96-8.99(d,J＝1.5Hz,1H),8.91-8.93(m,1H),8.85-8.89(bs,1H),8.58-8.61(m,1H),8.48-8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.27-8.35(m,2H),4.17(s,2H)。实施例1：2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺在0℃下向4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(230mg,1.1mmol)的DMF溶液(6mL)中添加氢化钠(60％分散于矿物油中)(61mg,1.54mmol)。将反应在0℃下搅拌持续1小时，此后一次性添加2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(475mg,1.91mmol)。将反应升温至室温并且留下搅拌过夜。LCMS指示不完全反应。再次将反应冷却到0℃，添加NaH(50mg)。搅拌持续1小时后，添加氯乙酰胺(75mg)，并且将反应升温到室温并且搅拌整个周末。将反应用水稀释并且将水相用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩(reduce)。通过快速柱色谱(40gSiO2，在庚烷中的0至100％EtOAc，随后是在EtOAc中的0至10％MeOH)纯化粗物料，但是物料仍然不。将半纯的物料干燥装载到二氧化硅上，并且再次通过快速柱色谱(12gSiO2，在庚烷中的50％至100％EtOAc，随后是在EtOAc中的0至5％MeOH)纯化，以提供作为茶色固体的2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(58mg,0.14mmol,12.52％收率)。MS方法1：RT:2.43min,ES+m/z422.1[M+H]+1HNMR(400MHz,DMSO)δ/ppm:12.27(s,1H),9.31-9.33(d,J＝1.5Hz,1H),9.14-9.16(d,J＝1.9Hz,1H),8.72-8.74(m,1H),8.61-8.65(m,2H),8.51-8.55(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),8.35-8.37(d,J＝4.9Hz,1H),8.12-8.17(d,J＝8.7Hz,1H),7.73-7.76(d,J＝3.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.58-7.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.34-7.37(d,J＝5.0Hz,1H),6.75-6.77(d,J＝3.5Hz,1H),5.35(s,2H),2.61(s,3H)。实施例2以下化合物通过一般方案1、用合适的5,6-稠合的溴杂芳基代替4-溴-7-氮杂吲哚类似地来制备。一般方案2本发明的另外的化合物可以通过以下路线类似地来制备。中间体4：2-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺将6-氯-7-脱氮嘌呤(139mg,0.91mmol)溶解于DMF(2.5mL)中并且将溶液冷却至0℃。添加NaH(60％分散于矿物油中)(54.3mg,1.36mmol)并且将反应在0℃下搅拌持续45min。将反应升温至室温，并且留下搅拌持续15min，此后再次将反应冷却至0℃，并且添加2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(337mg,1.36mmol)。将反应升温至室温并且留下搅拌持续16小时。LCMS显示反应完成。通过添加水猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将产物放置到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0至10％MeOH)纯化，以提供作为茶色固体的产物2-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(240mg,0.60mmol,66％收率)。MS方法2：RT3.11min,ES+m/z366[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:11.3(s,1H),9.32(d,1H,J＝1.6Hz),9.14(dd,1H,J＝2.5,0.8Hz),8.71(dd,1H,J＝2.5,1.6Hz),8.64(dd,1H,J＝2.5Hz),8.52(dd,1H,J＝8.8,2.5Hz),8.11(d,1H,J＝8.8Hz),7.96(s,1H),7.81(d,1H,J＝3.6Hz),6.71(d,1H,J＝3.6Hz),5.34(s,2H)。实施例3：2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺在2.0-5.0mL微波小瓶中，将2-(4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(110mg,0.27mmol)和碳酸钠(58mg,0,55mmol)悬浮于1,4-二噁烷(2.5mL)和水(0.5mL)中。将氮气鼓泡通过溶液持续10min，此后添加(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(49mg,0.36mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(32mg,0.02mmol)。给小瓶加盖，并且通过微波辐照在120℃下将反应加热持续1小时。通过LCMS观察到反应完成。将反应用饱和NaHCO3稀释，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将产物干燥装载到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱纯化，以提供作为灰色固体的2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(29mg,0.07mmol,25％收率)。MS方法1：RT2.30min,ES+m/z423[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:11.3(s,1H),9.32(d,1H,J＝1.5Hz),9.15(dd,1H,J＝2.4,0.6Hz),8.93(s,1H),8.73(dd,1H,J＝2.5,1.5Hz),8.69(d,1H,J＝5.2Hz),8.64(d,1H,J＝2.5Hz),8.53(dd,1H,J＝8.8,2.5Hz),8.13(d,1H,J＝8.8Hz),8.00(bs,1H),7.94(dd,1H,J＝5.2,1.5Hz),7.85(d,1H,J＝3.8Hz),7.08(s,1H,J＝3.8Hz),5.38(s,2H),2.64(s,3H)。实施例4以下化合物用一般方案2、用合适的5,6-稠合的氯杂芳基代替6-氯-7-脱氮嘌呤并且用合适的杂芳基硼酸代替(2-甲基-4-吡啶基)硼酸类似地来制备。一般方案3本发明的另外的化合物可以用以下路线类似地来制备。中间体5：N-(6-溴-3-吡啶基)-2-氯-乙酰胺将5-氨基-2-溴吡啶(1.44g,8.32mmol)和DIPEA(2.23mL,12.5mmol)溶解于DMF(40mL)中。逐滴添加氯乙酰氯(0,7mL,8.74mmol)，并且将反应留下在室温下搅拌持续16小时。LCMS显示反应已经完成。通过添加水猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物经过Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物放置到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱(80g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc)纯化，以提供作为黄色固体的N-(6-溴-3-吡啶基)-2-氯-乙酰胺(1.52g,6.09mmol,73％收率)。MS方法2：RT1.25min,ES+m/z250[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.45(d,1H,J＝2.8Hz),8.40(bs,1H),8.05(dd,1H,J＝8.6,2.8Hz),7.48(d,1H,J＝8.6Hz),4.22(s,2H)。中间体6：N-(6-溴-3-吡啶基)-2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺将4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(163mg,0.78mmol)溶解于DMF(5mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(60％分散于矿物油中)(38mg,0.93mmol)并且将反应在0℃下搅拌持续45min。将反应升温至室温，并且搅拌持续15min，此后将反应冷却至0℃，并且添加N-(6-溴-3-吡啶基)-2-氯-乙酰胺(243mg,0.97mmol)。将反应升温至室温并且留下搅拌持续16小时。LCMS指示剩余小量的起始物料，但是主要形成期望的产物。通过添加水猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。将粗产物放置到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0至10％MeOH)纯化，以提供N-(6-溴-3-吡啶基)-2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺(230mg,0.54mmol,70％收率)。MS方法2：RT1.13min,ES+m/z423[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:10.83(s,1H),8.63-8.61(m,2H),8.35(d,1H,J＝5.0Hz),7.98(dd,1H,J＝8.7,2.8Hz),7.72(d,1H,J＝3.6Hz),7.52(bs,1H),7.62(dd,1H,J＝8.7,0.4Hz),7.58(dd,1H,J＝5.0,1.5Hz),7.35(d,1H,J＝4.9Hz),6.75(d,1H,J＝3.6Hz),5.26(s,2H),2.60(s,3H)。实施例5：2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(6-吡嗪-2-基-3-吡啶基)乙酰胺在2.0-5.0mL微波小瓶中将N-(6-溴-3-吡啶基)-2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]乙酰胺(75mg,0.18mmol)和(三丁基甲锡烷基)吡嗪(78mg,0.21mmol)溶解于DMF(2.5mL)。将氮气鼓泡通过溶液持续10min，此后添加四(三苯基膦)钯(0)(21mg,0.02mmol)，给小瓶加盖，并且通过微波辐照在120℃下将反应混合物加热持续7小时。LCMS指示形成期望的产物，剩余小量的起始物料。将反应用饱和NaHCO3溶液稀释，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩。将粗产物放置到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0至10％MeOH)纯化，以给出作为白色固体的2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(6-吡嗪-2-基-3-吡啶基)乙酰胺(7.0mg,0.02mmol,10％收率)。MS方法1：RT2.36min,ES+m/z422[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:10.94(s,1H),9.49(d,1H,J＝1.4Hz),8.93(d,1H,J＝2.4Hz),8.71(dd,1H,J＝2.4,1.5Hz),8.67(d,1H,J＝2.5Hz),8.63(d,1H,J＝5.1Hz),8.37(d,1H,J＝5.1Hz),8.34(d,1H,J＝8.6Hz),8.25(dd,1H,J＝8.6,2.5Hz),7.76(d,1H,J＝3.7Hz),7.66(bs,1H),7.59(d,1H,J＝5.2Hz),7.36(d,1H,J＝4.9Hz),6.77(d,1H,J＝3.7Hz),5.32(s,2H),2.60(s,3H)。实施例6以下化合物通过一般方案3、使用合适的5,6-稠合的氯代杂芳基和杂芳基硼酸类似地来制备。一般方案4中间体7：4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶将4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(678mg,4.39mmol)和对甲苯磺酸一水合物(16mg,0.09mmol)悬浮于乙酸乙酯(25mL)中，添加3,4-二氢-2H-吡喃，并且将反应混合物在回流下加热持续3小时。一旦所有悬浮的固体都进入溶液，在真空中除去溶剂，将粗产物放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc)将产物纯化，以提供作为粉色固体的4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(840mg,3.52mmol,80％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.80(s,1H),8.22(s,1H),6.05(dd,1H,J＝10.4,2.5Hz),4.15-4.10(m,1H),3.85-3.77(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.21-2.12(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.69-1.63(m,1H)。中间体8：4-(2-甲基-4-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶在10-20mL微波小瓶中，将4-氯-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(153mg,0.64mmol)和碳酸钠(135mg,1.28mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中。将氮气鼓泡通过溶液持续5min，此后添加(2-甲基-4-吡啶基)硼酸(105mg,0.77mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).CH2Cl2络合物(52mg,0.06mmol)，给小瓶加盖，并且在微波辐照下在120℃下将反应加热持续1小时。LCMS显示反应已经完成。通过添加饱和NaHCO3猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0至5％MeOH)将粗产物纯化，以提供作为橙色油的4-(2-甲基-4-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(130mg,0.44mmol,69％收率)。MS方法2：RT1.16min,ES+m/z296[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:9.16(s,1H),8.78(dd,1H,J＝5.2,0.6Hz),8.43(s,1H),7.92(bs,1H),7.81(ddd,1H,J＝5.2,1.7,0.6Hz),6.17(dd,1H,J＝10.4,2.6Hz),4.20-4.14(m,1H),3.90-3.82(m,1H),2.74(s,3H),2.72-2.63(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.07-2.00(m,1H),1.87-1.65(m,3H)。中间体9：4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶将4-(2-甲基-4-吡啶基)-1-四氢吡喃-2-基-吡唑并[3,4-d]嘧啶(320mg,1.08mmol)悬浮于4MHCl的1,4-二噁烷溶液(10mL,40mmol)中。将反应在室温下搅拌持续16小时。LCMS显示反应已经完成。通过添加饱和NaHCO3猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc)将产物纯化，以提供作为黄色固体的4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(55mg,0.26mmol,24％收率)。MS方法2：RT0.74min,ES+m/z210[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:14.35(bs,1H),9,13(s,1H),8.84(s,1H),8.72(d,1H,J＝5.3Hz),8.10(bs,1H),8.04(d,1H,J＝5.3),2.66(s,3H)。实施例7：2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺将4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(122mg,0.58mmol)溶解于DMF(5mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(60％分散于矿物油中)(28mg,0.69mmol)并且将反应在0℃下搅拌持续45min。将反应升温至室温并且留下搅拌持续15min。将反应冷却至0℃，并且添加2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(186mg,0.75mmol)。将反应升温至室温并且搅拌持续3天。LCMS显示反应已经完成。通过添加水猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(25g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc，然后在EtOAc中的0至10％MeOH)将产物纯化，以提供作为白色固体的2-[4-(2-甲基-4-吡啶基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(15mg,0.04mmol,6％收率)。MS方法2：RT1.08min,ES+m/z424[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:11.4(s,1H),9.32(d,1H,J＝1.5Hz),9.18(s,1H),9.15(d,1H,J＝2.6Hz),8.94(s,1H),8.75-8.72(m,2H),8.64(d,1H,J＝2.5Hz),8.53(dd,1H,J＝8.8,2.5Hz),8.12(s,1H),8.11(d,1H,J＝5.8Hz),8.08(d,1H,J＝5.2Hz),5.58(s,2H),2.67(s,3H)。实施例8以下化合物通过一般方案4、使用合适的5,6-稠合的氯代杂芳基和杂芳基硼酸类似地来制备。一般方案5本发明的另外的化合物可以通过以下路线类似地来制备。中间体9：4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基硅烷将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.05g,6.88mmol)溶解于THF(50mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(60％分散于矿物油中)(1.5g,10.3mmol)并且将反应在0℃下搅拌持续1小时。添加三异丙基甲硅烷基氯(2.38g,12.4mmol)，并且将反应在回流下加热过夜。TLC(8:2庚烷/EtOAc)显示耗尽起始物料(SM)(Rf0.4)，并且形成新的产物点(0.9)。将反应用水猝灭并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(40g柱，在庚烷中的0至20％EtOAc)将产物纯化，以给出(4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基硅烷(2.1g,6.88mmol,100％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.21(d,1H,J＝5.4Hz,7.39(d,1H,J＝3.5Hz),7.12(d,1H,J＝5.4Hz),6.74(dd,1H,J＝3.5Hz),1.93(hept,3H,J＝7.2Hz),1.19(d,18H,J＝7.2Hz)。中间体10:(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基硅烷：将4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基硅烷(290mg,0.94mmol)溶解于THF(8mL)中，并且冷却至-78℃。逐滴添加s-BuLi溶液，并且将反应在-78℃下搅拌持续30min。添加N-氟苯磺酰亚胺(830mg,2.63mmol)的THF溶液(3mL)，并且将反应在-78℃下搅拌持续1小时。LCMS是不确定的，因为未能观察到起始物料和产物。通过添加饱和NH4Cl溶液在-78℃下猝灭反应，并且然后缓慢升温至室温。用EtOAc将反应混合物萃取三次，并且将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物放置到二氧化硅上，并且通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至20％EtOAc)纯化产物，以给出作为白色固体的(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基硅烷(180mg,0.55mmol,59％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.18(d,1H,J＝2.0Hz),7.41(d,1H,J＝3.5Hz),6.68(d,1H,J＝3.5Hz),1.86(hept,3H,J＝7.6Hz),1.14(d,18H,J＝7.6Hz)。中间体11：[5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-yl-三异丙基硅烷在2.0-5.0mL微波小瓶中，将(4-氯-5-氟-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-三异丙基硅烷(180mg,0.55mmol)和磷酸三钾(233mg,1.10mmol)悬浮于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中。将氮气鼓泡通过溶液持续10min，此后添加2-甲基吡啶-4-硼酸(180mg,1.31mmol)、三环己基膦(15mg,0.06mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(34mg,0.04mmol)。给小瓶加盖，并且通过微波辐照在120℃下将反应加热持续1小时。LCMS显示反应完成。将反应用饱和NaHCO3稀释，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(12g，在庚烷中的0至50％EtOAc)将粗产物纯化，以提供作为无色油的[5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-三异丙基硅烷(136mg,0.35mmol,64％收率)。MS方法2：RT2.48min,ES+m/z384[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.66(d,1H,J＝5.2Hz),8.24(d,1H,J＝2.9Hz),7.50(bs,1H),7.44-7.41(m,2H),6.59(d,1H,J＝3.6Hz),2.68(s,3H),1.87(hept,3H,J＝7.7Hz),1.16(d,18H,J＝7.7Hz)。中间体12：5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶将[5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-三异丙基硅烷(136mg,0,35mmol)溶解于THF(3.5mL)中，并且添加1M的四丁基氟化铵的THF溶液(0.43mL,0.43mmol)。将反应在室温下搅拌持续2小时，此后通过LCMS观察到完全反应。将反应用水稀释并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以产生作为黄色固体的5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,0.35mmol,80％收率)。MS方法2：RT0.90min,ES+m/z228[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:9.41(bs,1H),8.69(d,1H,J＝5.2Hz),8.32(d,1H,J＝3.1Hz),7.50(bs,1H),7.47(dd,1H,J＝3.5,2.5Hz),7.44(d,1H,J＝3.1Hz),6.56(dd,1H,J＝3.5,2.0Hz),2.69(s,3H)。实施例9：2-[5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺将5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(80mg,0.35mmol)溶解于DMF(4mL)中并且冷却至0℃。添加NaH(60％分散于矿物油中)(17mg,0.42mmol)并且将反应在0℃下搅拌持续45min，此后将反应升温至室温，并且搅拌持续15min。将反应冷却至0℃，并且添加2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(114mg,0.46mmol)。将反应升温至室温并且留下搅拌持续16小时。LCMS显示剩余小量的起始物料，并且也形成期望的产物。通过添加水猝灭反应，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，并且放置到二氧化硅上。通过快速柱色谱(12g柱，在庚烷中的0至100％EtOAc然后在EtOAc中的0-10％MeOH)将产物纯化。纯化的产物然后通过制备型HPLC纯化，以给出纯化的产物2-[5-氟-4-(2-甲基-4-吡啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(10mg,0.03mmol,6％收率)。MS方法1：RT2.58min,ES+m/z440[M+H]+1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ/ppm:11.28(s,1H),9.32(d,1H,J＝1.5Hz),9.15(dd,1H,J＝2.5,0.7Hz),8.73(dd,1H,J＝2.5,1.5Hz),8.66(d,1H,J＝5.2Hz),8.64(d,1H,J＝2.5Hz),8.53(dd,1H,J＝8.8,2.5Hz),8.38(d,1H,J＝2.9Hz),8.14(d,1H,J＝8.8Hz),7.79(d,1H,J＝3.5Hz),7.56(s,1H),7.49(d,1H,J＝5.2Hz),6.56(d,1H,J＝3.5Hz),5.34(s,2H),2,60(s,3H)。实施例10以下化合物通过一般方案5、使用合适的5,6-稠合的氯代杂芳基类似地来制备。一般方案6本发明的另外的化合物可以通过以下路线类似地来制备。中间体13：2-(4-氯吡咯并[2,3-d]吡啶-1-基)-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺将2-氯-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(708mg,2.85mmol)和碳酸钾(1132mg,8.19mmol)添加至4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,1.64mmol)的DMF溶液(70mL)中，将反应混合物加热至60℃过夜。LCMS分析证实形成期望的产物。将反应混合物浓缩至干燥，将得到的残留物收集在DCM中，并且添加碳酸氢钠。将相分离并且将水相用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过柱色谱(40gSiO2，在DCM中的0-10％MeOH)将粗的残留物纯化，将相似的级分合并，并且将溶剂在减压下除去，以产生作为奶油色固体(creamsolid)的2-(4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(350mg,0.96mmol,59％收率)。MS方法1：RT3.52min,ES+m/z365.1/367.0[M+H]+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:9.00-9.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.90-8.93(m,1H),8.64-8.67(m,1H),8.55-8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.30-8.39(m,3H),7.40-7.43(d,J＝3.6Hz,1H),7.23-7.25(d,J＝5.3Hz,1H),6.74-6.76(d,J＝3.6Hz,1H),5.23(s,2H)。实施例11：2-[4-(1-哌啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺将三乙胺(0.19mL,1.37mmol)和哌啶(0.14mL,1.37mmol)添加到2-(4-氯吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(100mg,0.27mmol)的NMP溶液(2mL)中。使反应经历在180℃下的微波辐照持续4hr。LCMS分析证实反应已经形成期望的产物离子。将盐水和DCM添加到反应混合物中，并且将层分离。将水层用DCM(x3)萃取，将合并的有机层经过硫酸钠干燥，并且将溶剂在减压下除去。通过柱色谱(在DCM中的0-10％MeOH)将粗的残留物纯化，将相似的级分合并，并且将溶剂在减压下除去。将粗的残留物收集在DMSO:MeCN:H2O(8:1:1)中，并且通过反相制备型HPLC(用H2O以及MeCN加0.1％甲酸洗脱)纯化。将相似的级分合并，并且通过SCX套筒，将套筒用MeOH洗脱并且然后用NH3/MeOH洗脱。将NH3/MeOH级分合并，并且将溶剂在减压下除去，以产生作为无色固体的2-[4-(1-哌啶基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基]-N-(5-吡嗪-2-基-2-吡啶基)乙酰胺(3mg,0.0073mmol,2.6％收率)。MS方法1：RT2.81min,ES+m/z414.1[M+H]+1HNMR(400MHz,D6-DMSO)δ/ppm:11.13(bs,1H),9.30-9.32(d,J＝1.5Hz,1H),9.12-9.14(m,1H),8.71-8.74(m,1H),8.63-8.64(d,J＝2.6Hz,1H),8.50-8.54(dd,J＝2.6,8.9Hz,1H),8.11-8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.91-7.94(d,J＝5.5Hz,1H),7.33-7.35(d,J＝3.5Hz,1H),6.48-6.50(d,J＝3.7Hz,1H),6.44-6.47(d,J＝5.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.40-3.46(m,4H),1.62-1.71(m,6H)。实施例12以下化合物使用一般方案6中描述的方法，用合适的饱和胺代替哌啶来制备。双细胞β-联蛋白报告物测定被称为L-Wnt细胞的组成型产生生物活性的鼠Wnt-3a的转染的小鼠L细胞购自美国典型培养物保藏中心ATCC,Manassas,VA(ATCC)。在37℃下使用5％CO2将这些细胞培养在补充有10％FCS(Gibco/Invitrogen,Carlsbad,CA)、1％遗传霉素和1％丙酮酸钠(Sigma)的DMEM中。将细胞接种到96孔板中，并且用稀释为0.1％DMSO浓度的化合物的系列稀释物处理。24小时后，将细胞上清液转移到之前已经接种了在Wnt途径应答元件的控制下用萤光素酶基因稳定转染的LeadingWnt报告物细胞的96孔板中。另外的24小时后，将细胞用One-glo萤光素酶测定系统(Promega,Madison,WI)处理，并且通过envision读取发光信号。将化合物的IC50确定为将诱导的萤光素酶信号降低到DMSO对照的50％的浓度。在下表中给出本发明的某些化合物的体外生物数据的结果。该表示出基于每种化合物的IC50值每种化合物的组为“*”、“**”和“***”。分类“*”指的是具有>5nM的IC50的化合物。分类“**”指的是具有1nM至5nM的IC50的化合物。分类“***”指的是具有<1nM的IC50的化合物。以下给出对于选择的本发明的化合物的具体的IC50值。特异性免疫沉淀_可以通过用链烷基-棕榈酸酯和若干浓度的化合物处理来评估L-Wnt细胞。24小时之后，可以将细胞裂解物在PBS中洗涤(来源),并且收集在冰冷的裂解缓冲液(裂解缓冲液)中。可以将Dynabead(来源)与抗-wnt-3a抗体(艾博抗)孵育持续20分钟，并且与裂解物孵育持续1小时。可以通过磁铁将珠分离，并且保留未结合的级分。可以使用蛋白缓冲液试剂盒(Lifetechnologies)，遵循所提供的方案，在样品上进行点击化学，以将生物素缀合至链烷基棕榈酸酯。可以通过磁铁将洗脱物与样品分离，并且将得到的样品煮沸持续20分钟，以使缀合物解离。可以除去珠，并且可以将洗脱物和未结合的级分通过聚丙烯酰胺凝胶电泳运行，转移至膜，并且染色，对于生物素使用链霉素-辣根过氧化物酶并且对于总Wnt通过特异性抗体。细胞死亡测定可以用稀释至0.1％DMSO的化合物的系列稀释物处理在生长培养基(DMEM,10％FCS)中的细胞持续72小时。通过将刃天青还原成通过在590nm处的荧光发射来检测的试卤灵的能力来测量活细胞数。焦点形成测定可以将Capan-2细胞接种到6孔板上的标准生长培养基中，并且用化合物的系列稀释物处理。每四天更换细胞培养基，同时添加新鲜化合物。10天的生长之后，可以将细胞在甲醇上固定，并且用结晶紫处理以可视化。通过Operetta检测由细胞集落覆盖的区域，并且使用Columbus软件分析。当前第1页1 2 3