本说明书总体上涉及经取代的1,3,4-噻二唑化合物及其药学上可接受的盐。这些化合物作用于谷氨酰胺酶1酶(“GLS1”)，并且因此本说明书还涉及此类化合物及其盐治疗或预防GLS1介导的疾病(包括癌症)的用途。本说明书还涉及经取代的1,3,4-噻二唑化合物及其药学上可接受的盐的化合物的结晶形式；包含此类化合物和盐的药物组合物；包含此类化合物和盐的试剂盒；生产此类化合物和盐的方法；用于生产此类化合物和盐的中间体；并且涉及使用此类化合物和盐治疗GLS1激酶介导的疾病(包括癌症)的方法。背景谷氨酰胺是最丰富的血浆氨基酸并且参与许多生长促进途径。特别地，谷氨酰胺参与TCA循环中的氧化和维持细胞氧化还原平衡，并且还提供氮用于核苷酸和氨基酸合成(库睿(Curi)等，生物科学前沿(Front.Biosc.)2007,12,344-57；德巴丁斯(DeBardinis)和程(Cheng)，癌基因(Oncogene)2009,313-324)。许多癌细胞依赖于谷氨酰胺代谢作为细胞代谢变化的结果，包括瓦伯格(Warburg)效应，其中糖酵解丙酮酸转化为乳酸而不是用于产生乙酰辅酶A(库珀诺(Koppenol)等人，自然综述(NatureReviews)2011,11,325-337)。由于这种依赖于谷氨酰胺代谢的结果，这样的癌细胞对外源谷氨酰胺水平的变化敏感。此外，有许多证据表明谷氨酰胺分解在某些癌症类型中起关键作用(亨斯利(Hensley)等人，临床研究期刊(J.Clin.Inves).2013,123,3678-3684)，并且与已知的致癌驱动因子例如Myc相关(当(Dang)，癌症研究(CancerRes).2010,70,859-863)。谷氨酰胺分解代谢为谷氨酸的第一步由谷氨酰胺酶催化，谷氨酰胺酶以GLS1和GLS2这两种亚型存在，这两种亚型最初鉴定为分别在肾和肝中表达。已知肾谷氨酰胺酶(GLS1)比肝谷氨酰胺酶(GLS2)更普遍地表达，并且具有2种剪接变体，KGA和较短的GAC亚型，两者都位于线粒体中。(埃嘎迪(Elgadi)等人，生理与基因组学(Physiol.Genomics)1999,1,51-62；卡斯格(Cassago)等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)2012,109,1092-1097)。GLS1表达与许多疾病类型中的肿瘤生长和恶性肿瘤相关(王(Wang)等人，癌症细胞(CancerCell)2010,18,207-219；范德华(vanderHeuval)等人，癌症生物学与治疗(CancerBio.Ther.)2012,13,1185-1194)因此，预期GLS1的抑制剂可用于治疗癌症，作为单一疗法或与其他抗癌剂组合。发明概述简言之，本说明书部分地描述了具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氢、氟、或甲氧基；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。本说明书还部分地描述了包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。本说明书还部分地描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。本说明书还部分地描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。本说明书还部分地描述了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。附图简述图1：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的形式D的X射线粉末衍射图。图2：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺对小鼠异种移植模型中的肿瘤生长抑制。图3：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺与联合对小鼠异种移植模型中的肿瘤生长抑制。说明性实施方式的描述本发明的许多实施例在整个说明书中详细描述，并且对于本领域有技术的读者而言将是明显的。本发明不被解释为受限于其任何具体的一个或多个实施例。在第一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氢、氟或甲氧基；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在另一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氢、氟或甲氧基；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在另一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基；R是氢、氟或甲氧基；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。为了避免疑问，具有化学式(IA)或(IB)的化合物也是具有化学式(I)的化合物，因为它们的结构属于化学式(I)的定义。哒嗪-3-基、1,2,4-三嗪-3-基以及1,2,4-三嗪-6-基环具有以下结构：在上述结构中，虚线表示相关基团与化学式(I)、(IA)或(IB)中的吡咯烷氮的键合位置。术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型、稀释剂或载体)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：药用盐手册：性质、选择和使用(theHandbookofPharmaceuticalSalts:Properties，SelectionandUse)，P.H.斯塔尔(Stahl)和C.G.韦穆特(Wermuth)编辑，魏因海姆(Weinheim)/苏黎世(Zürich)：威利(Wiley)-VCH出版社/VHCA，2002。具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物的适合的药学上可接受的盐例如是酸加成盐。在技术人员已知的条件下，具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自下组的无机酸来形成，该组由以下各项组成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以例如使用选自下组的有机酸形成，该组由以下各项组成：三氟乙酸、甲磺酸和苯磺酸。因此，在一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。在一个实施例中，提供具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。在一个实施例中，提供具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐或氢溴酸盐。具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物的其他合适的药学上可接受的盐是碱加成盐。在技术人员已知的条件下，具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物的碱加成盐可以通过使该化合物与适合的无机碱或有机碱接触来形成。碱加成盐可以例如使用选自下组的无机碱形成，该组由以下各项组成：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙或氢氧化镁)。碱加成盐也可以使用选自下组的有机碱形成，该组由以下各项组成：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉和三-(2-羟乙基)胺。因此，在一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。在一个实施例中，提供具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。在一个实施例中，提供具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。在一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。在一个实施例中，提供具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。在一个实施例中，提供具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。另一个实施例提供了本文所定义的任何实施例(例如权利要求1所述的实施例)，其条件是选自由实例1(a)、1(b)、2(a)、2(b)、3、4(a)、4(b)、5(a)、5(b)、6(a)、6(b)、7(a)、7(b)、8(a)、8(b)、9(a)、9(b)、10(a)、10(b)、11、12(a)、12(b)、13(a)、13(b)、14(a)、14(b)、15(a)、15(b)、16(a)、16(b)、17(a)、17(b)、18(a)、18(b)、19(a)、19(b)、20(a)、20(b)、21(a)、21(b)、22(a)、22(b)、23(a)、23(b)、24、25(a)、25(b)、26(a)、26(b)、27(a)、27(b)、28(a)、28(b)、29(a)、29(b)、30(a)、30(b)、31(a)、31(b)、32(a)、32(b)、33(a)、34(b)、34(a)和35(b)组成的组中的一个或多个具体实例(例如一个、两个或三个具体实例，或可替代地两个具体实例，或可替代地一个具体实例)单独地被放弃。化学式(I)、(IA)或(IB)中的以及化学式(II)或(III)中的(如下文所述)可变基团的一些值如下。这些值可以与任何定义、权利要求(例如权利要求1)、或本文所定义的实施例组合使用以提供另外的实施例。a)Q是1,2,4-三嗪-3-基或1,2,4-三嗪-6-基。b)Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基。c)Q是1,2,4-三嗪-3-基。d)Q是1,2,4-三嗪-6-基。e)Q是哒嗪-3-基。f)R是氢或氟。g)R是氟或甲氧基。h)R是氢。i)R是氟。j)R是甲氧基。k)R1是氢。l)R1是甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。m)R1是甲氧基或二氟甲氧基。n)R1是甲氧基或三氟甲氧基。o)R1是二氟甲氧基或三氟甲氧基。p)R1是甲氧基。q)R1是二氟甲氧基。r)R1是三氟甲氧基。s)R2是甲基。t)R2是乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氢；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氟或甲氧基；R1是氢，并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基；R是氢、氟或甲氧基；R1是氢；并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氢；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氟或甲氧基；R1是氢，并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基；R是氢、氟或甲氧基；R1是氢；并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氢；R1是氢、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基或1,2,4-三嗪-3-基；R是氟或甲氧基；R1是氢，并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：Q是哒嗪-3-基；R是氢、氟或甲氧基；R1是氢；并且R2是甲基或乙基。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2R)-2-氘-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(三氘甲氧基)乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；以及(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺；(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；以及(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺。在一个实施例中，提供了(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的药学上可接受的盐。本说明书中所描述的化合物和盐可以按溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其可替代的数量。本发明包括具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的所有此类溶剂化和非溶剂化形式。本说明书所描述的这些化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本发明包括具有化学式(I)、(IA)或(IB)的所有化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐，其中原子被其同位素中的一个或多个替代(例如具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是18F同位素，或其中一个或多个氢原子是2H(氘)或3H(氚)同位素)。本说明书中所描述的化合物和盐可以按互变异构体的混合物存在。“互变异构体”是结构异构体，其存在于由氢原子的迁移产生的平衡中。本发明包括具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物的或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的所有互变异构体。具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物和这些化合物中任一者的药学上可接受的盐由于其不对称碳原子以非对映异构体形式存在。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是非对映异构体过量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一个实施例中，具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以≥99％的非对映体过量(％de)存在。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是非对映异构体过量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一个实施例中，具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐以≥99％的非对映体过量(％de)存在。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物、或其药学上可接受的盐，其是非对映异构体过量(％de)≥95％、≥98％或≥99％。在一个实施例中，具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐以≥99％的非对映体过量(％de)存在。本说明书中所描述的化合物和盐可以是晶体，并且可以展示一种或多种结晶形式。本发明包括具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物的或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的任何此类结晶形式。通常已知可以使用常规技术表征结晶物质，如X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描热量测定(DSC)、热解重量分析(TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谱法、近红外(NIR)光谱法、溶液和/或固态核磁共振光谱法。这些结晶物质的水含量可以通过卡尔费歇尔分析(KarlFischeranalysis)测定。本文所描述的特定固体形式提供了基本上与附图中示出的XRPD图相同的XRPD图，并且具有如本文中包括的表中所示出的不同的2-θ值。本领域的技术人员将理解的是，可以获得取决于记录条件(如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差的XRPD图或衍射图。类似地，通常已知的是，XRPD图中的强度可取决于测量条件或样品制备作为优选取向的结果波动。相对强度还可以受例如大小在30μm以上的晶粒和非单一纵横比影响。技术人员理解的是，反射位置可以受样品在衍射计中所处的确切高度和衍射计的零点校正影响。样品的表面平坦度也可能具有细微影响。作为这些考虑的结果，所呈现的衍射图数据不应视为绝对值(詹金斯，R(Jenkins,R)和辛德尔，R.L.(Snyder,R.L.)‘X射线粉末衍射测定法的介绍(IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry)’，约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons)1996；邦，C.W.(Bunn,C.W.)(1948)，‘化学晶体学(ChemicalCrystallography)’，伦敦克拉伦登出版社(ClarendonPress,London)；克卢格，H.P.(Klug,H.P.)和亚历山大，L.E.(Alexander,L.E.)(1974)，‘X射线衍射程序(X-RayDiffractionProcedures)’)。应当对应地理解的是，本发明的固体形式不局限于提供与附图中所示的XRPD图相同的XRPD图的晶体，并且任何提供与附图中所示的那些基本相同的XRPD图的晶体落入本发明的范围内。XRPD的领域的普通技术人员能够判断XRPD图样的实质一致性。通常，在XRPD中的衍射角的测量误差为约±0.2°2-θ，并且当考虑附图中的X射线粉末衍射图时，并且当读取包含于其中的表中包含的数据时，这样的测量误差的程度应该考虑在内。实例2的化合物展现出晶体特性，并且一种结晶形式在本文中已经被表征。因此，在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的形式D。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在约2-θ＝7.9°处具有至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在约2-θ＝19.3°处具有至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在约2-θ＝7.9°和19.3°处具有至少两个特征峰的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在约2-θ＝7.9°、8.3°、14.6°、18.4°、18.9°、19.3°、21.2°、24.4°、24.6°和25.3°处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其具有与图1所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在2-θ＝7.9°加或减0.2°2-θ处具有至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在2-θ＝19.3°加或减0.2°2-θ处具有至少一个特征峰的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在2-θ＝7.9°和19.3°加或减0.2°2-θ处具有至少两个特征峰的X-射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其拥有在2-θ＝7.9°、8.3°、14.6°、18.4°、18.9°、19.3°、21.2°、24.4°、24.6°和25.3°加或减0.2°2-θ处具有特征峰的X射线粉末衍射图。在一个实施例中，提供了(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的结晶形式、形式D，其具有与图1所示的X射线粉末衍射图基本相同的X射线粉末衍射图。应当理解，给定2-θ值的误差，可以发生的是：两个接近的峰可能在某些条件下聚结以形成一个峰。例如，在上述对X射线粉末衍射图进行表征中，在7.9°和8.3°2-θ处的峰和在18.9°和19.3°2-θ处的峰在某些条件下可以重叠。因此，明显不存在峰不应被自动解释为缺乏基本同一性。当指出实施例涉及结晶形式时，结晶度可大于约60％。在一些实施例中，结晶度大于约80％。在一些实施例中，结晶度大于约90％。在一些实施例中，结晶度大于约95％。在一些实施例中，结晶度大于约98％。具有化学式(I)的化合物可以例如通过具有化学式(II)的化合物：其中Q如本文任何实施例中所定义(例如如上文在项目符号(a)-(s)下列出的任何Q定义中所定义)与具有化学式(III)的化合物的反应来制备：其中R、R1和R2如本文任何实施例中所定义(例如如上文在项目符号(a)-(s)下所列的任何R、R1和R2定义中所定义)，且X是离去基团，例如卤素原子(例如氯原子)或羟基。该反应方便地在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺)中且在碱(例如二异丙基乙胺)存在下在合适的温度(例如室温(约20℃至30℃)或高的温度(例如在80℃至120℃之间，方便地是在约100℃左右)下进行。当X是羟基时，使用合适的偶联剂(例如HATU)形成酰胺键。因此，具有化学式(III)的化合物及其盐可用作制备具有化学式(I)的化合物的中间体并提供另一个实施例。在一个实施例中，提供了具有化学式(III)的化合物或其盐，其中：R是氢；R1是二氟甲氧基或三氟甲氧基；R2是甲基或乙基；并且X是离去基团。在一个实施例中X是羟基或氯。在一个实施例中X是羟基。在一个实施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸，或其盐。在一个实施例中，提供了2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，或其盐。在一个实施例中，提供了2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸，或其盐。在一个实施例中，提供了2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸，或其盐。在一个实施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸，或其盐。在一个实施例中，提供了2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸，或其盐。在一个实施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸。在一个实施例中，提供了2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。在一个实施例中，提供了2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸。在一个实施例中，提供了2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸。在一个实施例中，提供了2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸。在一个实施例中，提供了2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。具有化学式(II)和化学式(III)的化合物可以通过与实例部分中所示的那些类似的方法制备。具有化学式(III)的化合物的合适的盐是碱加成盐。具有化学式(III)的化合物的碱加成盐可以通过使该化合物与合适的无机碱或有机碱在本领域技术人员已知的条件下接触而形成。这些条件不需要产生药学上可接受的盐。碱加成盐可以例如使用选自下组的无机碱形成，该组由以下各项组成：碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钙或氢氧化镁)。碱加成盐也可以使用选自下组的有机碱形成，该组由以下各项组成：甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉和三-(2-羟乙基)胺。因此，在一个实施例中，提供具有化学式(III)的化合物或其盐，其中该盐是氢氧化钠盐、氢氧化钾盐、氢氧化锂盐、氢氧化钙盐、氢氧化镁盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐或三-(2-羟乙基)胺盐。作为其GLS1抑制活性的结果，预期具有化学式(I)、(IA)和(IB)的化合物和这些化合物中任一者的药学上可接受的盐预期在疗法中(例如在至少部分由GLS1介导的疾病或医学病症，包括癌症的治疗中)是有用的。在提及“癌症”的情况下，这包括非转移性癌症和转移性癌症两者，使得治疗癌症涉及治疗原发性肿瘤和肿瘤转移两者。在癌症以一般意义被提及的任何实施例中，可以采用以下实施例：在一个实施例中，该癌症是乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是三阴性乳腺癌。“三阴性乳腺癌”是不表达雌激素受体、孕酮受体和Her2/neu的这些基因的任何乳腺癌。在一个实施例中，该癌症是肝细胞癌。在一个实施例中，该癌症是肺癌。在一个实施例中，该肺癌是小细胞肺癌。在一个实施例中，该肺癌是非小细胞肺癌。在一个实施例中，癌症是胰腺癌。在一个实施例中，该癌症是膀胱癌。在一个实施例中，该癌症是转移性癌症。在一个实施例中，该癌症是非转移性癌症。“GLS1抑制活性”是指相对于在不存在具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的情况下的GLS1的活性而言，作为对具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的存在的直接或间接反应，GLS1的活性降低。这种活性的降低可能归因于具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐与GLS1的直接相互作用，或者由于具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐与转而影响GLS1活性的一种或多种其他因素的相互作用。例如，具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐可以通过直接结合GLS1、通过(直接或间接地)引起另一种因子降低GLS1活性、或通过(直接或间接地)降低细胞或生物体中存在的GLS1的量而降低GLS1。术语“疗法”旨在具有其正常的含义：处理疾病，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法”还包括“预防”，除非有相反的具体指示。术语“治疗的”和“治疗地”应以相应的方式被解释。术语“预防”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病的加重或恶化或者对抗与疾病相关的新症状的发展。术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”可以被认为是应用疗法，其中“疗法”如本文所定义。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药物的用途。在一个实施例中，提供具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在用于生产药物的用途。在一个实施例中，提供具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产药物的用途。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由GLS1介导的疾病。在一个实施例中，所述由GLS1介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由GLS1介导的疾病。在一个实施例中，所述由GLS1介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由GLS1介导的疾病。在一个实施例中，所述由GLS1介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。在一个实施例中，提供具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由GLS1介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，所述由GLS1介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由GLS1介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，所述由GLS1介导的疾病是癌症。在一个实施例中，该癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、膀胱癌、胰腺癌、膀胱癌、和肝细胞癌。在一个实施例中，提供具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗由GLS1介导的疾病的药物中的用途。在一个实施例中，所述由GLS1介导的疾病是癌症。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于生产治疗癌症的药物的用途。在一个实施例中，提供具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。在一个实施例中，提供具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途。在一个实施例中，提供了用于治疗其中GLS1的抑制在需要这种治疗的温血动物中是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了用于治疗其中GLS1的抑制在需要这种治疗的温血动物中是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了用于治疗其中GLS1的抑制在需要这种治疗的温血动物中是有益的疾病的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。术语“治疗有效量”是指如本文任何实施例中所述的具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的量，该量有效地在受试者中提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或失调。在癌症的情况下，如在以上“疗法”、“治疗”和“预防”的定义中所述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察的或可测量的变化。例如，该有效量可以减少癌症或肿瘤细胞的数量；减少整体肿瘤大小；抑制或阻止肿瘤细胞浸润到外周器官，包括例如软组织和骨；抑制和停止肿瘤转移；抑制和停止肿瘤生长；在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状；降低发病率和死亡率；提高生活质量；或这些效果的组合。有效量可以是足以减少响应于GLS1活性抑制的疾病的症状的量。对于癌症疗法，例如可以通过评估存活期、疾病进展时间(TTP)、应答率(RR)、响应期、和/或生命质量来测定体内疗效。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以取决于给予途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂共同使用而改变。例如，在使用联合疗法的情况下，在动物患者中，对于治疗靶向失调，当联合时，本说明书中描述的具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的量当和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是共同有效的。在本上下文中，如果当联合时，这些组合量足以降低对如上所述的GLS1活性的抑制有反应的疾病的症状，则这些组合量为“治疗有效量”。通常，这样的量可以由本领域技术人员通过例如从本说明书中描述的具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐的剂量范围开始来确定，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。“温血动物”包括例如人。在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予治疗有效量的具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在本说明书中所描述的抗癌治疗可以作为单一疗法是有用的，或者除了给予具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐以外，还可以包括常规手术、放射疗法或化学疗法；或这些另外的疗法的组合。此类常规手术、放射疗法或化学疗法可以与具有化学式(I)、(IA)或(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐同时地、顺序地或分开地给予，以进行治疗。因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中同时地、分开地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中同时地、分开地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种另外的抗肿瘤物质，用于在癌症的治疗中同时地、分开地或顺序地使用。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(I)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分开地或顺序地给予。在一个实施例中，提供了具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(IA)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分开地或顺序地给予。在一个实施例中，提供了具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(IB)的化合物与至少一种另外的抗肿瘤物质被同时地、分开地或顺序地给予。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分开地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分开地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在一个实施例中，提供了在需要这种治疗的温血动物中治疗癌症的方法，该方法包括向所述温血动物给予具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，并且向所述温血动物同时地、分开地或顺序地给予至少一种另外的抗肿瘤物质，其中具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及另外的抗肿瘤物质的量在产生抗癌作用方面是共同有效的。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质是紫杉烷。在一个实施例中，紫杉烷是紫杉醇。在一个实施例中，紫杉烷是多西他赛(例如)。在任何实施例中，另外的抗肿瘤物质是铂疗。在一个实施例中，铂疗是顺铂、奥沙利铂或卡铂。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质是培美曲塞。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与顺铂、培美曲塞或多西他赛被组合给予。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与顺铂被组合给予。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与培美曲塞被组合给予。在一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在癌症的治疗中使用，其中具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与多西他赛被组合给予。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IA)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IB)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(I)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IA)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IB)的化合物以及至少一种另外的抗肿瘤物质的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，该药物组合物还包含至少一种药学上可接受的稀释剂或载体。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质是紫杉烷。在一个实施例中，紫杉烷是紫杉醇。在一个实施例中，紫杉烷是多西他赛。在任何实施例中，另外的抗肿瘤物质是铂疗。在一个实施例中，铂疗是顺铂、奥沙利铂或卡铂。根据另一个实施例，提供了试剂盒，其包含：a)处于第一单位剂型的、具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地d)使用说明书。在另一个实施例中，提供了试剂盒，该试剂盒包含：a)处于第一单位剂型的、具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐；b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地d)使用说明书。在另一个实施例中，提供了试剂盒，该试剂盒包含：a)处于第一单位剂型的、具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐；b)处于另外的单位剂型的又另外的抗肿瘤物质；c)包含所述第一单位剂型和另外的单位剂型的容器装置；以及任选地d)使用说明书。在任何实施例中，该另外的抗肿瘤物质是紫杉烷。在一个实施例中，紫杉烷是紫杉醇。在一个实施例中，紫杉烷是多西他赛。在任何实施例中，另外的抗肿瘤物质是铂疗。在一个实施例中，铂疗是顺铂、奥沙利铂或卡铂。具有化学式(I)、(IA)和(IB)的化合物及这些化合物中任一者的药学上可接受的盐可以作为药物组合物被给予，这些药物组合物包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。因此，在一个实施例中，提供了包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。这些组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入给予(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入给予(例如作为细碎粉末)，或肠胃外给予(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药的栓剂。可以通过本领域熟知的常规程序使用常规药物赋形剂来获得这些组合物。因此，旨在口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在疗法中使用。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。在一个实施例中，提供了包含具有化学式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐、以及至少一种药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。在一个实施例中，所述癌症选自下组，该组由以下各项组成：乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)、肺癌(例如非小细胞肺癌)、胰腺癌、膀胱癌和肝细胞癌。具有化学式(I)、(IA)和(IB)的化合物或这些化合物中任一者的药学上可接受的盐通常以范围为5-5000mg/m2的动物体表面积内的单位剂量或约0.1-100mg/kg给予至温血动物，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如1250mg的活性成分。每日剂量将必然取决于所治疗的宿主、具体的给予途径、共给予的任何疗法、以及正在治疗的疾病的严重性而变化。因此，治疗任何具体患者的执业医生可以确定最佳剂量。实例通过以下实例阐明多个实施例。本发明不被解释为受限于这些实例。在实例的制备期间，通常：i.在室温下(即在约17℃至30℃的范围内)并且在大气条件下进行操作，除非另外声明；ii.通过旋转蒸发或使用Genevac真空设备进行蒸发，并且在通过过滤去除残余固体之后进行后处理程序；iii.使用GraceResolve预填充的二氧化硅柱在自动IscoCombiflashCompanion上并且在使用RedisepGoldC18柱的(反相闪蒸)IscoCombiflashRf上进行快速色谱纯化；iv.产率，在存在的情况下，不必是可达到的最大值；v.具有化学式(I)的终产物的结构通过核磁共振(NMR)光谱法证实，伴随在δ标度上测量的NMR化学位移值。使用布鲁克高级(BrukerAvance)700(700MHz)，布鲁克高级(BrukerAvance)500(500MHz)，布鲁克400(400MHz)或布鲁克300(300MHz)仪器测定质子磁共振谱；19FNMR在282MHz或376MHz测定；13℃NMR在75MHz或100MHz测定；除非另有说明，测量在约20℃-30℃进行；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双二重峰；ddd，双二重峰的双重峰；dt，双三重峰；dtd，双三重双峰；dddd，双二重峰的双双二重峰；td，三双重峰；dq，双四重峰；bs，宽信号；vi.还使用基于具有2996PDA和2000amuZQ单四极杆质谱仪的沃特斯(Waters)2790/95LC系统的HPLC系统，在液相色谱(LCMS)之后，通过质谱法表征具有化学式(I)的终产物。所用溶剂为A＝水，B＝乙腈，C＝50:50乙腈:水0.1％甲酸并且D＝50:50乙腈:水0.1％氢氧化铵。在1.1mL/min的流速下，将5μL样品注射到50×2.15μmPhenomenexGeminiNX柱上。梯度从95％A到95％B持续4.0分钟，恒定5％C输注(用于酸分析，D用于碱分析)。在返回开始条件之前，将流动保持在95％B下0.5分钟。在质谱仪上在正模式和负模式下在从150至850amu下并且在PDA上的220-320nm下获得数据。还在使用具有样品管理器、AcquityPDA和SQD质谱仪的沃特斯Acquity二元泵的UPLC系统上进行LCMS。所用溶剂为A1＝0.1％甲酸(水溶液)，B10.1％甲酸的乙腈溶液，A2＝0.1％氢氧化铵(水溶液)和B20.1％氢氧化铵的乙腈溶液。在1mL/min的流速下，将1μL样品注射到50×2.11.7um沃特斯BEH柱(在40℃)。梯度经1.30分钟从97％A1至97％B1，然后保持0.2分钟并返回到开始条件(用A1和B1代替A2和B2用于碱分析)。在质谱仪上在正模式和负模式下在从150至1000amu下并且在PDA上的245-320nm下获得数据；vii.中间体通常没有完全表征，并且通过薄层色谱、质谱、HPLC和/或NMR分析评估纯度；viii.使用PANalyticalCubiXPRO衍射仪，通过将结晶材料的样品安装在单晶硅晶片载片上并将样品铺展成薄层，来确定X-射线粉末衍射光谱。使样品以30转/分钟旋转旋转(以改良计数统计)且用由在45kV和40mA下操作的铜制长细聚焦管产生的具有1.5418埃的波长的X射线来照射；ix.在配备有增强灵敏度(HG)Saturn724+检测器的RigakuAFC12测角仪上(安装在具有HFVarimax光学器件(100μm焦点)的FR-E+SuperBright钼旋转阳极发生器的窗口处)收集单晶X射线数据。细胞测定、数据收集、数据简化和细胞精修和吸收校正使用CrystalClear-SMExpert2.0r7(日本理学株式会社(Rigaku)，2011)进行。使用SHELXS97(谢尔迪克G.M.(SheldrickG.M.)，晶体学报(Acta.Cryst.)2008,A64,112-122)进行结构解析，使用SHELXL2012(G.M.谢尔迪克(G.M.Sheldrick)(2012)，哥廷根大学(Universityof)，德国)进行结构精析。图形显示在CrystalMaker上：用于Mac和Window的晶体和分子结构程序(晶体标记软件公司(CrystalMakerSoftwareLtd)，牛津(Oxford)，英格兰，www.crystalmaker.com)。在100K收集数据；x.使用以下缩写：h＝小时；r.t.＝室温(约17℃-30℃)；conc.＝浓缩；FCC＝使用二氧化硅的快速柱色谱；AIBN＝偶氮二异丁腈；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMA＝N,N-二甲基乙酰胺；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HOBT＝羟基苯并三唑；K2CO3＝碳酸钾；MeOH＝甲醇；MeCN＝乙腈；MgSO4＝无水硫酸镁；Na2SO4＝无水硫酸钠；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基吡咯烷；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；sat.＝饱和水溶液；并且xi.IUPAC名称使用“SmiToSd”生成，该SmiToSd是关于OpenEyeLexichem工具包(http://www.eyesopen.com/lexichem-tk)构建的专有程序。实例1(a)(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(229mg，1.27mmol)、(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中间体1，200mg，1.21mmol)和DIPEA(0.253mL，1.45mmol)溶于DMF(5mL)中并密封在微波管中。将反应在微波反应器中加热至100℃保持90分钟，得到粗产物N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。LCMS表明完全反应。该物质在溶液中为粗品，假定100％转化率，并用于下一步骤。在0℃将HATU(276mg，0.73mmol)添加至在DMF(3mL)中的(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(106mg，0.64mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(如上制备，160mg，0.61mmol)、和DIPEA(0.316mL，1.82mmol)中。然后将所得溶液在室温下搅拌保持2小时。将反应混合物在2-甲基四氢呋喃和盐水溶液之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发。使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，50mm直径，100mm长度)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(118mg，47％)，呈固体。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.03-2.14(1H,m),2.24-2.34(1H,m),3.31(3H,s),3.65(3H,s),3.81(1H,s),4.33-4.41(1H,m),4.98(1H,s),7.32-7.4(3H,m),7.43-7.48(2H,m),7.69(1H,d),8.31(1H,d),8.60(1H,d)；m/z:ES+[M+H]+412.9。实例1(b)(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将DIPEA(3.17mL，18.16mmol)添加至在DMF(10mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中间体1，1.500g，9.08mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.635g，9.08mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌60分钟，得到粗品N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。然后将反应冷却至室温并以粗产物溶液向前进行。在氮气下在室温下将HATU(4.14g，10.90mmol)添加至在DMF(1.5ml)中的(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(1.509g，9.08mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(2.4g，9.08mmol)和DIPEA(4.74ml，27.24mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干，并溶于MeOH(20mL)中。使用SCX2柱通过离子交换色谱法纯化溶液。使用7M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，将纯级分蒸发至干，得到粗产物，为棕色胶状物(3.68g)。将粗产物通过FCC纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH的EtOAc溶液。将纯级分蒸发至干，然后研磨并与Et2O/庚烷混合物共沸，得到作为黄色泡沫的产物(2.80g，75％)。手性HPLC分析显示非对映异构体的95:5混合物。然后将其溶于庚烷/EtOH/MeOH50/25/25中，将粗产物通过制备型HPLC纯化(ChiralpakIa柱，20μm二氧化硅，直径100mm，长度330mm，洗脱剂庚烷/EtOH/MeOH50/25/25以400ml/min)，得到(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺，为第一洗脱异构体(黄色固体，0.100g，4％)。1HNMR(500MHz,DMSO,30℃)δ2.09(1H,dd),2.30(1H,dd),3.32(3H,s),3.53-3.89(4H,m),4.38(1H,s),4.99(1H,s),7.38(3H,dt),7.47(2H,d),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.22(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+413。(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(实例1(a)，1.850g，66％)也从该反应得以分离，为第二洗脱异构体(分析数据如上报告)。实例2(a)(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，150mg，0.57mmol)，(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(174.4mg，0.57mmol)，HATU(325mg，0.86mmol)和DIPEA(147mg，1.14mmol)在DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后通过制备型HPLC(柱：SunFirePrepC18OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：MeOH和含0.1％TFA的水，用含有0.1％TFA的25.0％水至含有0.1％TFA的高达50.0％水洗脱，经8分钟，检测器，UV220，254nm)纯化粗反应混合物。该递送的产物(43mg，18％)为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.00-2.10(1H,m),2.23-2.49(1H,m),3.30(3H,s),3.45-3.57(3H,m),3.71-3.76(1H,m),4.33-4.38(1H,m),4.97(1H,s),6.87(1H,d),7.30-7.47(6H,m),7.69(1H,d),8.46(1H,d),12.22(1H,br)；m/z:ES+[M+H]+412。将使用上述方法制备的材料通过XRPD分析并且发现是无定形的，熔点为82.1℃(开始)。通过将20mg放入具有磁力搅拌棒的小瓶中并且然后添加约2mL的给定溶剂，对无定形材料进行浆化实验。然后用盖子紧紧密封小瓶，并将混合物在磁力搅拌器板上搅拌。约3天后，从板上去除样品，取出盖子，在环境条件下蒸发溶剂，然后通过XRPD分析所得固体。区分三种形式(A，B和C型)，并确定为部分结晶。通过在25℃下在作为溶剂的异丙醇中浆化来生产形式A材料。通过在25℃下在作为溶剂的EtOAc中浆化来生产形式B材料。通过在25℃下在作为溶剂的MeCN中浆化来生产形式C材料。通过将形式B或形式C材料加热至200℃，然后冷却至室温，生产形式D材料。这种形式通过XRPD测定为结晶，具有以下特征性衍射峰。表1：(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的形式D的特征性X射线粉末衍射峰角度2-θ(2θ)强度(％)19.31007.969.818.936.321.232.18.324.514.623.824.422.218.421.825.320.824.619.3对形式D材料进行单晶X射线分析，证实该化合物是上述立体化学的单一非对映异构体。还使用以下可替代程序大规模制备实例2(a)。使N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，32.8g，124.56mmol)和(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(21.73g，130.79mmol)在DMF(135mL)与DIPEA(43.4mL，249.12mmol)中浆化。滴加1-丙烷膦酸环酐(在DMF中50％w/w，91mL，155.70mmol)，保持反应内容物温度<20℃。固体溶解并且溶液的分析显示反应完成。通过13×50gSCX柱纯化，得到MeOH溶液，通过旋转蒸发浓缩，得到浆料。用300mlMTBE稀释浆料，通过真空过滤分离固体产物(与上述报道一致的分析数据)。实例2(b)(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，150mg，0.57mmol)，(2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(94mg，0.57mmol)，HATU(325mg，0.86mmol)和DIEA(147mg，1.14mmol)的DMF(3mL)溶液在室温下搅拌16小时。粗产物通过制备型HPLC纯化，使用以下条件：柱，SunFirePrepC18OBD柱，5μm，19×150mm；流动相＝甲醇和含有0.1％TFA的水(25.0％水，含0.1％TFA，在8分钟内达到50.0％)；检测器＝UV220，254nm。这些条件给出43mg(19％)的(2R)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(实例2(b))，呈白色固体；m/z:ES+[M+H]+412。实例3(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在0℃将HATU(319mg，0.84mmol)添加到在DMF(5mL)中的N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体9，185mg，0.70mmol)、(2S)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(116mg，0.70mmol)和DIPEA(0.122mL，0.70mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用MeOH(5mL)稀释，并通过离子交换色谱法，使用20gSCX柱纯化。使用3M氨的MeOH溶液从柱上洗脱所需产物，将纯级分蒸发至干，得到粗产物。粗产物通过FCC(0至8％MeOH的DCM溶液梯度洗脱)纯化。将纯级分蒸发至干，得到(2S)-2-甲氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(200mg，69％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ2.02-2.13(1H,m),2.21-2.34(1H,m),3.30(3H,s),3.54(1H,dd),3.61(2H,dd),3.78(1H,dd),4.34-4.44(1H,m),4.97(1H,s),7.30-7.40(3H,m),7.45(2H,dd),7.68(1H,d),8.26(1H,s),8.94(1H,s),12.21(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+413。实例4(a)和4(b)(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在21℃在氮下将DIPEA(0.917mL，5.27mmol)添加到在DMF(8mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中间体1，290mg，1.76mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(316mg，1.76mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。向上述溶液中添加2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中间体15，180mg，0.92mmol)，然后添加HATU(380mg，1.00mmol)并且将反应物在室温下搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化。使用1M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，并将级分吸附到二氧化硅上。将粗产物通过FCC纯化，用0至15％MeOH(含有5％1M氨/MeOH)的EtOAc溶液梯度洗脱，蒸发级分，得到粗产物。在AD柱上使用50/50、EtOH/MeOH作为洗脱剂实现非对映异构体分离。将样品溶于EtOH(5mL)中。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到：实例4(a)为第一洗脱异构体(62mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.24-2.4(1H,m),3.32(3H,s),3.62(2H,m),3.76(3H,s),4.38(1H,m),4.94(1H,s),6.83-6.98(1H,dd),7.00-7.10(2H,m),7.29(1H,dd),7.66(1H,d),8.31(1H,d),8.61(1H,d),12.11(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+443。实例4(b)为第二洗脱异构体(48mg，6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.24-2.4(1H,m),3.32(3H,s),3.62(2H,m),3.76(3H,s),4.38(1H,m),4.94(1H,s),6.83-6.98(1H,dd),7-7.1(2H,m),7.29(1H,dd),7.66(1H,d),8.31(1H,d),8.61(1H,d),12.11(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+443。实例5(a)和5(b)(2S)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将DIPEA(0.994mL，5.69mmol)添加到在DMF(4mL)中的(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体6，300mg，1.27mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(228mg，1.27mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌60分钟，得到粗品N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。向N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(333mg，1.26mmol)的DMF(4mL)溶液(已经含有DIPEA(0.994mL，5.69mmol))中添加2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸(中间体15，248mg，1.26mmol)，然后添加HATU(481mg，1.26mmol)。将该反应在室温下搅拌过夜，然后通过LCMS判断为完全。将粗反应混合物加载到SCX2柱(20g)上。将粗产物通过离子交换色谱法纯化。使用1M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，将级分蒸发至干，得到粗产物，为棕色固体(500mg)。使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，50mm直径，100mm长度)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(161mg)。将粗产物通过制备型手性HPLC(PhenomenexLuxC2柱，20μm二氧化硅，50mm直径，250mm长度)纯化，用MeOH以100mL/min洗脱。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到：实例5(a)为第一洗脱异构体(57mg，0.129mmol，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.03-2.13(1H,m),2.23-2.33(1H,m),3.32(3H,s),3.46-3.63(3H,m),3.76(4H,s),4.33-4.45(1H,m),4.95(1H,s),6.86(1H,dd),6.91(1H,ddd),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.37(2H,m),7.66(1H,d),8.48(1H,dd),12.13(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+442.55。实例5(b)为第二洗脱异构体(58mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.02-2.12(1H,m),2.23-2.34(1H,m),3.31(3H,s),3.43-3.62(3H,m),3.76(4H,s),4.33-4.45(1H,m),4.93(1H,s),6.86(1H,dd),6.91(1H,ddd),7.00-7.08(2H,m),7.26-7.36(2H,m),7.62(1H,d),8.48(1H,dd),12.14(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+442.55。实例6(a)和6(b)(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在21℃在氮下将DIPEA(917μL，5.27mmol)添加到在DMF(8mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中间体1，290mg，1.76mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(316mg，1.76mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。向溶液中添加2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(中间体16，213mg，0.92mmol)，然后添加HATU(380mg，1.00mmol)并且将反应物在室温下搅拌1小时。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化。使用1M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，并将级分蒸发成胶状物(200mg)。将粗产物通过FCC纯化，用0至15％MeOH(含5％1M氨/MeOH)的EtOAc溶液梯度洗脱。然后蒸发级分，得到粗产物。使用EtOH作为洗脱液，通过制备型手性HPLC(C2柱，3μm二氧化硅，4.6mm直径，50mm长度)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到：实例6(b)为第一洗脱异构体(65mg，16％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.30(1H,m),3.34(3H,s),3.66(3H,m),3.81(1H,m),4.38(1H,m),5.02(1H,s),7.05-7.26(2H,m),7.28(1H,s),7.34(1H,d),7.45(1H,dd),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.25(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+479。实例6(a)为第二洗脱异构体(69mg，17％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.09(1H,m),2.30(1H,m),3.34(3H,s),3.66(3H,m),3.81(1H,m),4.38(1H,m),5.02(1H,s),7.05-7.26(2H,m),7.28(1H,s),7.34(1H,d),7.45(1H,dd),7.70(1H,d),8.32(1H,d),8.61(1H,d),12.25(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+479。实例7(a)和7(b)(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体6，200mg，0.84mmol)、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(182mg，1.01mmol)、DIPEA(1，5.73mmol)和DMF(3mL)的混合物在100℃(外部嵌段温度)下搅拌30分钟并冷却至室温。添加2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(中间体16，255mg，1.10mmol)，然后添加HATU(481mg，1.27mmol)并且将混合物搅拌30分钟。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到棕色油状物。将粗产物通过FCC(洗脱梯度0至15％MeOH的EtOAc溶液)纯化。将纯级分蒸发至干，得到2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(233mg，55％)，为米色固体，包含非对映异构体的混合物。通过手性HPLC分离混合物，得到：实施例7(a)，为第一洗脱异构体(固体，80mg，20％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.08(1H,dt),2.28(1H,dd),3.34(3H,s),3.49(1H,dd),3.53-3.62(2H,m),3.75(1H,dd),4.29-4.48(1H,m),5.02(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.28(1H,s),7.23(1H,t),7.30-7.36(2H,m),7.45(1H,t).7.67(1H,d),8.48(1H,dd),12.21(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+478。实例7(b)为第二洗脱异构体(77mg，19％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.08(1H,dt),2.28(1H,dt),3.33(3H,s),3.50(1H,dd),3.53-3.63(3H,m),3.76(1H,dd),4.35-4.43(1H,m),5.01(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.28(1H,s),7.30-7.36(2H,m),7.45(1H,t),7.65(1H,d),8.48(1H,dd),12.22(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+478。实例8(a)和8(b)(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺将DIPEA(423μL，2.42mmol)添加到在DMF(3mL)中的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中间体1，200mg，1.21mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(218mg，1.21mmol)中。将所得溶液在100℃下搅拌1小时，得到粗产物N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺。将反应冷却至室温并且如下使用一半的溶液。在室温下在氮下将HATU(0.274g，0.72mmol)添加到在DMF中的(1.5mL)中的2-甲氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(中间体17，150mg，0.60mmol)、N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(159mg，0.60mmol)和DIPEA(314μL，1.80mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌保持2小时。将反应混合物蒸发至干，并溶于MeOH(20mL)中。使用SCX2柱通过离子交换色谱法纯化溶液。使用7M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，将纯级分蒸发至干，得到粗产物，为棕色胶状物(196mg)。然后通过手性HPLC纯化物质。在安捷伦1100，IA柱(20μm二氧化硅，4.6mm直径，250mm长度)上的优化显示庚烷/IPA，75/25得到最好的分离。这种方法用于制备工作。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到：实例8(b)为第一洗脱异构体。第一洗脱的异构体通过FCC再纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH/EtOAc。将纯级分蒸发至干，得到浅黄色泡沫状的产物(34mg，11％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ2.17-2.29(1H,m),2.40(1H,dtd),3.49(3H,s),3.80(3H,s),3.96(1H,s),4.41-4.49(1H,m),4.92(1H,s),6.06(1H,s),7.21(1H,dddd),7.35(1H,s),7.38-7.46(2H,m),8.10(1H,d),8.49(1H,d),10.33(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+497.41。实例8(a)为第二洗脱异构体(78mg，26％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ2.22(1H,dq),2.43(1H,td),3.49(3H,s),3.65-3.92(3H,m),3.99(1H,s),4.49(1H,s),4.87(1H,s),5.27(1H,s),7.22(1H,d),7.31(1H,s),7.41(2H,dt),8.12(1H,d),8.52(1H,d),9.88(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+497.55。实例9(a)和9(b)(2S)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺和(2R)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(330mg，1.83mmol)和(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体6，435mg，1.83mmol)在DMF(4mL)中的混合物中添加DIPEA(1.181mL，6.78mmol)并且将搅拌的悬浮液加热至100℃保持1小时。然后添加2-甲氧基-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(中间体17，504mg，2.02mmol)在DMF(1mL)中的溶液，随后添加HATU(767mg，2.02mmol)并且将该反应在室温下搅拌过夜。然后将粗反应混合物直接装载到SCX柱上并且使用1M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，将纯级分蒸发至干，得到棕色胶状的产物。使用水(含有1％氨)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备型HPLC(沃特斯XBridgePrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到作为非对映异构体混合物的产物(222mg)，将其通过手性制备型HPLC如下进一步纯化。极性有机醇筛选显示在使用EtOH和MeOH的混合物作为洗脱剂(50/50)的C2柱(3μm二氧化硅，4.6mm直径，50mm长度)上的可能分离。该方法用于OD柱(20μm二氧化硅，50mm直径，250mm长度)上的制备工作。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到：实例9(a)为第一洗脱异构体(90mg，10％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.02-2.13(1H,m),2.24-2.36(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.64(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.45(1H,m),5.07(1H,s),6.86(1H,dd),7.28-7.40(2H,m),7.43-7.59(3H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.26(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+496.5。实例9(b)为第二洗脱异构体(84mg，9％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.99-2.13(1H,m),2.23-2.38(1H,m),3.35(3H,s),3.45-3.64(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.46(1H,m),5.07(1H,s),6.86(1H,dd),7.29-7.39(2H,m),7.42-7.59(3H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+496.5。实例10(a)和10(b)(2S)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-乙氧基-2-苯基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在21℃在氮下将HATU(6.24g，16.41mmol)添加到在DMF(40mL)中的N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，3.613.67mmol)、2-乙氧基-2-苯基乙酸(中间体18，2.464g，13.67mmol)和DIPEA(2.381mL，13.67mmol)中。将所得溶液在21℃下搅拌1.5小时。将粗产物通过离子交换色谱法使用SCX柱纯化。使用1M氨/MeOH将所需产物从柱上洗脱，并将纯级分吸附到二氧化硅上。将粗产物通过FCC(0至8％MeOH的DCM溶液梯度洗脱)纯化。将纯级分蒸发至干，得到作为非对映体混合物的产物。在AD柱上使用75/25的异丙醇/MeOH作为洗脱剂实现非对映异构体分离。将样品溶解在30mLIPA/MeOH中。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到：实例10(b)为第一洗脱异构体(1.4g，24％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.17(3H,t),2.06(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.38-3.60(5H,m),3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),5.07(1H,s),6.85(1H,dd),7.25-7.41(4H,m),7.46(2H,m),7.67(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+426。实例10(a)为第二洗脱异构体(1.6g，27％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.17(3H,t),2.06(1H,m),2.22-2.35(1H,m),3.38-3.60(5H,m),3.73(1H,m),4.31-4.50(1H,m),5.07(1H,s),6.85(1H,dd),7.25-7.41(4H,m),7.46(2H,m),7.67(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+426。实例11(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸(中间体19，0.224g，1.14mmol)添加到在DMF(5mL)中的N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，0.3g，1.14mmol)、EDC(0.328g，1.71mmol)和HOBT(0.174g，1.14mmol)中。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。使用水(含有1％NH4HCO3)和MeCN的极性递减的混合物作为洗脱剂，通过制备型HPLC(PhenomenexGemini-NXaxiaPrepC18OBD柱，5μm二氧化硅，19mm直径，100mm长度)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺(50mg，10％)，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.06(1H,td),2.19-2.37(1H,m),3.26(3H,s),3.41-3.61(3H,m),3.73(4H,s),4.37(1H,q),4.88(1H,s),6.80-6.98(3H,m),7.26-7.42(3H,m),7.64(1H,d),8.47(1H,dd),12.15(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+442。实例12(a)和12(b)(2S)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-乙酸(中间体23，0.11g，0.57mmol)悬浮于DMF(5mL)中并在氮气下在冰浴中冷却。添加DIPEA(0.3mL，1.71mmol)，随后添加HATU(0.22g，0.57mmol)。将混合物搅拌10分钟(冰浴冷却)，然后添加N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，0.15g，0.57mmol)。将反应物温热至室温并搅拌5小时。然后将其蒸发至干。将该粗产物通过离子交换层析，使用SCX柱进行纯化。使用2N氨/MeOH从柱上洗脱所需产物。将粗产物通过FCC(洗脱剂为7％MeOH的DCM溶液)纯化。将纯级分蒸发至干，得到非对映体混合物形式的产物。通过制备型手性HPLC(ChiralpakIA柱，20μm二氧化硅，50mm直径，250mm长度)，庚烷/EtOH-MeOH60/40分离非对映异构体的混合物，得到：实例12(b)为第一洗脱异构体(47mg，35％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.08(1H,dt),2.29(1H,dtd),3.47-3.63(3H,m),3.76(1H,dd),4.33-4.49(1H,m),5.00(1H,s),6.87(1H,dd),7.23(2H,t),7.33(1H,dd),7.46-7.55(2H,m),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.22(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+430。实例12(a)为第二洗脱异构体(49mg，36％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.08(1H,dd),2.30(1H,dd),3.18(2H,d),3.45-3.62(3H,m),3.75(1H,dd),4.08(1H,q),4.33-4.44(1H,m),5.00(1H,s),6.86(1H,dd),7.22(2H,t),7.33(1H,dd),7.50(2H,dd),7.69(1H,d),8.48(1H,dd),12.21(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+430。实例13(a)和13(b)(2S)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-乙氧基-2-(4-氟苯基)-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在室温下在氮下将HATU(0.29g，0.76mmol)添加到在DMF(2mL)中的N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，0.2g，0.76mmol)、2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(中间体25，0.15g，0.76mmol)和DIPEA(0.4mL，2.279mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌48小时。将反应混合物用MeOH(1mL)稀释并通过5gSCX柱，用MeOH洗涤并且然后将碱性产物用2N氨的MeOH溶液洗脱。蒸发碱性级分，并进一步通过制备型HPLC(SunFireC18柱，5μm孔径，柱尺寸50×19mm，流速25mL/min，和含0.1％甲酸的水和MeCN的流动相)纯化。在95％水：5％MeCN下开始洗脱，并保持0.3分钟，然后增加至5％水:95％MeCN直到5.8分钟，然后经0.1分钟恢复到起始条件)。蒸发纯级分并通过5gSCX柱，用MeOH洗涤，然后用2N氨的MeOH溶液洗脱。蒸发碱性级分并且真空干燥过夜，得到粗产物，为非对映异构体的混合物。通过制备型HPLC(PhenomenexLuxC2柱，20μm二氧化硅，50mm直径，250mm长度，EtOH100％，120ml/min)分离非对映异构体，得到：实例13(a)为第一洗脱异构体(30mg，34％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ1.17(3H,t),2.01-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),3.37-3.59(5H,m),3.74(1H,dd),4.34-4.41(1H,m),5.08(1H,s),6.85(1H,dd),7.16-7.24(2H,m),7.31(1H,dd),7.46-7.53(2H,m),7.66(1H,d),8.46(1H,dd),12.16(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+444。实例13(b)为第二洗脱异构体(34mg，37％)。1HNMR(400MHz,DMSO,27℃)δ1.17(3H,t),2-2.1(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.38-3.58(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.41(1H,m),5.08(1H,s),6.85(1H,dd),7.16-7.24(2H,m),7.31(1H,dd),7.46-7.53(2H,m),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),12.19(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+444。实例14(a)和14(b)(2S)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺在氮气下将HATU(0.71g，1.868mmol)添加到在冰浴中冷却的DMF(5mL)中的N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，0.25g，0.934mmol)、2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸(中间体26，0.2g，0.934mmol)和DIPEA(0.49mL，2.801mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并且将残余物吸收于MeOH中并且通过5gSCX柱，用MeOH洗涤，然后用2N氨的MeOH溶液洗脱。蒸发碱性级分并通过FCC(0-8％MeOH的DCM溶液)，然后通过制备型HPLC(SunFireC18柱，5μm孔径，尺寸50×19mm，流速25mL/min，和含有0.1％甲酸的水和MeCN的流动相)纯化。在95％水:5％MeCN下开始洗脱，并保持0.3分钟，然后增加至5％水:95％MeCN直到5.8分钟，然后经0.1分钟恢复到起始条件)。蒸发纯级分并通过5gSCX柱，用MeOH洗涤，然后用2N氨/MeOH洗脱。蒸发碱性级分并且真空干燥过夜，得到粗产物，为非对映异构体的混合物。通过制备型HPLC(C2制备柱，50×250mm，20μm二氧化硅，用EtOH/MeOH的50/50混合物以110ml/min洗脱)分离非对映异构体，得到：实例14(a)作为第一洗脱异构体(42mg，33％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ2.02-2.11(1H,m),2.23-2.32(1H,m),3.31(3H,s),3.48(1H,dd),3.52-3.59(2H,m),3.74(1H,dd),3.83(3H,s),4.33-4.42(1H,m),4.95(1H,s),6.85(1H,dd),7.01(1H,ddd),7.20(1H,dd),7.25(1H,dd),7.31(1H,dd),7.67(1H,d),8.47(1H,dd),12.15(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+460。实例14(b)为第二洗脱异构体(46mg，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ2.01-2.11(1H,m),2.22-2.31(1H,m),3.31(3H,s),3.46-3.59(3H,m),3.74(1H,dd),3.83(3H,s),4.32-4.42(1H,m),4.94(1H,s),6.85(1H,dd),7.01(1H,ddd),7.20(1H,dd),7.25(1H,dd),7.32(1H,dd),7.65(1H,d),8.47(1H,dd),12.17(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+460。实例15(a)和15(b)(2S)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺和(2R)-2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺将2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸(中间体27，0.14g，0.57mmol)和N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，0.15g，0.57mmol)称入圆底烧瓶中。添加DMF(3mL)和DIPEA(0.18g，1.424mmol)，然后添加HATU(0.22g，0.57mmol)，并且将所得溶液在室温下在氮气下搅拌3小时。在减压下除去溶剂并且将残余的胶状物溶于DCM中，吸附到二氧化硅上并通过FCC(洗脱梯度为在DCM中的1％-8％MeOH)纯化。在减压下蒸发纯的级分，得到胶状物。通过制备型HPLC(Amy-C柱，5μm孔径，20mm直径，250mm长度，用含有氨改性剂的MeOH/CO240％洗脱)将非对映异构体从该胶状物中分离，得到：实例15(a)为第一洗脱异构体(25mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),2.01-2.14(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.62-3.38(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.44(1H,m),5.12(1H,s),6.86(1H,dd),7.16(1H,dd),7.24(1H,t),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.48(3H,m),7.72(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s).m/z:ES+[M+H]+492。实例15(b)为第二洗脱异构体(23mg，8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),2.01-2.14(1H,m),2.22-2.36(1H,m),3.62-3.38(5H,m),3.74(1H,dd),4.33-4.44(1H,m),5.12(1H,s),6.87(1H,dd),7.16(1H,dd),7.25(1H,t),7.26-7.30(1H,m),7.30-7.48(3H,m),7.72(1H,d),8.48(1H,dd),12.27(1H,s).m/z:ES+[M+H]+492。实例16(a)和16(b)(2S)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺和(2R)-2-乙氧基-N-[5-[[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰胺将DIPEA(0.15mL，0.85mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)和2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(中间体28，180mg，0.68mmol)添加到在DMF(4mL)中的N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(中间体5，150mg，0.57mmol)中。将混合物在室温下搅拌18小时。然后将其用水(5mL)稀释并且然后萃取到DCM(10mL)中，蒸发并通过制备型HPLC(XBridgeC18柱，5μm孔径，50mm长×19mm直径，流速25mL/min，流动相是含有0.1％氢氧化铵和MeCN的水。洗脱开始于95％水:5％MeCN，并在此保持1.5分钟，经8分钟升至5％水:95％MeCN。洗脱液保持在95％MeCN，直到12分钟)纯化。蒸发纯级分并通过SCX柱，用MeOH洗涤，并且然后用2M氨的MeOH溶液洗脱。将碱性级分蒸发并真空干燥，得到非对映异构体混合物形式的产物。然后通过HPLC(LuxC4柱，5μm(直径20mm，长250mm，含氨改性剂的MeOH，21mL/min)分离非对映异构体，得到：实例16(a)为第一洗脱异构体(46mg，16％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),1.97-2.15(1H,m),2.18-2.36(1H,m),3.40-3.65(5H,m),3.65-3.81(1H,m),4.32-4.46(1H,m),5.17(1H,s),6.87(1H,dd),7.28-7.40(2H,m),7.40-7.59(3H,m),7.74(1H,d),8.48(1H,dd),12.32(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+510。实例16(b)为第二洗脱异构体(39mg，14％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.19(3H,t),2.06(1H,m),2.20-2.35(1H,m),3.39-3.63(5H,m),3.74(1H,m),4.34-4.44(1H,m),5.17(1H,s),6.88(1H,dd),7.28-7.41(2H,m),7.42-7.58(3H,m),7.73(1H,d),8.48(1H,d),12.32(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+510。以类似于实例1-16的方式，使用具有有机化学的公知常识的技术人员已知的方法和试剂制备以下实例：中间体1(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺将叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中间体2，2.39g，9.01mmol)溶于DCM(20mL)和三氟乙酸(5mL)的混合物中，并将溶液在室温下静置1小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶于MeOH中，并通过用MeOH冲洗的20gSCX柱，然后用3N氨的MeOH溶液冲洗，以得到产物。在减压下蒸发溶剂，得到为黄色固体的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(1.460g，98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ1.8-1.92(1H,m),2.18-2.29(1H,m),3.45(1H,s),3.6-4.01(4H,m),8.13(1H,d),8.50(1H,d)；m/z:ES+[M+H]+166。中间体2叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯将3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(中间体3，1.5g，11.80mmol)和叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(2.64g，14.15mmol)溶于EtOH(12mL)中，并密封在微波管中。将反应在微波反应器中加热至100℃持续24小时，并冷却至室温。LC/MS显示61％产物和34％未反应的三嗪。进一步添加叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(0.52g)，并在微波中在100℃下继续加热15小时。LC/MS显示76％产物和18％未反应的三嗪。在减压下除去溶剂，并将残余物在EtOAc和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用新鲜的EtOAc再萃取并且将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将粗产物通过FCC纯化，洗脱梯度为0至80％EtOAc的庚烷溶液。蒸发相关级分，得到为黄色固体的叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(2.390g，76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ1.46(9H,s),1.96-2.07(1H,m),2.26-2.37(1H,m),3.55(1H,s),3.75(2H,s),3.90(1H,s),4.39(1H,s),4.69(1H,s),8.14(1H,d),8.53(1H,d)；m/z:ES-[M-H]-264。中间体33-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪将甲基肼碳亚胺硫代酯氢碘酸盐(中间体4，7.5g，32.18mmol)在冰/水(400mL)中的溶液添加到搅拌的40％乙二醛(14.70mL，128.71mmol)和碳酸氢钠(6.76g，80.45mmol)在冰/水(400mL)中的溶液里。将所得溶液在0℃下搅拌5小时，然后用DCM(2×150mL)萃取。将萃取物合并，用1M柠檬酸(50mL)洗涤，用MgSO4干燥并且还原，得到3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(3.60g，88％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ2.68(3H,s),8.38(1H,d),8.94(1H,d)。中间体4甲基肼碳亚胺硫代酯氢碘酸盐将碘甲烷(0.623mL，10.00mmol)添加到在EtOH(10mL)里的胺硫脲(0.911g，10mmol)中。将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。使反应冷却至室温。然后将反应混合物通过尼龙滤器过滤。然后将所得固体用Et2O洗涤，并在真空下干燥过夜，得到作为白色固体的甲基肼碳亚胺硫代酯氢碘酸盐(1.810g，78％)，将其不经进一步纯化使用。中间体5N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺向1000mL圆底烧瓶中放置(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺二盐酸盐(中间体6，10.5g，44.29mmol)在DMF(400mL)中的溶液、5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(7.94g，44.10mmol)和DIPEA(17.07g，132.08mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过从EtOH/EtOAc重结晶纯化。这导致N'-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺，为浅黄色固体(11g，94％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6,30℃)δ2.04(1H,td),2.22-2.31(1H,m),3.43-3.62(3H,m),3.72(1H,dd),4.28(1H,dq),6.27(2H,s),6.86(1H,dd),7.07(1H,d),7.33(1H,dd),8.48(1H,dd)；m/z:ES+[M+H]+264.28。还根据以下可替代程序大规模制备中间体5。在45℃下将(R)-1-(哒嗪-3-基)吡咯烷-3-胺(中间体6，游离碱形式，25.5g，150.63mmol)和5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(29.8g，165.70mmol)与DIPEA(39.4mL，225.95mmol)作为在MeOH(200mL)中的浆料搅拌。将浆料冷却至20℃，通过真空过滤分离固体。使用50mlMeOH作为滤饼的置换洗涤液，然后将其在40℃的真空烘箱中干燥过夜。得到中间体5(32.9g，83％)，为自由流动的米色粉末。中间体6(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺二盐酸盐向1000mL圆底烧瓶中添加叔丁基N-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中间体7，20g，75.66mmol)在二噁烷(200mL)和浓HCl(100mL)中的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物从MeOH/EtOAc以1:2的比例重结晶。这产生为灰白色固体(13.4g，75％)的(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺二盐酸盐。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,26℃)δ2.25-2.43(2H,m),3.66-3.74(1H,m),3.78-3.90(3H,m),4.02-4.10(1H,m),7.75(1H,d),7.94(1H,dd),8.66(1H,d),8.77-8.98(3H,br)；m/z:ES+[M+H]+165。还根据以下程序制备中间体6(游离碱形式)。将在吡啶(400mL)中的叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中间体8，20g，107.38mmol)与氢氧化钯碳(皮尔曼催化剂(Pearlman'sCatalyst)，27.5g，25.84mmol)和在MeOH(1375mL)中的1-甲基-1,4-环己二烯(31.0ml，276.13mmol)混合。然后将反应混合物加热至65℃持续90分钟。观察到完全转化后，将反应冷却至室温并通过过滤除去催化剂。然后将3M盐酸的MeOH溶液(184ml，552.27mmol)添加到反应混合物中，并且将溶液加热至65℃保持1小时。观察到完全转化后，将反应溶液冷却至环境温度，并通过已用MeOH预洗脱的10×50gSCX柱。通过1M氨的MeOH溶液从SCX柱释放化合物。将所得溶液用甲苯(1000mL)稀释，并通过旋转蒸发浓缩至干，得到自由流动的固体。(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-胺以97％w/w的强度作为游离碱分离。中间体7叔丁基N-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯向2000-mL圆底烧瓶中放置叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中间体8，23g，76.98g)在MeOH(800mL)和钯碳(2g)中的溶液。将系统吹扫并用氢气保持。将所得溶液在室温下搅拌4小时。滤出固体。将所得混合物在真空下浓缩。这产生叔丁基N-[(3R)-1-哒嗪-3-基吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(20g，84％)，为黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3,24℃):δ1.44(9H,s),2.25-2.35(2H,m),3.48-3.56(1H,m),3.70-4.10(3H,m),4.35-4.42(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.70-7.75(1H,m),8.53-8.55(1H,m)；m/z:ES+[M+H]+265。中间体8叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯向1000mL圆底烧瓶中放置叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(20g，107.38mmol)在吡啶(400mL)和3,6-二氯哒嗪(16g，107.40mmol)中的溶液。将所得溶液加热至回流过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过从EtOH/Et2O以1:3的比例重结晶来纯化。这产生叔丁基N-[(3R)-1-(6-氯哒嗪-3-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(23g，72％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ1.45(9H,s),2.02(1H,dq),2.31(1H,td),3.41(1H,dd),3.54-3.70(2H,m),3.78(1H,dd),4.37(1H,s),4.76(1H,s),6.61(1H,d),7.17(1H,d)；m/z:ES+[M+H]+299。中间体9N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(177mg，0.99mmol)、(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-胺(中间体10，155mg，0.94mmol)和DIPEA(0.196mL，1.13mmol)溶于DMF(4mL)中，并密封在微波管中。将反应在微波反应器中加热至100℃保持90分钟。将混合物冷却至室温并用MeOH(4mL)稀释，然后通过10gSCX柱，用MeOH冲洗，随后用3N甲醇氨冲洗，以得到产物。在减压下蒸发溶剂，并将残余物用MeCN(10mL)研磨，得到N'-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]-1,3,4-噻二唑-2,5-二胺(198mg，80％)，呈固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.99-2.10(1H,m),2.19-2.3(1H,m),3.51(1H,dd),3.59(2H,t),3.74(1H,dd),4.24-4.33(1H,m),6.28(2H,s),7.07(1H,d),8.26(1H,s),8.94(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+265。中间体10(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-胺将叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中间体11，280mg，1.06mmol)溶解于DCM(4mL)和TFA(1mL)的混合物中，并将溶液在室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶于MeOH中，并通过用MeOH冲洗的10gSCX柱，然后用3N氨的MeOH溶液冲洗，以得到产物。在减压下蒸发溶剂，得到为黄色固体的(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-胺(155mg，89％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.69-1.79(1H,m),1.88(2H,s),2.00-2.10(1H,m),3.13-3.21(1H,m),3.44-3.53(1H,m),3.54-3.65(3H,m),8.20(1H,s),8.90(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+166。中间体11叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯将叔丁基N-[(3R)-1-(3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(中间体12，1.7g，5.46mmol)和拉尼镍(约50％含水铝混合物)(0.935g，5.46mmol)在EtOH(50mL)中的混合物在氮气下加热回流3小时。滤出催化剂并且减压除去溶剂。粗产物通过FCC纯化，洗脱梯度为0至5％MeOH(在DCM中)。将纯级分蒸发至干，得到呈固体的叔丁基N-[(3R)-1-(1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(0.180g，12％)连同未反应的原料(0.98g)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ1.39(9H,s),1.92(1H,td),2.14(1H,dq),3.32-3.37(1H,m),3.46-3.62(2H,m),3.67(1H,dd),4.09-4.21(1H,m),7.22(1H,d),8.23(1H,s),8.93(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+266。中间体12叔丁基N-[(3R)-1-(3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯将叔丁基N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(1.452g，7.79mmol)和6-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(中间体13，1.46g，7.09mmol)和DIPEA(3.71mL，21.26mmol)在丁-1-醇(15mL)中的混合物在80℃在氮气下加热3小时。将混合物冷却至室温并在减压下蒸发溶剂。将残余物在EtOAc和盐水之间分配，将水层用新鲜EtOAc再次萃取，并且将合并的有机物干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发。将粗固体用Et2O(15mL)研磨，得到叔丁基N-[(3R)-1-(3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪-6-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(1.750g，79％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)1.46(9H,s),δ1.97-2.08(1H,m),2.27-2.40(1H,m),2.63(3H,s),3.43(1H,dd),3.58-3.72(2H,m),3.80(1H,dd),4.39(1H,s),4.66(1H,s),7.91(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+312。中间体136-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪将亚硝酸叔丁酯(7.59mL，63.78mmol)滴加到6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(中间体14，1.86g，10.63mmol)和1,2-二甲基二硫烷(9.45mL，106.29mmol)在无水MeCN(30mL)的混合物中，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加MeOH(3mL)，并在减压下蒸发混合物。将粗产物通过FCC纯化，洗脱梯度为0-20％EtOAc的庚烷溶液。将含有产物的级分在减压下蒸发，得到6-溴-3-甲基硫烷基-1,2,4-三嗪(1.520g，69％)，为黄色胶状物，其静置结晶。1HNMR(400MHz,CDCl3,27℃)δ2.66(3H,s),8.43(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+205.9。中间体146-溴-1,2,4-三嗪-3-胺将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(8.13g，45.68mmol)分批添加到冷却至0℃的在MeCN(48mL)和水(72mL)中的1,2,4-三嗪-3-胺(4.18g，43.50mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温并搅拌90分钟。然后将反应冷却至0℃，并且添加EtOAc(150mL)和碳酸钠(3.23g，30.45mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌5分钟，并且然后在室温下搅拌10分钟。分离有机层，并且用新鲜EtOAc再次萃取水溶液，将合并的有机物用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。将粗固体用MeCN(20mL)，然后用EtOH(5mL)研磨，得到6-溴-1,2,4-三嗪-3-胺(2.97g，39％)，呈固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,27℃)δ7.45(2H,s),8.39(1H,s)；m/z:ES-[M-H]-173中间体152-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸在0℃经2小时将氢氧化钾(2.267g，40.40mmol)在MeOH(10mL)中的溶液以小份添加到3-甲氧基苯甲醛(1g，7.34mmol)和溴仿(0.771mL，8.81mmol)在MeOH(5.00mL)中的搅拌混合物中。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。在减压下过滤固体，用MeOH(15mL)冲洗固体。将滤液蒸发至浓稠的白色糊状物，然后重新溶解于水(50mL)中。然后将其用Et2O(50mL)洗涤，并且然后将水性部分酸化至pH2(约5mL2MHCl溶液)。然后将水相用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥并过滤，然后减压蒸发溶剂，得到2-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)乙酸，为黄色油状物(1.4g，97％)，其不经进一步纯化使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ3.18(3H,s),3.75(3H,s),4.74(1H,s),6.82-7.05(3H,m),7.29(1H,m),12.78(1H,s)。中间体162-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸在0℃经1小时将固体氢氧化钾(5.38g，95.86mmol)分批添加到3-(二氟甲氧基)苯甲醛(3g，17.43mmol)、溴仿(1.829mL，20.91mmol)和无水MeOH(25mL)的搅拌溶液中。除去冷却浴并且将反应物在室温下搅拌(开始强放热反应)。将反应物搅拌过夜。将无机固体滤出并用MeOH洗涤。将滤液真空浓缩至小体积，用水(100mL)稀释，并且用Et2O(2×50mL)洗涤两次，通过缓慢添加37％HCl酸化至pH＝2。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发以提供粗产物。粗产物通过FCC纯化，用含0.5％甲酸的0至60％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱。将纯的级分蒸发至干，得到2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基乙酸(1.710g，42％)，为胶状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)3.33(3H,s),4.82(1H,s),7.16(2H,dd),7.28(1H,d),7.23(1H,t),7.42-7.47(1H,m),12.93(1H,s)；m/z:ES-[M-H]-231.25。中间体172-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸经2小时在0℃将氢氧化钾(1.851g，33.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液以小份添加到3-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.141g，6mmol)和溴仿(0.630mL，7.20mmol)的在MeOH(5.00mL)中的搅拌的溶液中。然后将混合物温热至室温并搅拌过夜。在反应混合物中形成白色沉淀。在减压下过滤固体，用MeOH(15mL)冲洗固体。将滤液蒸发至浓稠的白色糊状物，然后重新溶于水(50mL)中。然后将其用Et2O(50mL)洗涤，并且然后将水相酸化至pH2(约5mL2MHCl溶液)，得到浑浊的水层。将水相萃取到EtOAc(3×50mL)中。将合并的有机物用MgSO4干燥并过滤，然后减压蒸发溶剂，得到透明油状物。将粗产物通过FCC纯化，洗脱梯度为10％至50％EtOAc的庚烷溶液。将纯级分蒸发至干，得到为无色油状物的2-甲氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(0.832g，55％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)δ3.47(3H,s),4.81(1H,s),7.20-7.24(1H,m),7.33(1H,s),7.37-7.46(2H,m)；m/z:ES-[M-H]-249.4。中间体182-乙氧基-2-苯基乙酸经20分钟在10℃向60％氢化钠(3.25g，81.38mmol)在无水THF(70mL)中的悬浮液中滴加EtOH(1.425mL，24.41mmol)的无水THF(70mL)溶液，然后经20分钟用2-溴-2-苯基乙酸(3.5g，16.28mmol)的无水THF(20mL)溶液滴加处理该混合物。使反应混合物缓慢返回室温并搅拌5小时。将混合物小心地用盐水/2MHCl稀释，并用EtOAc萃取，有机层用饱和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发，得到棕色油状的产物(3.90g，133％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,30℃)δ1.08(3H,t),3.33(1H,m),3.47(1H,m),4.76(1H,s),7.13-7.44(5H,m),12.56(1H,s)。中间体19(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸向吹扫并保持有惰性氮气气氛的1000-mL三颈圆底烧瓶中添加氢氧化锂(17.3g，722.4mmol)，水(120mL)，MeOH(500mL，12.35mol)和甲基(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(中间体20，29g，137.95mmol)。将所得溶液在25℃下在油浴中搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得残余物用DCM(3×100mL)萃取，并且合并有机层。使用2摩尔HCl将混合物调节至pH＝2。将所得溶液用DCM(5×100mL)萃取，并且合并有机层。干燥(MgSO4)后，蒸发，得到(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸，为黄色固体(23g，85％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.39(3H,s),3.80(3H,s),4.73(1H,s),6.89-6.91(2H,d),7.32-7.35(2H,d)；m/z:ES-[M-H]-195。中间体20甲基(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯向吹扫并保持惰性氮气气氛的500-mL三颈圆底烧瓶中分批添加MeOH(300mL)和金属钠(9.2g，400.18mmol)。然后将溶液回流30分钟，然后冷却至室温。然后添加甲基2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(中间体21，80g，308.76mmol)。将所得溶液在65℃下在油浴中搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过FCC(用EtOAc/石油醚(1:1)洗脱)纯化。然后通过手性HPLC分离外消旋混合物，条件如下：柱，CHIRALPAKIC；流动相，HEX：IPA(90:10)，检测器，254nm。流速90g/min。这产生甲基(2R)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(为黄色油状物)(27g，83％)以及甲基(2S)-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(为黄色固体)(23g，71％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.39(3H,s),3.71-3.73(3H,s),3.80(3H,s),4.72(1H,s),6.89(2H,d),7.35(2H,d)。中间体21甲基2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯向吹扫并保持氮气惰性气氛的2-L三颈圆底烧瓶中添加甲基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯(中间体22，210g，1.17mol)，AIBN(3g，18.27mmol)，NBS(208g，1.17mol)和CCl4(1500mL)。将所得溶液在80℃下在油浴中搅拌6小时。将反应混合物用水/冰浴冷却。滤出固体。将所得溶液用DCM(4×150mL)萃取，并且合并有机层并真空浓缩。这产生甲基2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯，呈黄色油状(80g，26％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.79-3.82(6H,s),5.35(1H,s),6.84-6.90(2H,d),7.45-7.50(2H,d)。中间体22甲基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯向500mL圆底烧瓶中添加2-(4-甲氧基苯基)乙酸(200g，1.20mol)，硫酸(2mL，37.52mmol)和MeOH(200mL，4.68mol)。将所得溶液在油浴中在70℃下搅拌2小时。将所得混合物在真空下浓缩。将所得溶液用H2O(200mL)稀释。用碳酸氢钠(5mol/L)将溶液的pH值调节至7。将所得溶液用DCM(3×300mL)萃取，并且合并有机层，干燥(MgSO4)并减压蒸发。这产生甲基2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯，呈棕色油状物(210g，97％)。1HNMR(300MHz,CDCl3,26℃)δ3.78-3.89(6H,s),5.35(1H,s),6.85-6.90(2H,d),7.45-7.50(2H,s)。中间体232-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸将甲基2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸酯(中间体24，1.32g，6.66mmol)溶于MeOH(24mL)中并在室温下搅拌。添加氢氧化钾(0.45g，7.992mmol)在MeOH(12mL)中的溶液，并且将混合物搅拌5小时。将混合物减压蒸发。将残余物在水和EtOAc(各70mL)之间分配。将水层用EtOAc(70mL)洗涤，然后用2N盐酸酸化(至pH＝2)。然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的酸性萃取物干燥(MgSO4)，并且减压蒸发给出2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-乙酸(1.16g，94％)，为无色胶状物。1HNMR(400MHz,CDCl3,20℃)δ3.42(3H,s),4.77(1H,s),7.10-7.04(2H,m),7.44-7.40(2H,m)。中间体24甲基2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸酯在室温下将碳酸铯(7.64g，23.45mmol)溶于DMF(20mL)中。添加碘甲烷(2.4mL，38.55mmol)，然后添加2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(2.0g，11.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌48小时。减压蒸发DMF。将残余物在EtOAc和水(每次75mL)之间分配。将有机物用水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发，并且通过FCC(洗脱剂3:1环己烷:EtOAc洗脱)纯化。将纯级分蒸发至干，得到甲基2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸酯(1.68g，72％)，呈无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3,20℃)δ3.40(3H,s),3.72(3H,s),4.76(1H,s),7.09-7.03(2H,m),7.44-7.40(2H,m)。中间体252-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸在0℃下，经30分钟，向4-氟苯甲醛(2.82mL，26.299mmol)和溴仿(2.76mL，31.559mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌混合物中添加氢氧化钾(8.12g，144.645mmol)在EtOH(60mL)中的溶液。将混合物搅拌并加热至室温过夜。通过过滤除去所得沉淀。蒸发滤液，得到糊状物，将其溶于水(100mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取以除去未反应的醛。然后将水相用2N盐酸酸化至pH＝2，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物。将粗产物通过FCC(3％MeOH的DCM溶液)进一步纯化，得到2-乙氧基-2-(4-氟苯基)乙酸(3.76g，72％)，为透明胶状物。1HNMR(400MHz,DMSO,30℃)δ1.14(3H,t),3.43-3.36(2H,m,部分被水峰遮蔽),4.87(1H,s),7.21-7.17(2H,m),7.45-7.41(2H,m)；m/z:ES-[M-H]-197。中间体262-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸在0℃下，经1小时，向4-氟-3-甲氧基-苯甲醛(1.0g，6.488mmol)和溴仿(0.68mL，7.785mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌混合物中滴加氢氧化钾(2.0g，35.682mmol)在MeOH(20mL)中的溶液。添加后，将混合物搅拌并温热至室温过夜。通过过滤除去所得沉淀。蒸发滤液，得到糊状物，将其溶于水(100mL)中，用EtOAc(2×100mL)萃取。然后将水相用2N盐酸酸化至pH＝2。将其用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发，得到粗产物。粗产物通过FCC(洗脱梯度0-5％MeOH的DCM溶液)进一步纯化，得到2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-乙酸(0.66g，47％)，呈无色油状物。1HNMR(400mHz,CDCl3,30℃)δ3.43(3H,s),3.90(3H,s),4.75(1H,s),6.95-7.00(1H,m),7.10-7.04(2H,m)；m/z:ES-[M-H]-213。中间体272-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸在0℃下，经1小时向3-(二氟甲氧基)苯甲醛(2.0g，11.61mmol)和溴仿(1.22mL，13.94mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌的混合物中滴加氢氧化钾(3.59g，63.90mmol)在EtOH(20mL)中的溶液。添加完成后，将混合物搅拌并温热至室温过夜。通过过滤除去形成的沉淀。蒸发滤液，得到糊状物，将其溶于水(100mL)中，用EtOAc(2×75mL)萃取。然后将水相用2MHCl酸化至pH1，并用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到浅棕色油状物。将其通过FCC(梯度洗脱5％EtOAc+在环己烷中的0.1％甲酸至20％EtOAc+在环己烷中的0.1％甲酸)纯化。在减压下蒸发纯级分，得到2-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-乙酸，呈无色油状物(1.8g，62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3,21℃)δ1.29(3H,t),3.49-3.70(2H,m),4.89(1H,s),6.52(1H,t),7.07-7.15(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.34-7.41(1H,m).m/z:ES-[M-H]-245。中间体282-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸在0℃下，经10分钟，向氢氧化钾(1.62g，28.93mmol)和溴仿(0.55mL，6.31mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌混合物中缓慢添加3-(三氟甲氧基)苯甲醛(0.75mL，5.26mmol)在EtOH(30mL)中的溶液。添加完成后，将混合物温热至室温下搅拌过夜。通过过滤除去沉淀。将滤液蒸发，得到糊状物，将其溶于水(200mL)中，用DCM(100mL)萃取。这形成乳液，然后将水相用2MHCl(10mL)酸化并分离。然后进一步用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机物在减压下蒸发并通过FCC(洗脱梯度0-50％EtOAc的环己烷溶液)纯化。合并纯的级分，并且在减压下蒸发，得到2-乙氧基-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(690mg，49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,21℃)δ1.16(3H,t),3.38-3.50(1H,m),3.53-3.66(1H,m),4.99(1H,s),7.28-7.39(2H,m),7.45(1H,d),7.53(1H,t),13.04(1H,s)；m/z:ES+[M+H]+265。生物分析使用以下测定来测量本发明化合物的效果：a)GLS酶效力测定；b)GLS细胞效力测定；c)GLS细胞增殖测定；和d)小鼠异种移植模型。在测定的描述中，通常：i.使用以下缩写：CO2＝二氧化碳；DMEM＝杜氏改良伊格尔培养基；DMSO＝二甲亚砜；EDTA＝乙二胺四乙酸；EGTA＝乙二醇四乙酸；FCS＝胎牛血清；h＝小时；NBS＝非结合表面；SDS＝十二烷基硫酸钠；r.t.＝室温；TRIS＝三(羟甲基)氨基甲烷。ii.使用Genedata中的智能拟合模型计算IC50值。IC50值是抑制50％生物活性的测试化合物的浓度。在对给定实例进行多次重复测试的情况下，报告的结果是几何平均值。测定a)：GLS酶效力测定使用谷氨酸氧化酶/AmplexRed偶联测定来测量化合物在体外结合并抑制GLS1活性的能力。纯化在大肠杆菌中表达的6His标记的GLS蛋白(氨基酸63-669)，并以等分试样保存在-80℃。将GLS1稀释至2x工作浓度，并在室温下孵育以允许四聚体/二聚体形式达到稳定状态。测定测量在包含50mMTRIS(pH7.8)、100mMNaPO4(pH7.8)、0.001％v/vTween20的缓冲液中进行。将纯化的重组GLS1蛋白在测定缓冲液中稀释至12nM，并在室温下预孵育30分钟。通过在100％DMSO中稀释以制备用于12点浓度响应的正确剂量范围并且使用LabcyteEcho555声学分配器将适当体积(2.5-60nl)分配到384孔微量测定板(Greiner产品代码784900)中来制备测试化合物。通过用DMSO溶液回填来将DMSO浓度维持在2％。然后使用BioRaptr自动分配器(Beckman-Coulter)将3μL稀释的GLS1蛋白(12nM)分配到每个孔中，并在室温下孵育15分钟。然后添加3μL的在测定缓冲液中稀释的100mM谷氨酰胺，并将反应在室温孵育60分钟。然后通过添加在100mMTRIS(pH7.5)中的45μM6-(2-溴乙炔基)-2,3-二甲基-喹唑啉-4-酮、75μMAmplexRed、0.375单位/mL辣根过氧化物酶、0.12单位/mL谷氨酸氧化酶来终止反应。在黑暗中在室温下30分钟后，使用535/590nm光学滤器在PerkinElmerEnVision上读取平板，并且使用Genedata分析原始数据以产生IC50值。其中用测定缓冲液替换6His标记的GLS蛋白和谷氨酰胺的测定的人工制品版本也用于排除对测定组分的非特异性影响。测定b)：GLS细胞效力测定通过使用测量细胞谷氨酸盐耗竭的PC3偶联测定来评价化合物抑制细胞GLS活性的潜力。通过在100％DMSO中稀释以制备用于12点浓度响应的正确剂量范围并且使用LabcyteEcho555声学分配器将适当体积(5-120nl)分配到384孔微量测定板(科宁(Corning)产品代码3712)中来制备测试化合物。通过用DMSO溶液回填来将DMSO浓度维持在0.3％。PC3细胞在不含苯酚的DMEM、10％透析的FCS、2mM谷氨酰胺中生长，并通过胰蛋白酶消化分散，以每孔5.6×103细胞在40μl生长培养基中直接接种到含有分配的化合物的384孔测定板中。在37℃下孵育6小时后，吸出5％CO2生长培养基，并且细胞在含有10mMTRISpH7.4、100mMNaCl、1mMEDTA、1mMEGTA、1mMNaF、20mMNa4P2O7、2mMNa3VO4、1％TritonX-100、10％甘油、0.1％SDS和0.5％脱氧胆酸盐的15μl缓冲液中裂解。然后将4μl细胞裂解物转移到384孔NBS板(科宁(Corning)产品编号3575)中，并添加35μl27.5μMAmplexRed、0.1375U/mL辣根过氧化物酶、0.044U/mL谷氨酸氧化酶、100mMTRISpH7.5。在黑暗中在室温下30分钟后，使用535/590nm光学滤器在PerkinElmerEnVision上读取平板，并且使用专有软件分析原始数据以产生IC50值。测定c)：GLS细胞增殖测定使用384孔板NCI-H1703细胞增殖测定法测量化合物抑制细胞生长的能力。将NCI-H1703细胞在不含酚红的RPMI1640、10％FCS和2mM谷氨酰胺中生长，并在40μl生长培养基中以每孔750个细胞的密度接种进入澄清底384孔测定板(科宁产品代码3712)中，并在37℃，5％CO2下孵育24小时。通过在100％DMSO中稀释以制备用于12点浓度响应的正确剂量范围并将适当体积(5-120nl)直接分配到含有铺板细胞的测定板中来制备测试化合物。通过用DMSO溶液回填来将DMSO浓度维持在0.3％。将板在37℃、5％CO2孵育5天，添加SytoxGreen和皂苷至终浓度分别为2μM和0.25％，并孵育6小时，然后分析。在AcumeneX3(TTPLabtech公司)上使用488nm激发和FITC滤光片组(500-530nm)针对发射读取平板。通过使用GeneData软件分析将曲线拟合至第零天生长的最大抑制来计算IC50值。在测定a)-c)中的实例的效力示于表2中。表2：在测定a)-c)中的实例的效力数据测定d)：小鼠异种移植模型单药治疗将雌性Harlan裸鼠皮下移植人NSCLCNCI-H3122细胞以确定GLS抑制剂的体内抗肿瘤活性。在动物的左侧皮下注射在50％基质胶(碧迪生物科学公司(BDBioscience))中的5×106个细胞。当肿瘤达到约200-300mm3的体积时，将动物随机分成10-15只动物的组，并且开始治疗。将动物每天一次通过口服途径用实例2(a)作为单药治疗给药17天(50mg/kg)。通过卡尺每周测量肿瘤两次，并且使用椭圆公式(π/6x宽度x宽度x长度)计算肿瘤的体积。使用单尾t检验评价统计学显著性。将实例2配制在1％聚山梨醇酯80中，并用1MHCl将pH调节至pH3.5的最终pH浓度。在NCI-H3122小鼠异种移植模型中对实例2(a)进行测试的结果显示在图2中。数据表示为具有计算的平均标准误差的平均肿瘤体积。用实例2(a)单药治疗处理NCI-H3122异种移植物导致体内生长抑制。联合治疗将雄性Scid小鼠皮下移植人NSCLCNCI-H1703细胞(ATCC-CRL-5889)以测定GLS抑制剂的体内抗肿瘤活性。在动物的左侧皮下注射在50％基质胶(碧迪生物科学公司(BDBioscience))中的1×107个细胞。当肿瘤达到约200-300mm3的体积时，将动物随机分成10-12只动物的组，并且开始治疗。将动物以100mg/kg每天一次通过口服途径用实例2(a)作为单药治疗地或与联合地给药16天。在给药组中，动物每周一次通过静脉内途径给药，其中在实例2(a)的口服剂量后1小时给予通过卡尺每周测量肿瘤两次，并且使用椭圆公式(π/6x宽度x宽度x长度)计算肿瘤的体积。使用单尾t检验评价统计学显著性。在生理盐水中配制(Sanofi)。将实例2配制在1％聚山梨醇酯80中，并用1MHCl将pH调节至pH3.5的最终pH浓度。在NCI-H1703小鼠异种移植模型中对实例2(a)进行测试的结果显示在图3中。数据表示为具有计算的平均标准误差的平均肿瘤体积。用实例2(a)单药治疗处理NCI-H1703异种移植物导致体内生长抑制。与单药治疗相比，用与每周一次的一起给药的实例2(a)治疗NCI-H1703异种移植物导致轻微的退化。当前第1页1 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