专利名称：用于治疗癌症的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制备这些化合物的方法以及其在治疗多 种形式的癌症中的用途。
背景技术：
癌症是美国第二大常见死因，仅逊于心脏疾病。在美国，每4例死亡中有1例是癌 症造成的。1996-2003年诊断的所有癌症患者的5年相对存活率为66%，较1975-1977年的 50%有所上升(Cancer Facts & Figures American Cancer Society :Atlanta,GA(2008))。 存活率的这一改善反映了在早期诊断方面的进步和治疗的改善。发现具有低毒性的高效抗 癌剂是癌症研究的首要目标。2-芳基-噻唑烷-4-羧酰胺(2-aryl-thiazolidine-4-carboxylic acid amides) 已被描述为用于前列腺癌和黑色素瘤二者的强效细胞毒素剂(Li等人，“Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma,，，Bioorg. Med.Chem.Lett. 17 4113-7 (2007) ；Li 等 K, "Structure-Activity Relationship Studies of Arylthiazolidine Amides as Selective Cytotoxic Agents for Melanoma, "Anticancer Res. 27 883-888 (2007) ；Lu φ A, "Synthesis and Biological Evaluation of 2-Arylthiazolidine-4-Caboxylic Acid Amides for Melanoma and ProstateCancer论文摘要，第 234 届 ACS 国际会议，Boston, MA, United States, 2007 年 8 月 19-23 日，MEDI-304 ；Gududuru 等人，“SAR Studies of2-Arylthiazolidi ne-4-Carboxylic Acid Amides :A Novel Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer,，，Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 4010-4013 (2005) ；Gududuru 等人，"Discovery of 2-Arylthiazolidine-4-Carboxylic Acid Amides as a New Class of Cytotoxic Agents for Prostate Cancer,，，J. Med. Chem. 48 :2584_2588 (2005))。这些 2-芳基-噻 唑烷-4-羧酰胺是从具有脂质链的溶血磷脂酸(LPA)结构设计而来的。该设计选择旨在 抑制涉及前列腺癌的增殖和存活的GPCR(鸟嘌呤结合蛋白偶联受体)信号传导(Raj等 人，"Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cancer A Review，” J. Urol. 167 :1458-1463 (2002) ；Kue 等人，“Essential Role for G Proteins in Prostate Cancer Cell Growth and Signaling，，，J· Urol· 164 :2162_7 (2000) ；Guo 等 人，"Expression and Function of Lysophosphatidic Acid LPAl Receptor in Prostate Cancer Cells，，，Endocrinology 147:4883—4892(2006) ；Qi 等人，"LysophosphatidicAcid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC-3 Human Prostate Cancer Cells, ” J. Cell.Physiol. 174 :261_272 (1998))。2-芳基-噻唑烷-4-羧酰胺的最高效力可以0. 7 μ M至1. O μ M的平均IC5tl值抑 制前列腺癌细胞，并且对黑色素瘤细胞的平均IC5tl值为1. 8-2. 6 μ M (Li等人，"Synthesis and Antiproliferative Activity of Thiazolidine Analogs for Melanoma,，，Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:4113-7 (2007))。一种优选的化合物即(2RS, 4R) -2-苯基-噻唑 烷-4-羧酸十六酰胺已送至美国国家癌症研究所60种人肿瘤细胞系抗癌药物筛选项目 (United States National Cancer Institute 60 human tumor cell line anticancer drug screen, NCI-60)。来自NCI-60测定的结果显示，该化合物可以0. 124 μ M(白血病， CCRF-CEM)至3. 81 μ M(非小细胞肺癌，NCI-H522)的IC5tl值抑制全部九种类型的癌细胞的 生长。这些化合物的抗癌活性的进一步改善(就其IC5tl值而言)会是令人期望的。本发明旨在克服现有技术中的这些不足及其它不足。发明概述本发明的第一方面涉及式(I)的化合物
权利要求
1.式⑴的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)是 XX
3.如权利要求1所述的化合物，其中队和&各自独立地是取代或未取代的呋喃基、吲 哚基、吡啶基、苯基、联苯基、三苯基、二苯甲烷、金刚烷基或芴基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述取代基选自羟基、脂族直链或支链C1至Cltl 烃、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基、烷基氨基、 甲磺酰氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、脲、烷基-脲、烷基酰氨基、商代烷基酰氨基、 芳基酰氨基、芳基和C5至C7环烷基、芳烷基以及它们的组合。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R1和&各自独立地为取代或未取代的苯基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述取代基选自羟基、脂族直链或支链C1至Cltl 烃、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、卤素、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基、烷基氨基、 甲磺酰氨基、二烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、脲、烷基-脲、烷基酰氨基、商代烷基酰氨基、 芳基酰氨基、芳基和C5至C7环烷基、芳烷基以及它们的组合。
7.如权利要求1所述的化合物，其中Q是S。
8.如权利要求1所述的化合物，其中Q是0。
9.如权利要求1所述的化合物，其中Q是N。
10.如权利要求1所述的化合物，其中X存在并且其是0=。
11.如权利要求1所述的化合物，其中X存在并且其是S=。
12.如权利要求1所述的化合物，其中X存在并且其是-0H。
13.如权利要求1所述的化合物，其中X是=N-NH2。
14.如权利要求1所述的化合物，其中X是=Ν-0Η。
15.如权利要求1所述的化合物，其中X不存在。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Y不存在，并且&直接与-C(X)-键合。
17.如权利要求1所述的化合物，其中Y是-N(H)-。
18.如权利要求1所述的化合物，其中Y是0。
19.如权利要求1所述的化合物，其中Y是C1至C2tl烃。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R2是3，4，5-三甲氧基苯基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R1是取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻 吩基或者取代或未取代的吲哚基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中R1是被一个或多个选自甲基、乙基、氟、溴、氰 基、硝基、三氟和氨基的取代基所取代的苯基、噻吩基或吲哚基。
23.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自 (3，4，5-三甲氧基苯基)(2-苯基噻唑-4-基)甲酮；(2-对甲苯基噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；O-(4-氟苯基)-噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；O-(4-硝基苯基)-噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；O-(4-氰基苯基)_噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-(三氟甲基)-苯基)-噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-4-溴苯基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-“~甲氧基苯基)甲酮 (2-4-乙基苯基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)甲酮(2-4-氨基苯基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)甲酮(2-噻吩-2-基)-噻唑-4-基)-(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮；(2-IH-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-1-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-3-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-4-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-6-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮(2-IH-吲哚-7-基)噻唑-4-基)(3，4[，5--三甲氧基苯基)弓P酮。
24.药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和药学可接受的载体。
25.治疗癌症的方法，其包括在有效治疗癌症的条件下将如权利要求1所述的化合物向患有所述癌症的个体给药。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、白血病、肾癌、中枢神经系统癌症以及它们的组合。
27.如权利要求25所述的方法，其中所述给药以全身性方式进行。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述给药直接对存在癌细胞的部位进行。
29.如权利要求25所述的方法，其中所述给药以口服、局部、透皮、肠胃外、皮下、静脉 内、肌内、腹膜内、经鼻内滴注、经腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内、或经施加至粘 膜的方式来进行。
30.如权利要求25所述的方法，其中所述化合物以约0.01mg/kg体重至约100mg/kg体 重的剂量率给药。
31.如权利要求25所述的方法，其中所述给药定期重复进行。
32.如权利要求25所述的方法，其中所述给药与其它癌症疗法联合进行。
33.消灭癌细胞的方法，其包括提供如权利要求1所述的化合物；以及在有效杀死所述癌细胞的条件下使所述癌细胞与所述化合物接触。
34.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括
35.如权利要求34所述的方法，其还包括使所述具有甲酮连接基的化合物与盐酸羟胺在有效形成具有甲酮肟连接基的式(I) 化合物的条件下反应。
36.如权利要求34所述的方法，其还包括使所述具有甲酮连接基的化合物与胼在有效形成具有亚胼连接基的式(I)化合物的 条件下反应。
37.如权利要求34所述的方法，其还包括使所述具有甲酮连接基的化合物与Si-Hg在形成具有亚甲基连接基的式(I)化合物的 酸性条件下反应。
38.如权利要求34所述的方法，其还包括 通过使前体/ \ °一脱氢而形成所述中间体。
39.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括
40.如权利要求39所述的方法，其还包括使所得的式(I)化合物脱氢以形成噻唑、咪 唑或噁唑环。
41.制备如权利要求1所述的化合物的方法，其包括 COOH使中间体Q_〔 ^N 与Br-R2在有效形成具有酯或酰胺连接基的式(I)的化合物
42.如权利要求41所述的方法，其还包括 使所得的式(I)化合物脱氢以形成噻唑、咪唑或噁唑环。
全文摘要
本发明公开了式(I)的化合物，其中Q为S、N或O；X是任选的，并且可以为O＝、S＝、＝N-NH2、＝N-OH或-OH；Y是任选的，并且可以为-N(H)-、O或C1至C20烃；并且R1和R2各自独立地是取代或未取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环体系。本发明还公开了制备这些化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们的用途，特别是用于治疗或预防癌症的用途。
文档编号A01N43/64GK102137592SQ200980131946
公开日2011年7月27日 申请日期2009年6月16日 优先权日2008年6月16日
发明者李伟, 李建民, 杜安·D·米勒, 王昭, 詹姆斯·T·道尔顿, 陆燕, 陈建军 申请人:俄亥俄州立大学研究基金会, 田纳西大学研究基金会