具有AMPK活化作用的氮杂吲哚衍生物的制作方法

本发明涉及具有腺苷一磷酸活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，以下称为ampk)活化作用、且作为医药而言有用的化合物。

背景技术：

ampk为通过amp活化的丝氨酸·苏氨酸激酶，其具有3个亚基α、β、γ，在各亚基中存在多种同种型(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)。

ampk作为生物体内的能量传感器而与肝脏中的抑制糖质新生、阻碍脂肪酸合成、骨骼肌中的糖摄取和脂肪酸氧化亢进等多种生理功能有关，作为糖尿病治疗药的靶分子而受到关注。因此，ampk活化剂作为具有胰岛素非依赖性的血糖下降、脂质改善作用的胰岛素抵抗性改善药而期待在糖尿病治疗中的有效性(非专利文献1)。

专利文献1~16、19和20中公开了具有ampk活化作用的多种化合物，但针对如本发明化合物那样的氮杂吲哚衍生物，均没有公开。

专利文献17中，作为具有ampk活化作用的化合物，记载了下述化合物。

[化学式1]

[化学式2]

[化学式3]

[化学式4]

[化学式5]

[化学式6]

[化学式7]

专利文献18中，作为具有ampk活化作用的化合物，记载了下述化合物。

[化学式8]

[化学式9]

[化学式10]

[化学式11]

[化学式12]

[化学式13]

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/036613号小册子

专利文献2：国际公开第2010/047982号小册子

专利文献3：国际公开第2010/051176号小册子

专利文献4：国际公开第2010/051206号小册子

专利文献5：国际公开第2011/106273号小册子

专利文献6：国际公开第2012/116145号小册子

专利文献7：国际公开第2012/033149号小册子

专利文献8：国际公开第2013/011932号小册子

专利文献9：国际公开第2014/069426号小册子

专利文献10：国际公开第2014/031441号小册子

专利文献11：国际公开第2014/031445号小册子

专利文献12：国际公开第2014/031468号小册子

专利文献13：国际公开第2014/031517号小册子

专利文献14：国际公开第2014/031465号小册子

专利文献15：国际公开第2014/031515号小册子

专利文献16：国际公开第2009/100130号小册子

专利文献17：国际公开第2014/133008号小册子

专利文献18：国际公开第2014/139388号小册子

专利文献19：国际公开第2015/007669号小册子

专利文献20：国际公开第2015/063011号小册子

非专利文献

非专利文献1：cellmetabolismvol.9，issue5，407-416，2009。

技术实现要素：

发明要解决的课题

本发明的目的在于，提供优异的ampk活化剂。

用于解决课题的手段

本发明人等进行深入研究的结果是，成功合成了具有ampk活化作用的优异的化合物。

本发明涉及下述内容。

(1)

式(i)所示的化合物、或其制药上可允许的盐：

[化学式14]

(式中，

x为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基；

r¹为氢、卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基；

r²为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r³为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r⁴为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

其中，排除以下所示的化合物：

[化学式15]

[化学式16]

[化学式17]

[化学式18]

[化学式19]

[化学式20]

[化学式21]

[化学式22]

[化学式23]

[化学式24]

[化学式25]

[化学式26]

[化学式27]

。

(2)

根据前述(1)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氢、卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基。

(3)

根据前述(1)或(2)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氢、卤素、或者氰基。

(4)

根据前述(1)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氢、并且r³为氟、氰基、或者取代或未取代的烷基。

(5)

根据前述(1)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氟、并且r³为氯，或者r¹为溴、并且r³为氯。

(6)

根据前述(1)~(5)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

(7)

根据前述(6)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基。

(8)

根据前述(7)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式28]

(在此，r^2a、r^2b、r^2d和r^2e各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r^2c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基)。

(9)

根据前述(8)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r^2a、或者r^2e中的至少任一者为卤素。

(10)

根据前述(6)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基。

(11)

根据前述(10)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式29]

环a为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基；环a任选在环b所取代的位置以外的任意位置处还具有取代基；

环b为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基；环b任选在y和环a所取代的位置以外的任意位置处还具有取代基；

y-为r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、或者r^oo-c(=o)-o-；

r^s和r^s'各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

键合于同一硫原子的r^s和r^s'任选与该硫原子一起形成取代或未取代的环；

r^2f为取代或未取代的亚烷基；

rⁿ各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基；

在((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，rⁿ任选与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的环；

r^n'为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基；

r^o为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

(12)

根据前述(11)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，环a为取代的芳基、或者取代的杂芳基。

(13)

根据前述(11)或(12)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，环b为取代的芳基、或者取代的杂芳基。

(14)

根据前述(10)~(13)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，y为r^sr^s'(o=)s=n-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、或者r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-。

(15)

根据前述(10)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式30]

环b为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基；环b任选除y以外还具有取代基；

y为r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、或者r^oo-c(=o)-o-；

r^s和r^s'各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

键合于同一硫原子的r^s和^s'任选与该硫原子一起形成取代或未取代的环；

r^2f为取代或未取代的亚烷基；

rⁿ各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基；

在((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，rⁿ任选与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的环；

r^n'为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基；

r^o为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

(16)

根据前述(15)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，环b为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烯基、或者取代的杂环基。

(17)

根据前述(15)或(16)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，y为r^sr^s'(o=)s=n-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、或者r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-。

(18)

根据前述(1)~(3)、(6)~(17)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

(19)

根据前述(18)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为氟、氰基、或者取代的烷基，该取代的烷基的取代基为卤素。

(20)

根据前述(1)~(19)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，x为

[化学式31]

(在此，r⁵和r⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r⁷各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；a为0~7的整数)。

(21)

根据前述(1)~(20)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为氢。

(22)

根据前述(1)~(20)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为卤素。

(23)

医药组合物，其含有前述(1)~(22)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(24)

根据前述(23)所述的医药组合物，其具有腺苷一磷酸活化蛋白激酶活化作用。

(25)

根据前述(23)或(24)所述的医药组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(26)

预防或治疗糖尿病的方法，其特征在于，给药前述(1)~(24)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(27)

前述(1)~(24)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(28)

用于经口给药的医药组合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐。

(29)

根据前述(28)所述的医药组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬混剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、或者酊剂。

(30)

根据前述(29)所述的医药组合物，其为糖衣片、膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、锭片、舌下片、含片、咀嚼片、口腔内崩解片、干糖浆、软胶囊剂、微胶囊剂、或者缓释性胶囊剂。

(31)

用于非经口给药的医药组合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐。

(32)

根据前述(31)所述的医药组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、或者阴道内给药。

(33)

根据前述(31)或(32)所述的医药组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、输液剂、涂剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶浆剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂、或者栓剂。

(34)

儿童用或老年人用的医药组合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐。

(35)

医药组合物，其包含前述式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐与胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制药、胰岛素抵抗性改善药、噻唑烷系衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶iv抑制药、glp-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖转运体抑制药、2型钠依赖性葡萄糖转运体抑制药的组合。

(36)

医药组合物，其含有前述式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐，并用于与胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制药、胰岛素抵抗性改善药、噻唑烷系衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶iv抑制药、glp-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖转运体抑制药、2型钠依赖性葡萄糖转运体抑制药联用的治疗方法。

(1a)

式(i)所示的化合物、或其制药上可允许的盐：

[化学式32]

(式中，

x为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基；

r¹为氢、卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基；

r²为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r³为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r⁴为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

其中，排除下述化合物：

x为

[化学式33]

r¹为氢、r²为

[化学式34]

r^2c为取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基、并且r³为氯的化合物；

以及以下所示的化合物：

[化学式35]

[化学式36]

)。

(2a)

根据前述(1a)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基。

(3a)

根据前述(1a)或(2a)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为卤素、或者氰基。

(4a)

根据前述(1a)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氢、并且r³为氟、或者氰基。

(5a)

根据前述(1a)~(4a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

(6a)

根据前述(1a)~(5a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基。

(7a)

根据前述(6a)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式37]

(在此，r^2a、r^2b、r^2d和r^2e各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r^2c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基)。

(8a)

根据前述(7a)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r^2a、或者r^2e中的至少任一者为卤素。

(9a)

根据前述(1a)~(8a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

(10a)

根据前述(9a)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为氟、氰基、或者取代或未取代的烷基。

(11a)

根据前述(1a)~(10a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，x为

[化学式38]

(在此，r⁵和r⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r⁷各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；a为0~7的整数)。

(12a)

根据前述(1a)~(11a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为氢。

(13a)

医药组合物，其含有前述(1a)~(12a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(14a)

根据前述(13a)所述的医药组合物，其具有腺苷一磷酸活化蛋白激酶活化作用。

(15a)

根据前述(13a)或(14a)所述的医药组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(16a)

预防或治疗糖尿病的方法，其特征在于，给药前述(1a)~(14a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(17a)

根据前述(1a)~(14a)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(1b)

式(i)所示的化合物、或其制药上可允许的盐：

[化学式39]

(式中，

x为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基；

r¹为氢、卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基；

r²为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r³为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r⁴为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

其中，排除下述化合物：

x为

[化学式40]

r¹为氢、r²为

[化学式41]

r^2c为取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基、r³为氯、且r⁴为氢的化合物；

以及以下所示的化合物：

[化学式42]

[化学式43]

[化学式44]

[化学式45]

[化学式46]

[化学式47]

)。

(2b)

根据前述(1b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基。

(3b)

根据前述(1b)或(2b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为卤素、或者氰基。

(4b)

根据前述(1b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氢、并且r³为氟、或者氰基。

(5b)

根据前述(1b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氟、并且r³为氯，或者r¹为溴、并且r³为氯。

(6b)

根据前述(1b)~(5b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

(7b)

根据前述(1b)~(6b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基。

(8b)

根据前述(7b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式48]

(在此，r^2a、r^2b、r^2d和r^2e各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r^2c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基)。

(9b)

根据前述(8b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r^2a、或者r^2e中的至少任一者为卤素。

(10b)

根据前述(1b)~(9b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

(11b)

根据前述(10b)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为氟、氰基、或者取代的烷基，该取代的烷基的取代基为卤素。

(12b)

根据前述(1b)~(11b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，x为

[化学式49]

(在此，r⁵和r⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r⁷各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；a为0~7的整数)。

(13b)

根据前述(1b)~(12b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为氢。

(14b)

根据前述(1b)~(12b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为卤素。

(15b)

医药组合物，其含有前述(1b)~(14b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(16b)

根据前述(15b)所述的医药组合物，其具有腺苷一磷酸活化蛋白激酶活化作用。

(17b)

根据前述(15b)或(16b)所述的医药组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(18b)

预防或治疗糖尿病的方法，其特征在于，给药前述(1b)~(16b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(19b)

根据前述(1b)~(16b)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(1c)

式(i)所示的化合物、或其制药上可允许的盐：

[化学式50]

(式中，

x为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基；

r¹为氢、卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基；

r²为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r³为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；

r⁴为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

其中，排除以下所示的化合物：

[化学式51]

[化学式52]

[化学式53]

[化学式54]

[化学式55]

[化学式56]

[化学式57]

[化学式58]

[化学式59]

[化学式60]

)。

(2c)

根据前述(1c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基。

(3c)

根据前述(1c)或(2c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为卤素、或者氰基。

(4c)

根据前述(1c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氢、并且r³为氟、或者氰基。

(5c)

根据前述(1c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r¹为氟、并且r³为氯，或者r¹为溴、并且r³为氯。

(6c)

根据前述(1c)~(5c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

(7c)

根据前述(1c)~(6c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代或未取代的芳基。

(8c)

根据前述(7c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式61]

(在此，r^2a、r^2b、r^2d和r^2e各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r^2c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基)。

(9c)

根据前述(8c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r^2a、或者r^2e中的至少任一者为卤素。

(10c)

根据前述(6c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基。

(11c)

根据前述(10c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式62]

环a为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基；环a任选在环b所取代的位置以外的任意位置处还具有取代基；

环b为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基；环b任选在y和环a所取代的位置以外的任意位置处还具有取代基；

y-为r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、或者((rⁿ)n=)2s(r^s)-；

r^s和r^s'各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

键合于同一硫原子的r^s和r^s'任选与该硫原子一起形成取代或未取代的环；

r^2f为取代或未取代的亚烷基；

rⁿ为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基；

在((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，rⁿ任选与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的环；

r^n'为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。

(12c)

根据前述(11c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，环a为取代的芳基、或者取代的杂芳基。

(13c)

根据前述(11c)或(12c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，环b为取代的芳基、或者取代的杂芳基。

(14c)

根据前述(10c)~(13c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，y为r^sr^s'(o=)s=n-、或者(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-。

(15c)

根据前述(10c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r²为

[化学式63]

环b为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基；环b任选除y以外还具有取代基；

y为r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、或者((rⁿ)n=)2s(r^s)-；

r^s和r^s'各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；

键合于同一硫原子的r^s和^s'任选与该硫原子一起形成取代或未取代的环；

r^2f为取代或未取代的亚烷基；

rⁿ为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基；

在((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，rⁿ任选与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的环；

r^n'为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。

(16c)

根据前述(15c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，环b为取代的芳基、或者取代的杂芳基。

(17c)

根据前述(15c)或(16c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，y为r^sr^s'(o=)s=n-、或者(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-。

(18c)

根据前述(1c)~(17c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

(19c)

根据前述(18c)所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r³为氟、氰基、或者取代的烷基，该取代的烷基的取代基为卤素。

(20c)

根据前述(1c)~(19c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，x为

[化学式64]

(在此，r⁵和r⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；r⁷各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基；a为0~7的整数)。

(21c)

根据前述(1c)~(20c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为氢。

(22c)

根据前述(1c)~(20c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其中，r⁴为卤素。

(23c)

医药组合物，其含有前述(1c)~(22c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(24c)

根据前述(23c)所述的医药组合物，其具有腺苷一磷酸活化蛋白激酶活化作用。

(25c)

根据前述(23c)或(24c)所述的医药组合物，其用于治疗和/或预防糖尿病。

(26c)

预防或治疗糖尿病的方法，其特征在于，给药前述(1c)~(24c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐。

(27c)

根据前述(1c)~(24c)中任一项所述的化合物、或其制药上可允许的盐，其用于治疗和/或预防糖尿病。

发明效果

本发明化合物由于具有ampk活化作用，包含本发明化合物的医药组合物作为医药品、特别是用于治疗和/或预防2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压的医药而言是非常有用的。此外，还是具备医药方面的有用性的化合物。在此，作为医药方面的有用性，包括下述方面：代谢稳定性良好、药物代谢酶的诱导少、对代谢其他药剂的药物代谢酶的抑制也小、作为经口吸收性高的化合物、清除率小、由于表现出药效从而半衰期充分长、酶活性强、最大活化率高、蛋白结合率低、向靶组织的移动性高、溶解性高、安全性高、具有基于能量消耗亢进的改善胰岛素抵抗性的作用、具有降低血红蛋白a1c(hba1c)的作用、或者具有改善脂肪肝的作用等。

具体实施方式

以下，说明在本说明书中使用的各术语。应予说明，本说明书中，各术语在单独使用时、或者在与其他术语一同使用时，均具有相同的含义。

所谓“卤素”，可以举出氟、氯、溴和碘。

“烷基”是指碳原子数为1~10个的直链状或支链状的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选为碳原子数为1~6、或者1~4个的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。

“烯基”是指上述“烷基”中具有1个或其以上的双键的碳原子数为2~8个的直链状或支链状的烯基，可以举出例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。

“炔基”是指上述“烷基”中具有1个或其以上的三键的碳原子数为2~8个的直链状或支链状的炔基，可以举出例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。其还可以具有双键。

“环烷基”是指碳原子数为3~15的环状饱和烃基，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、桥环式烃基、螺环烃基等。优选地，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、桥环式烃基。

所谓“桥环式烃基”，包括从2个以上的环共有2个或者其以上的原子的碳原子数为5~8的脂肪族环中除去1个氢而形成的基团。具体而言，可以举出双环[2.1.0]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、和双环[3.2.1]辛基、三环[2.2.1.0]庚基等。

所谓“螺环烃基”，包括从2个烃环共有1个碳原子而构成的环中除去1个氢而形成的基团。具体而言，可以举出螺[3.4]辛基等。

“环烯基”是指碳原子数为3~10的环状的不饱和脂肪族烃基，可以举出例如环丙烯基(例如1-环丙烯基)、环丁烯基(例如1-环丁烯基)、环戊烯基(例如1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、环己烯基(例如1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如1-环庚烯基)、环辛烯基(例如1-环辛烯基)等。优选为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。环烯基中，也包括在环中具有不饱和键的桥环式烃基和螺环烃基。

“芳基”是指单环芳族烃基(例如：苯基)和多环芳族烃基(例如：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。优选地，可以举出苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。

“杂芳基”是指单环芳族杂环式基和稠合芳族杂环式基。

“单环芳族杂环式基”是指在环内具有1个以上的任意选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的杂原子的5~8元的芳香环所衍生出的、任选在能够取代的任意位置处具有键合键的基团。

“稠合芳族杂环式基”是指在环内具有1个以上的任意选自氧原子、硫原子和氮原子中的相同或不同的杂原子的5~8元的芳香环与1~4个5~8元的芳族碳环或其他5~8元的芳族杂环稠合的、任选在能够取代的任意位置处具有键合键的基团。

作为“杂芳基”，可以举出例如呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如：3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如：3-呋咱基)、吡嗪基(例如：2-吡嗪基)、噁二唑基(例如：1,3,4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(例如：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如：2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如：1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。

“杂环基”是指在环内具有至少1个以上的氮原子、氧原子、或硫原子的环上、或者这样的环与环烷烃(优选5~6元)、苯环和/或在环内具有至少1个以上的氮原子、氧原子、或硫原子的环稠合而得到的环上、任选在能够取代的任意位置处具有键合键的非芳族杂环基。应予说明，“非芳族杂环基”只要为非芳族，则可以为饱和、也可以为不饱和。优选为5~8元环。可以举出例如1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,3-二氢-2h-异吲哚-5-基、或者下述基团等。

[化学式65]

进一步，“杂环基”还包括如下所述的桥接的基团、或者形成螺环的基团。

[化学式66]

“酰基”是指甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基。“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别是指上述“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。

“烷硫基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基羰基”、和“烷氧基”的烷基部分是指上述“烷基”。

“芳基氧基”、“芳基硫基”、和“芳基磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。

“杂芳基氧基”、“杂芳基硫基”、和“杂芳基磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。

“环烷氧基”、“环烷硫基”、和“环烷基磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。

“环烯基氧基”、“环烯基硫基”、和“环烯基磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。

“杂环基氧基”、“杂环基硫基”、和“杂环基磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。

作为“取代的烷基”、“取代的烯基”、“取代的炔基”、“取代的芳基”、“取代的杂芳基”、“取代的环烷基”、“取代的环烯基”、“取代的杂环基”、“取代的酰基”、“取代的氨基甲酰基”、“取代的烷硫基”、“取代的烷基亚磺酰基”、“取代的烷基磺酰基”、“取代的烷氧基羰基”、“取代的烷氧基”、“取代的芳基氧基”、“取代的杂芳基氧基”、“取代的环烷氧基”、“取代的环烯基氧基”、“取代的杂环基氧基”、“取代的芳基硫基”、“取代的杂芳基硫基”、“取代的环烷硫基”、“取代的环烯基硫基”、“取代的杂环基硫基”、“取代的芳基磺酰基”、“取代的杂芳基磺酰基”、“取代的环烷基磺酰基”、“取代的环烯基磺酰基”、“取代的杂环基磺酰基”、“取代的氨基磺酰基”、“取代的氨基”、“键合于同一硫原子的r^s和r^s'与该硫原子一起形成的环”、或者“((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，rⁿ与相邻的氮原子一起形成的环”中的取代基，可以举出例如选自下述的基团：卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、cf3)、

取代或未取代的烯基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基、取代或未取代的酰基氨基(作为取代基，有羟基)。例如：乙烯基)、

取代或未取代的炔基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：乙炔基)、

取代或未取代的芳基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、取代或未取代的杂芳基(作为取代基，有羟基烷基)、杂环基、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，有r^sr^s'(o=)s=)、氨基磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，有烷氧基羰基、氨基甲酰基)、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，有二烷基氨基)、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-。例如：苯基、萘基)、

取代或未取代的环烷基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基、酰基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-。例如：环丙基、环丁基)、

取代或未取代的环烯基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，有r^sr^s'(o=)s=)、氨基磺酰基、氨基、酰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-。例如：环丙烯基)、

取代或未取代的杂芳基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，有羟基)、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，有烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷氧基羰基)、烷基磺酰基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-)、

取代或未取代的杂环基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基、取代或未取代的酰基(作为取代基，有羟基)、芳基氧基、烷基磺酰基、烷氧基羰基氨基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-。例如：吗啉基、哌啶基、吡咯烷基)、

取代或未取代的烷氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、取代或未取代的杂芳基(作为取代基，有烷基)、取代或未取代的杂环基(作为取代基，有烷基)、氨基甲酰基、氨基磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，有取代或未取代的酰基(作为取代基，有羟基))、烷氧基、烷基磺酰基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-。例如：甲氧基、乙氧基)、

取代或未取代的烯基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：乙烯基氧基、芳基氧基)、

取代或未取代的芳基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：苯基氧基)、

取代或未取代的环烷氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的芳基烷基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：苯甲基)、

取代或未取代的氨基(例如：烷基氨基(例如：甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、芳基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、酰基氨基(例如：乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳基烷基氨基(例如：苯甲基氨基、三苯基甲基氨基)、羟基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、环烯基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基)、

取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例如：烷基氨基甲酰基(例如：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基、二甲基氨基乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基)、烷基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基)、

取代或未取代的氨基甲酰基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基)、

取代或未取代的酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基)、

取代或未取代的烷基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲磺酰基、乙磺酰基)、

取代或未取代的芳基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烷基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的烷硫基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的芳基硫基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烷硫基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基硫基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基硫基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基硫基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的氨基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基)、

取代或未取代的烷氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、

取代或未取代的芳基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烷氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的烷基亚磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的芳基亚磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烷基亚磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基亚磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基亚磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基亚磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

亚硝基、

叠氮基、

异氰基、异氰酸根合基、硫氰酸根合基、异硫氰酸根合基、巯基、

甲酰基氧基、卤代甲酰基、草酰基、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-等。任选被1~4个的该取代基取代。

作为“取代的氨基甲酰基”、“取代的氨基磺酰基”、或者“取代的氨基”的取代基，可以优选地举出：

取代或未取代的烷基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、cf3)、

取代或未取代的烯基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：乙烯基)、

取代或未取代的芳基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：苯基、萘基)、

取代或未取代的环烷基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：环丙基、环丁基)、

取代或未取代的环烯基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：环丙烯基)、

取代或未取代的杂芳基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的芳基烷基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的烷氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲氧基、乙氧基)、

取代或未取代的芳基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：苯基氧基)、

取代或未取代的环烷氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基氧基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的烷氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、

取代或未取代的芳基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烷氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基氧基羰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的氨基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基)、

取代或未取代的烷基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基。例如：甲磺酰基、乙磺酰基)、

取代或未取代的芳基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂芳基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烷基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的环烯基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的杂环基磺酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、氨基)、

取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，有卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基)、

卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、氨基、r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、r^oo-c(=o)-o-等。

“烷基氨基”、“芳基烷基氨基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氨基甲酰基”、“烷基磺酰基氨基甲酰基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基氨基甲酰基”、“芳基烷基”、“二烷基氨基”、和“羟基烷基”的烷基部分是指上述“烷基”。

“烯基氧基”的烯基部分是指上述“烯基”。

“芳基烷基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳基氧基羰基”、和“芳基亚磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。

“杂芳基氨基”、“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“杂芳基氧基羰基”、和“杂芳基亚磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。

“环烷基氨基”、“环烷基磺酰基氨基”、“环烷氧基羰基”、和“环烷基亚磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。

“环烯基氨基”、“环烯基磺酰基氨基”、“环烯基氧基羰基”、和“环烯基亚磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。

“杂环基氨基”、“杂环基磺酰基氨基”、“杂环基氧基羰基”、和“杂环基亚磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。

本发明化合物当中，优选为下述方式的化合物。

x为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

优选为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

进一步优选为取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、或者取代或未取代的杂环基。

特别优选为取代或未取代的杂环基。该情况中，优选为取代或未取代的单环或二环的杂环基、进一步优选为取代或未取代的二环的杂环基。

可以举出例如下述基团。

[化学式67]

r⁵和r⁶各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

优选r⁵和r⁶中的一者为羟基、且另一者为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

进一步优选r⁵和r⁶中的一者为羟基、且另一者为氢、或者取代或未取代的烷基。

特别优选r⁵和r⁶中的一者为羟基、且另一者为氢。

r⁷各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

该r⁷任选在环上的能够键合的任意位置处键合。

a为0~7的整数。优选为0~4的整数。进一步优选为0或者1。特别优选为0。

r¹为氢、卤素、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的烷氧基羰基。

优选为氢、卤素、或者氰基。

进一步优选为氢。

r²为卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

优选为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、或者取代或未取代的氨基。

进一步优选为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

特别优选为取代或未取代的芳基。

最优选为

[化学式68]

。

r^2a为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

优选为氢、或者卤素。

r^2b为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

r^2d为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

r^2e为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

优选为氢、或者卤素。

r^2c为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

优选为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

环a为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基。

优选为取代的芳基、或者取代的杂芳基。

进一步优选为取代的芳基。

环b为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的环烯基、或者取代的杂环基。

优选为取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烯基、或者取代的杂环基。

y为r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-r^2f-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-r^2f-、r^sr^s'(r^n'-n=)s=n-、((rⁿ)n=)2s(r^s)-、(rⁿr^n')n-c(=o)-o-、r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-、或者r^oo-c(=o)-o-。

优选为r^sr^s'(o=)s=n-、r^sr^s'(o=)s=n-c(=o)-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、或者r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-。

进一步优选为r^sr^s'(o=)s=n-、(rⁿ)n=s(=o)(r^s)-、或者r^oo-c(=o)-n(rⁿ)-。

r^s和r^s'各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。键合于同一硫原子的r^s和r^s'任选与该硫原子一起形成取代或未取代的环。

优选各自独立地为取代或未取代的烷基。

作为键合于同一硫原子的r^s和r^s'与该硫原子一起形成的环，是指除该硫原子以外，在环内任选含有1~4个氧原子、氮原子、和/或硫原子的3~15元的饱和或不饱和的杂环。优选为非芳香环，这样的非芳香环可以进一步被碳原子数为1~4的烷基链桥接，也可以与环烷烃(优选5~6元)、苯环稠合。可以举出例如下述环。

[化学式69]

r^2f为取代或未取代的亚烷基。

rⁿ各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，rⁿ任选与相邻的氮原子一起形成取代或未取代的环。

优选为氢、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

((rⁿ)n=)2s(r^s)-的情况中，作为rⁿ任选与相邻的氮原子一起形成的环，可以举出例如下述环。

[化学式70]

r^n'为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

优选为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。

r^o为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、或者取代或未取代的杂环基。

r³为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

优选为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、或者取代或未取代的氨基甲酰基。

进一步优选为卤素、氰基、或者取代的烷基，该取代的烷基的取代基为卤素。

r⁴为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基氧基、取代或未取代的杂芳基氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯基硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基磺酰基、或者取代或未取代的氨基。

优选为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基。

进一步优选为氢、或者卤素。

作为式(i)所示的化合物的优选方式，可以举出下述1)~3)。

1)x为取代或未取代的杂环基、r¹为氰基、r²为取代或未取代的芳基、r³为卤素、r⁴为氢的化合物；

2)x为取代或未取代的杂环基、r¹为卤素、r²为取代或未取代的芳基、r³为卤素、r⁴为氢的化合物；

3)x为取代或未取代的杂环基、r¹为氢、r²为取代或未取代的芳基、r³为卤素、氰基、或者取代的烷基、且该取代的烷基的取代基为卤素、r⁴为氢的化合物。

本发明的式(i)的化合物中的一个以上的氢、碳、或者其他原子可以被氢、碳、或者其他原子的同位素替换。

例如式(i)的化合物包括式(i)的化合物的所有放射性标记体。式(i)的化合物的这种“放射性标记化”、“放射性标记体”等均分别包括在本发明中，作为代谢药物动态研究和结合测量中的研究和/或诊断工具而言是有用的。作为能够并入本发明的式(i)的化合物中的同位素的例子，分别包括如²h、³h、¹³c、¹⁴c、¹⁵n、¹⁸o、¹⁷o、³¹p、³²p、³⁵s、¹⁸f、以及³⁶cl那样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、和氯。本发明的放射性标记化合物可以通过该技术领域中公知的方法来制备。例如式(i)的氚标记化合物可以通过例如使用氚的催化脱卤反应而将氚导入至式(i)的特定化合物中从而制备。该方法包括：在适当的催化剂、例如pd/c的存在下，在存在或不存在碱的情况下，使式(i)的化合物适当被卤素卤素取代的前体与氚气反应。作为其他用于制备氚标记化合物的适当的方法，可以参照著作isotopesinthephysicalandbiomedicalsciences，vol.1，labeledcompounds(parta)，chapter6(1987年)。¹⁴c-标记化合物可以通过使用具有¹⁴c碳的原料来制备。

作为本发明化合物的制药上可允许的盐，包括下述盐。

作为碱性盐，包括例如钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、锶盐等碱土金属盐；铍盐、镁盐；锌盐等过渡金属盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙基胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐、或者乙二胺盐等脂肪族胺盐；n,n-二苯甲基乙二胺、苯乙苄胺盐等芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苯甲基三甲基铵盐、苯甲基三乙基铵盐、苯甲基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。

作为酸性盐，包括例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。

本发明的式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐有时形成溶剂合物(例如水合物等)、共晶和/或多晶型，本发明也包括这样的各种溶剂合物、共晶和多晶型。对于“溶剂合物”，例如可以使式(i)所示的化合物与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐放置在大气中，吸收水分，有时吸附水会附着、或者形成水合物。此外，通过将式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐进行重结晶，有时会形成其多晶型。“共晶”是指式(i)所示的化合物、或者盐与反荷分子存在于同一晶格内，可以与任意数量的反荷分子形成。

本发明的式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐有时会形成前药，本发明也包括这样的各种前药。前药是具有能够化学分解或代谢分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过溶剂解或者在生理学条件下在体内形成具有药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括：在生物体内、生理条件下经受酶的氧化、还原、水解等而转化为式(i)所示的化合物的化合物；通过胃酸等而水解从而转化为式(i)所示的化合物的化合物等。选择和制造适当的前药衍生物的方法和例如在designofprodrugs，elsevier，amsterdam1985中记载。前药有时其自身也具有活性。

式(i)所示的化合物或其制药上可允许的盐具有羟基时，可以例示出例如通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酸酐和混合酸酐反应、或者使用缩合剂进行反应从而制造的酰氧基衍生物、磺酰氧基衍生物那样的前药。可以举出例如ch3coo-、c2h5coo-、t-bucoo-、c15h31coo-、phcoo-、(m-naoocph)coo-、naoocch2ch2coo-、ch3ch(nh2)coo-、ch2n(ch3)2coo-、ch3so3-、ch3ch2so3-、cf3so3-、ch2fso3-、cf3ch2so3-、p-ch3o-phso3-、phso3-、p-ch3phso3-。

作为“活化”的术语，是指本发明化合物使ampk的作用得以活化。

作为“制药上可允许的”的术语，是指在预防上或治疗上并非有害。

本发明化合物的常规制造方法例示如下。此外，对于萃取、纯化等，进行通常的有机化学实验中进行的处理即可。

式(i)所示的化合物可以如下所述地合成。

[化学式71]

(式中，各记号与前述具有相同含义，式(a-1)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通过常规方法衍生得到的化合物。“hal”是指卤素，pro是指保护基。作为pro，可以举出苯甲基、苯甲酰基、sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)等)。

第1步骤

将式(a-1)所示的化合物卤化、从而制造式(a-2)所示的化合物的步骤。

作为反应溶剂，可以举出n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水、以及它们的混合溶剂等。

优选地，可以举出n-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或者腈类(例如乙腈等)等。进一步优选地，可以使用醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)。

作为碱，可以举出例如金属氢化物(例如氢化钠等)、金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷醇盐(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属氨基化物、有机胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基锂(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。

可以使用碱，也可以不使用碱。作为碱，可以优选举出例如金属氢化物(例如氢化钠等)、金属氨基化物(例如六甲基二硅氮烷锂等)、或者烷基锂(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。

只要在-78~100℃下反应0.5~24小时即可。

作为卤化剂，使用i2、br2、nis(n-碘代丁二酰亚胺)、nbs(n-溴代丁二酰亚胺)、或者ncs(n-氯代丁二酰亚胺)即可。

第2步骤

由式(a-2)所示的化合物制造式(a-3)所示的化合物的步骤。

作为反应溶剂，可以使用第1步骤所述的溶剂。优选地，可以举出n,n-二甲基甲酰胺、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、或者腈类(例如乙腈等)等。

作为碱，可以使用第1步骤所述的碱。

优选地，使用金属氢化物(例如氢化钠等)、金属钠、有机胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、或者吡啶等即可。

只要在0~100℃下反应0.5~12小时即可。

第3步骤

使式(a-3)所示的化合物与式：h-o-x所示的化合物反应、从而制造式(a-4)所示的化合物的步骤。

作为式：h-o-x所示的化合物，可以举出例如苯酚、甲醇、乙醇等。

作为反应溶剂，可以使用第1步骤所述的溶剂。优选地，可以举出n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或者腈类(例如乙腈等)等。

作为碱，可以使用第1步骤所述的碱。优选地，可以举出例如金属氢化物(例如氢化钠等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属氨基化物、有机胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、或者烷基锂(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。

进一步优选使用金属氢化物(例如氢化钠等)、或者金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)即可。

只要在0~100℃下反应0.5~12小时即可。

(hal为溴、或者碘时)

可以使用作为乌尔曼反应而已知的反应条件来进行。

作为反应溶剂，可以使用第1步骤所述的溶剂。优选地，可以举出n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、或者腈类(例如乙腈等)等。

作为碱，可以使用第1步骤所述的碱。优选地，可以举出例如金属氢化物(例如氢化钠等)、金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属氨基化物、有机胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、或者烷基锂(n-buli、sec-buli、tert-buli)等。

进一步优选使用金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)即可。

作为催化剂，使用碘化亚铜即可。

在室温~100℃下反应0.5~12小时即可。

第4步骤

对式(a-4)所示的化合物进行脱保护、从而制造式(i)所示的化合物的步骤。

作为反应溶剂，可以使用第1步骤所述的溶剂。优选地，可以举出n-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈类(例如乙腈等)、或者醇类(例如甲醇、乙醇、叔丁醇等)等。

反应只要在盐酸、tfa(三氟乙酸)、或者tbaf(四丁基氟化铵)等的存在下、在0~100℃下反应0.5~168小时即可。

取代基r¹、r²、r³和r⁴的导入按照上述第1~第4步骤中任一步骤均可以进行。

例如，取代基r²可以通过下述方式来导入。

[化学式72]

(式中，各记号与前述具有相同含义，式(a-5)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通过常规方法衍生得到的化合物。“hal”是指卤素，pro是指保护基。作为pro，可以举出苯甲基、苯甲酰基、sem(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)等)。

第5步骤

使式(a-5)所示的化合物与式：r²-b(oh)2所示的化合物在钯催化剂下发生反应、从而制造式(a-6)所示的化合物的步骤。应予说明，针对式：r²-b(oh)2所示的化合物，可以使用硼酸酯。

作为溶剂，可以使用第1步骤所述的溶剂。优选地，只要使用n-二甲基甲酰胺、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯等)、或者醚类(例如四氢呋喃、二乙基醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)即可。

作为碱，可以使用第1步骤所述的碱。优选地，只要使用金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、或者有机胺(例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、dbu、2,6-二甲基吡啶等)即可。

反应只要在钯催化剂(例如：pd(pph3)4、pdcl2、pd(oac)2、pd(dba)2等)和膦配体(例如：pph3、binap等)的存在下、在所使用的溶剂回流的温度下反应0.5~12小时即可。

在使用微波进行反应时，在80~200℃下反应5分钟~1小时即可。

作为式：r²-b(oh)2所示的化合物，可以举出例如苯基硼酸等。

式(a-6)所示的化合物当中，取代基r²为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、或者取代或未取代的杂环基氧基的化合物可以通过将式(a-5)所示的化合物的卤素基团经由硼酸酯而转化为羟基、并进一步通过光延(mitsunobu)反应、或者通过使用各种卤化物的烷基化反应来合成。

作为硼酸酯，可以举出例如频哪醇硼酸酯等。

式(a-2)所示的化合物还可以通过下述方法合成。

[化学式73]

(式中，各记号与前述具有相同含义，式(a-7)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物通过常规方法衍生得到的化合物。“hal”是指卤素)。

第6步骤

使式(a-7)所示的化合物与卤化剂反应、从而制造式(a-2)所示的化合物的步骤。

作为反应溶剂，可以使用、也可以不使用第1步骤所述的溶剂。

作为卤化剂，可以举出氧氯化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯、或者二氯三苯基膦等。特别优选为氧氯化磷、五氯化磷、草酰氯、或者亚硫酰氯。

只要在0℃~120℃下反应0.5~24小时即可。

本发明化合物的各种的取代基可以参考(1)alanr.katriszlyetal.，comprehensiveheterocyclicchemistry(2)alanr.katriszlyetal.，comprehensiveheterocyclicchemistryii(3)rodd’schemistryofcarboncompoundsvolumeivheterocycliccompounds等从而导入。

本发明化合物具有优异的ampk活化作用。因此，可以用于治疗或预防与ampk相关的疾病、特别是2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压等疾病。特别地，在治疗或预防2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征和肥胖中是有用。

将本发明的医药组合物进行给药时，可以通过经口、非经口中的任意方法来进行给药。作为非经口给药的方法，可以举出经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经粘膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内给药。

经口给药按照常规方法，可以制备为内用固体制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如悬混剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、或者酊剂)等常规使用的任一剂型来进行给药。在此，片剂可以为糖衣片、膜包衣片、肠溶性包衣片、缓释片、锭片、舌下片、含片、咀嚼片、或者口腔内崩解片，散剂和颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂、或者缓释性胶囊剂。

非经口给药还可以以注射剂、点滴剂、外用剂(例如滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、输液剂、涂剂、含嗽剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶浆剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂、栓剂等)通常使用的任一剂型来适合地进行给药。在此，注射剂可以为o/w、w/o、o/w/o、w/o/w型等乳液。

可以根据需要，按照本发明化合物的有效量混合适合于其剂型的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等各种医药用添加剂，从而制成医药组合物。进一步，该医药组合物通过适当改变本发明化合物的有效量、剂型和/或各种医药用添加剂，还可以制成儿童用、老年人用、重症患者用、或者手术用的医药组合物。儿童用医药组合物优选对低于12岁或15岁的患者给药。此外，儿童用医药组合物能够对出生后未满27日、出生后28日~23个月、2岁~11岁、或者12岁~16岁、或者18岁的患者进行给药。老年人用医药组合物优选对65岁以上的患者进行给药。

本发明的医药组合物的给药量期望考虑到患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给药途径等来设定，在经口给药时，通常为0.05~100mg/kg/日、优选为0.1~10mg/kg/日的范围内。非经口给药时，根据给药途径而有很大不同，通常为0.005~10mg/kg/日、优选为0.01~1mg/kg/日的范围内。将其进行1日1次~分成多次进行给药即可。

对于本发明化合物，以增强该化合物的作用、或者降低该化合物的给药量等为目的，可以与胰岛素分泌促进药(例如磺酰基尿素(su)药)、速效型胰岛素分泌促进药(例如苯丙氨酸衍生物药)、葡萄糖吸收抑制药(例如α葡萄糖苷酶抑制药(αgi药))、胰岛素抵抗性改善药(例如双胍系药剂(bg药)、噻唑烷系衍生物(tzd药))、胰岛素制剂、肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制药、glp-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖转运体(sglt1)抑制药、2型钠依赖性葡萄糖转运体(sglt2)抑制药等(以下简称为组合使用药剂)等组合使用。此时，本发明化合物与组合使用药剂的给药时机没有限定，可以向将其进行给药的对象同时给药，也可以间隔时间差来给药。进一步，本发明化合物与组合使用药剂可以制成包含各活性成分的2种制剂来进行给药，也可以制成包含两种活性成分的单一制剂来进行给药。

组合使用药剂的给药量可以以临床上使用的用量作为基准来适当选择。此外，本发明化合物与组合使用药剂的配比可以根据给药对象、给药途径、对象疾病、症状、组合等来适当选择。例如，给药对象为人时，相对于本发明化合物1重量份，使用联用药剂0.01~100重量份即可。

以下示出实施例，其是为了进一步详细地说明本发明，其并不对本发明进行限定。

示出本发明化合物和其中间体的nmr谱数据。各实施例中得到的nmr分析在400mhz下进行，使用cdcl3、重甲醇(meod)、或者二甲基亚砜(d6-dmso)进行测定。

lc/ms在以下条件下测定。

(方法a)

柱：acquityuplcbehc18(1.7μmi.d.2.1x50mm)(waters)

流速：0.8ml/分钟

uv检测波长：254nm

流动相：[a]为含0.1%甲酸的水溶液，[b]为含0.1%甲酸的乙腈溶液

梯度：3.5分钟内，进行5%-100%溶剂[b]的线性梯度，在0.5分钟内维持100%溶剂[b]。

(方法b)

柱：shim-packxr-ods(2.2μm、i.d.50x3.0mm)(shimadzu)

流速：1.6ml/分钟

uv检测波长：254nm

流动相：[a]为含0.1%甲酸的水溶液，[b]为含0.1%甲酸的乙腈溶液

梯度：3分钟内，进行10%-100%溶剂[b]的线性梯度，在0.5分钟内维持100%溶剂[b]。

(方法c)

柱：acquityuplc(注册商标)behc18(1.7μmi.d.2.1x50mm)(waters)

流速：0.55ml/分钟

uv检测波长：254nm

流动相：[a]为含0.1%甲酸的水溶液，[b]为含0.1%甲酸的乙腈溶液

梯度：3分钟内，进行5%-100%溶剂[b]的线性梯度，在0.5分钟内维持100%溶剂[b]。

应予说明，实施例中的各术语的含义如下所述。

cdi：1,1'-羰基二咪唑

dmf：n,n-二甲基甲酰胺

thf：四氢呋喃

pd(pph3)4：四(三苯基膦)钯

pocl3：氧氯化磷

pdcl2(dtbpf)：1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯

ncs：n-氯代丁二酰亚胺

nbs：n-溴代丁二酰亚胺

nis：n-碘代丁二酰亚胺

tfa：三氟乙酸

tbaf：四丁基氟化铵

diad：偶氮二甲酸二异丙酯

uhp：尿素·过氧化氢

mcpba：间氯过氧苯甲酸

hmpa：六甲基磷酸三酰胺

dmap：n,n-二甲基-4-氨基吡啶

mtbe：甲基叔丁基醚

tempo：2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基自由基

ms4a：分子筛4a

tmeda：n,n,n',n'-四甲基乙二胺

nfsi：n-氟代苯磺酰亚胺

ruphos：2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基联苯

pdcl2(dppf)ch2cl2：[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物

nmo：4-甲基吗啉n-氧化物

dmso：二甲基亚砜

tbscl：叔丁基二甲基氯硅烷

x-phos：2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯

pd2(dba)3：三(二苯甲叉基丙酮)二钯(0)

dme：1,2-二甲氧基乙烷

hobt：1-羟基苯并三唑

edc·hcl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。

[实施例1]

[化学式74]

将化合物1(1.70g，8.81mmol)溶解于dmf(17ml)中后，添加丙二酸叔丁基乙基酯(3.34ml，17.62mmol)，用冰浴冷却。向其中添加60%nah(705mg，17.62mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，将反应液用冰浴冷却后，添加2mol/l的盐酸水溶液(10ml)，用乙酸乙酯进行萃取。其后，将有机层用水洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物2(2.69g，88.8%)。

化合物2：1h-nmr(cdcl3)δ：1.30(3h，t，j=7.2hz)，1.49(9h，s)，4.25-4.36(2h，m)，5.38(1h，s)，8.46(1h，s)，8.77(1h，s)。

将化合物2(1.00g，2.90mmol)溶解于氯仿(5ml)和三氟乙酸(5ml)中，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用氯仿稀释，用2mol/l的碳酸钾水溶液中和。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣的一部分(500mg)溶解于二氯甲烷(5ml)中，添加uhp(385mg，4.09mmol)和三氟乙酸的酸酐(0.383ml，2.72mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，向反应液添加饱和的碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行萃取。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物3(0.417g，76.4%)。

化合物3：1h-nmr(cdcl3)δ：1.28(3h，t，j=7.2hz)，4.21(2h，q，j=6.9hz)，4.36(2h，s)，7.89(1h，s)，8.50(1h，s)。

向化合物3(400mg，1.53mmol)添加氧氯化磷(4ml)和四丁基氯化铵(427mg，1.53mmol)，在70℃下进行加热搅拌。反应结束后，向反应液添加冰，用二乙基醚进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物4(210mg，49.2%)。

化合物4：1h-nmr(cdcl3)δ：1.27(3h，t，j=6.9hz)，4.19(2h，q，j=6.9hz)，4.28(2h，s)，8.54(1h，s)。

[实施例2]

[化学式75]

将2,6-二氟苯基甲醇(14.202g，99mmol)在dmf(50ml)中稀释，在冰水冷却下添加60%wt的nah(3.58g，90mmol)，在0℃下进行3分钟搅拌后，进行室温搅拌。向反应液添加溶解于dmf(10ml)中的化合物4(5000mg，17.92mmol)，进一步进行室温搅拌。将反应液冷却，添加2mol/l的盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行水洗、减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物5(4.9053g，70.8%)。

化合物5：方法b

lc/ms保留时间=2.49分钟。

ms(esi)m/z=386.95(m+h)+。

将化合物5(4800mg，12.41mmol)溶解于thf(25ml)和甲醇(25ml)中，添加溶解于水(12.5ml)中的氯化铵(3319mg，62.1mmol)。升温至60℃，添加铁粉(3466mg，62.1mmol)，在60℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯和饱和食盐水，将不溶物用硅藻土过滤后，进一步用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。向所得残渣添加甲苯(45ml)和乙酸(3.55ml，62.1mmol)，在80至90℃下进行加热搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，添加乙酸乙酯，滤取悬浮物，从而得到化合物6(3.0626g，79.4%)。

化合物6：方法b

lc/ms保留时间=1.81分钟。

ms(esi)m/z=311.95(m+h)+。

向化合物6(2500mg，8.05mmol)添加1,2-二氯乙烷(25ml)、氧氯化磷(1.495ml，16.09mmol)和吡啶(976ml，12.07μmol)，在70℃下进行加热搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，添加冰来处理未反应的氧氯化磷，通过乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。向所得残渣添加dmf(30ml)，在冰水冷却下添加60%wt的nah(483mg，12.08mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.713ml，9.66mmol)，进行室温搅拌。在反应过程中，在冰水冷却下，添加2次60%wt的nah(241mg，6.04mmol)和3次2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(514μl，2.89mmol)。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行水洗，进行减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物7(2.153g，58.2%)。

化合物7：方法b

lc/ms保留时间=3.19分钟。

ms(esi)m/z=459.15(m+h)+。

向化合物7(250mg，0.544mmol)添加dmf(2.5ml)和nis(147mg，0.653mmol)，从室温升温至70℃，进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用水进行洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物8(226mg)。

化合物8：方法b

lc/ms保留时间=3.30分钟。

ms(esi)m/z=585.15(m+h)+。

向化合物8(119mg，0.203mmol)添加dmf(1.5ml)、三乙基胺(141μl，1.017mmol)，pdcl2(pph3)2(28.5mg，0.041mmol)、和水(1.0ml)。将反应液在一氧化碳氛围下、80℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用2mol/l的盐酸水溶液和水进行洗涤。对所得有机层进行减压浓缩，将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物9(105mg)。

化合物9：方法b

lc/ms保留时间=2.81分钟。

ms(esi)m/z=503.10(m+h)+。

向化合物9(100mg，0.199mmol)添加thf(1ml)，进一步在冰水冷却下添加cdi(64.4mg，0.397mmol)。在室温下进行搅拌后，将反应液在冰水冷却下添加至28%的氨水溶液(2ml)中，在0℃下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用饱和食盐水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，从而得到化合物10(116mg)。

化合物10：方法b

lc/ms保留时间=2.70分钟。

ms(esi)m/z=502.10(m+h)+。

向化合物10(91mg，0.181mmol)添加1,4-二氧杂环己烷(1ml)和伯吉斯试剂(216mg，0.905mmol)，在80℃至100℃下进行加热搅拌。反应结束后，冷却至室温，添加乙酸乙酯后，用饱和的碳酸氢钠水溶液进行中和处理，进一步用饱和食盐水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物11(32.2mg，36.7%)。

化合物11：方法b

lc/ms保留时间=3.02分钟。

ms(esi)m/z=485.95(m+h)+。

将化合物12(83mg，0.318mmol)溶解于dmf(0.5ml)中，在冰水冷却下添加60%wt的nah(11.56mg，0.289mmol)，在0℃下进行5分钟搅拌。其后，在冰水冷却下添加将化合物11(28mg，0.058mmol)溶解于dmf(1ml)中而得到的溶液，进一步在0℃下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，进行水洗。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。向所得残渣添加tfa(2ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-1-1)(16mg，59.7%)。

化合物(i-1-1)：方法b

lc/ms保留时间=1.85分钟。

ms(esi)m/z=464.0(m+h)+。

[实施例3]

[化学式76]

通过与化合物6同样的方法，由化合物4合成化合物13。

化合物13：方法b

lc/ms保留时间=1.21分钟。

ms(esi)m/z=202.85(m+h)+。

通过与化合物7同样的方法，由化合物13合成化合物14。

化合物14：方法b

lc/ms保留时间=2.98分钟。

ms(esi)m/z=352.65(m+h)+。

将化合物14(325mg，0.924mmol)和异甘露糖醇(1350mg，9.24mmol)添加至dmf(3.0ml)中，添加60%wt的nah(111mg，2.77mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。其后，在120℃下进行加热搅拌。使反应液回到室温后，添加乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸水溶液和水洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物15(285mg，66.8%)。

化合物15：方法b

lc/ms保留时间=2.40分钟。

ms(esi)m/z=461.05(m+h)+。

向化合物15(100mg，0.217mmol)，添加甲苯(1.0ml)、2mol/l的碳酸钾水溶液(0.163ml，0.325mmol)、pdcl2(dtbpf)(28.3mg，0.043mmol)和化合物16(106mg，0.325mmol)，使用微波反应装置在150℃下进行加热搅拌。向反应液添加氯仿和甲醇的混合溶剂，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物17(51.8mg，38.3%)。

化合物17：方法b

lc/ms保留时间=2.35分钟。

ms(esi)m/z=624.20(m+h)+。

向化合物17(51mg，0.082mmol)添加tfa(1ml)，在室温进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-1-2)(21mg，52.0%)。

化合物(i-1-2)：方法b

lc/ms保留时间=1.29分钟。

ms(esi)m/z=494.15(m+h)+。

[实施例4]

[化学式77]

通过与化合物11同样的方法，由化合物14合成化合物18。

化合物18：方法b

lc/ms保留时间=2.84分钟。

ms(esi)m/z=376.10(m+h)+。

将化合物18(975mg，2.59mmol)溶解于dmf(9.75ml)中，添加化合物12(876mg，3.36mmol)后，在冰水冷却下添加60%wt的nah(135mg，3.36mmol)，在0℃下进行搅拌。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物19(1.282g，82.5%)。

化合物19：方法c

lc/ms保留时间=3.24分钟。

ms(esi)m/z=600.10(m+h)+。

[实施例5]

[化学式78]

向x-phos(15.87mg，0.033mmol)和pd2(dba)3(15.24mg，0.017mmol)添加甲苯(1ml)，进一步添加化合物19(100mg，0.166mmol)、6-二氟苯基甲胺(23.89μl，0.200mmol)和叔丁醇钠(32.0mg，0.333mmol)，在80℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加饱和食盐水，通过氯仿和甲醇的混合溶剂进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物20(16mg，13.6%)。

化合物20：方法b

lc/ms保留时间=3.33分钟。

ms(esi)m/z=707.25(m+h)+。

向化合物20(15mg，0.021mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-1-3)(6mg，61.1%)。

化合物(i-1-3)：方法b

lc/ms保留时间=1.79分钟。

ms(esi)m/z=463.30(m+h)+。

[实施例6]

[化学式79]

通过与化合物4同样的方法，由化合物21合成化合物22。

化合物22：方法b

lc/ms保留时间=2.10分钟。

ms(esi)m/z=368.80(m-h)-。

通过与化合物6同样的方法，由化合物22合成化合物23。

化合物23：方法b

lc/ms保留时间=1.29分钟。

ms(esi)m/z=292.80(m-h)-。

通过与化合物7同样的方法，由化合物23合成化合物24。

化合物24：方法b

lc/ms保留时间=3.02分钟。

ms(esi)m/z=444.95(m+h)+。

将化合物24(500mg，1.128mmol)和异甘露糖醇(1649mg，11.28mmol)添加至dmf(2.5ml)中，添加60%wt的nah(135mg，3.38mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。其后，在120℃下进行加热搅拌。向反应液添加水和2mol/l的盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层进行水洗，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，从而得到化合物25(658mg)。

化合物25：方法b

lc/ms保留时间=2.44分钟。

ms(esi)m/z=553.00(m+h)+。

将化合物25(1.128mmol)和咪唑(115mg，1.692mmol)添加至dmf(5ml)，添加叔丁基二甲基氯硅烷(425mg，2.82mmol)，进行室温搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，添加2mol/l的盐酸水溶液和水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物26(586.3mg，77.9%)。

化合物26：方法b

lc/ms保留时间=3.37分钟。

ms(esi)m/z=667.30(m+h)+。

通过与化合物9同样的方法，由化合物26合成化合物27。

化合物27：方法b

lc/ms保留时间=2.87分钟。

ms(esi)m/z=585.25(m+h)+。

将化合物27(350mg，0.589mmol)溶解于thf(3.5ml)中，添加cdi(145mg，0.897mmol)，在室温下进行搅拌。将反应液在冰水冷却下添加至28%的氨水溶液(4ml)中，在室温下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用食盐水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣溶解于吡啶(3.5ml)中，在冰水冷却下添加三氟乙酸酐(169μl，1.196mmol)，在室温下进行搅拌。途中，在冰水冷却下追加三氟乙酸酐(42μl，0.299mmol)，在室温下进一步进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，添加2mol/l的盐酸水溶液和水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物28(223mg，65.9%)。

化合物28：方法b

lc/ms保留时间=3.16分钟。

ms(esi)m/z=566.20(m+h)+。

向化合物28(60mg，0.106mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.6ml)和pdcl2(dtbpf)(13.81mg，0.021mmol)、化合物29(43.9mg，0.212mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.106ml，0.212mmol)，使用微波反应装置，在135℃下进行加热搅拌。向反应液添加氯仿和甲醇的混合溶剂，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物30(41.1mg，56.0%)。

化合物30：方法c

lc/ms保留时间=3.05分钟。

ms(esi)m/z=693.20(m+h)+。

向化合物30(41mg，0.059mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-1-4)(19.2mg，72.4%)。

化合物(i-1-4)：方法b

lc/ms保留时间=1.05分钟。

ms(esi)m/z=449.40(m+h)+。

[实施例7]

[化学式80]

将化合物15(500mg，1.084mmol)溶解于dmf(5ml)中，在冰水冷却下添加ncs(159mg，1.192mmol)，在室温下进行搅拌。向反应液添加乙酸乙酯，进行有机层的水洗和减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物31(429.5mg，79.9%)。

化合物31：方法b

lc/ms保留时间=2.58分钟。

ms(esi)m/z=496.95(m+h)+。

向化合物31(150mg，0.217mmol)，添加甲苯(1.5ml)、2mol/l的碳酸钾水溶液(0.190ml，0.380mmol)，pdcl2(dtbpf)(33.0mg，0.051mmol)和化合物16(124mg，0.380mmol)，使用微波反应装置，在150℃下进行加热搅拌。向反应液添加氯仿和甲醇的混合溶剂，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物32(46mg，24.1%)。

化合物32：方法b

lc/ms保留时间=2.20分钟。

ms(esi)m/z=658.15(m+h)+。

通过与化合物(i-1-4)同样的方法，由化合物32合成化合物(i-1-5)。

化合物(i-1-5)：方法b

lc/ms保留时间=1.70分钟。

ms(esi)m/z=528.05(m+h)+。

[实施例8]

[化学式81]

通过与化合物25同样的方法，由化合物33合成化合物34。

化合物34：方法b

lc/ms保留时间=2.26分钟。

ms(esi)m/z=445.00(m+h)+。

通过与化合物32同样的方法，由化合物34合成化合物36。

化合物36：方法b

lc/ms保留时间=2.42分钟。

ms(esi)m/z=605.15(m+h)+。

通过与化合物(i-1-4)同样的方法，由化合物36合成化合物(i-1-6)。

化合物(i-1-6)：方法b

lc/ms保留时间=1.43分钟。

ms(esi)m/z=475.15(m+h)+。

[实施例9]

[化学式82]

向化合物19(40mg，0.067mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.4ml)溶液，依次添加化合物37(15.8mg，0.080mmol),pdcl2(dtbpf)2(8.7mg，0.013mmol)、碳酸钾(11.04mg，0.080mmol)，在氮气氛围下、60℃下进行60分钟加热搅拌。向反应液添加饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯并萃取后，将有机层用硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体的形式得到化合物38(37.6mg，0.052mmol，78.6%)。

化合物38：方法a

lc/ms保留时间=3.81分钟。

ms(esi)m/z=718.3(m+h)+。

向化合物38(37.6mg，0.052mmol)的二氯甲烷(0.38ml)溶液，添加三氟乙酸(0.36ml，4.71mmol)，在室温下进行4小时搅拌。向反应液添加饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯并萃取后，将有机层用硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到淡黄白色固体形式的化合物(i-1-7)(12.7mg，0.052mmol，51.2%)。

方法a

lc/ms保留时间=2.23分钟。

ms(esi)m/z=474.1(m+h)+。

[实施例10]

[化学式83]

向化合物39(4.52g，12.7mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液，在冰水冷却下依次添加苯甲酰氯(4.42ml，38.0mmol)、三乙基胺(5.62ml，40.6mmol)和dmap(0.310g，2.54mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣溶解于thf(45ml)中，在冰水冷却下添加tbaf的thf溶液(1mol/l溶液，25.4ml，25.4mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩后，将所得粗产物(86g)直接用于下一反应。向上述粗产物(2.86g)的二氯甲烷(30ml)溶液，在室温下依次添加三苯基氯甲烷(5.38g，19.3mmol)、三乙基胺(3.57ml，25.7mmol)和dmap(0.157g，1.29mmol)，直接进行2小时搅拌。向浓缩反应液而得到的残渣添加meoh(30ml)后，在冰水冷却下添加2mol/l的氢氧化钠水溶液(19.3ml，38.6mmol)，在室温下进行2小时搅拌。将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化铵水溶液洗涤。在减压下将溶剂蒸馏除去后，将浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到白色固体形式的化合物40(2.76g，7.67mmol，以4个步骤得到60%)。

[实施例11]

[化学式84]

向化合物41(3.50g，9.81mmol)和苯甲基溴(2.69g，15.7mmol)的thf(35ml)溶液，在冰水冷却下添加kot-bu(1.43g，12.8mmol)，直接进行2小时搅拌。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用mtbe萃取、用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到黄色液体形式的化合物42(3.28g，7.34mmol，75%)。

化合物42：lc-ms：m/z=357[m+h]+。

向化合物42(3.28g，7.34mmol)的thf(33ml)溶液，在室温下添加tbaf的thf溶液(1mol/l溶液，8.82ml，8.82mmol)，直接进行3小时搅拌。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到无色液体形式的化合物43(1.28g，6.16mmol，84%)。

化合物43：lc-ms：m/z=209[m+h]+。

向化合物43(1.28g，6.16mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液添加水(12.5ml)，在室温下依次添加phi(oac)2(4.36g，13.5mmol)和tempo(0.192g，1.23mmol)，直接进行3小时搅拌。将反应液用10%硫代硫酸钠水溶液淬灭后，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到黄色液体形式的化合物44(1.06g，4.77mmol，78%)。

化合物44：lc-ms：m/z=223[m+h]+。

向化合物44(1.20g，5.40mmol)的甲醇(24ml)溶液在冰水冷却下添加亚硫酰氯(1.60g，13.5mmol)，在室温下搅拌过夜。浓缩反应液后，添加乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠干燥，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到黄色液体形式的化合物45(1.20g，5.08mmol，94%)。

化合物45：lc-ms：m/z=237[m+h]+。

向化合物45(1.00g，4.24mmol)的thf(20ml)溶液，在冰水冷却下添加溴化甲基镁(2-me-thf中的3mol/l溶液，7.06ml，21.2mmol)，在室温下进行4小时搅拌。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到黄色液体形式的化合物46(802mg，3.39mmol，80%)。

化合物46：lc-ms：m/z=146[m-90]+。

向化合物46(802mg，3.39mmol)的meoh(16ml)和乙酸乙酯(16ml)溶液，添加pd/c(10%，802mg)，在氢气氛围下，在室温下搅拌过夜。将反应液过滤后，在减压下将溶剂蒸馏除去，从而得到黄色液体形式的化合物47(442mg，3.02mmol，89%)。

[实施例12]

[化学式85]

向化合物48(4.62g，26.5mmol)的二氯甲烷(69ml)溶液，在室温下依次添加吗啉(4.62ml，53.0mmol)、三乙基胺(7.35ml，53.0mmol)、ms4a(6.00g)和cu(oac)2(7.22g，39.7mmol)，直接进行2天搅拌。将反应液过滤，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到黄色液体形式的化合物49(971mg，4.50mmol，17%)。

化合物49：1h-nmr(cdcl3)δ：3.15-3.16(m，4h)，3.83-3.84(m，4h)，6.44-6.47(m，1h)，6.56-6.58(m，1h)，6.65(s，1h)。

向化合物49(750mg，3.48mmol)的乙腈(7.5ml)溶液，在冰水冷却下添加nbs(681mg，3.83mmol)，在室温下进行40分钟搅拌。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，在减压下将溶剂蒸馏除去。将浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到无色液体形式的化合物50(960mg，3.26mmol，94%)。

化合物50：1h-nmr(cdcl3)δ：3.13-3.15(m，4h)，3.83-3.84(m，4h)，6.54-6.57(m，1h)，6.78-6.78(m，1h)。

向化合物50(960mg，3.26mmol)的thf(19ml)溶液，在-78℃下添加n-buli(己烷中的1.65m溶液，2.17ml，3.59mmol)，直接进行1小时搅拌。向反应液在-78℃下添加化合物51(0.988ml，4.89mmol)，耗费1.5小时缓慢升温至室温，直接搅拌过夜。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到白色固体形式的化合物52(512mg，1.50mmol，44%)。

化合物52：1h-nmr(cdcl3)δ：1.38(s，13h)，3.16-3.17(m，4h)，3.81-3.82(m，4h)，6.38-6.41(m，1h)，6.63-6.63(m，1h)。

[实施例13]

[化学式86]

向化合物53(800mg，3.08mmol)添加1,4-二氧杂环己烷(10ml)、化合物54(937mg，3.69mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(251mg、0.308mmol)和乙酸钾(906mg，9.23mmol)，通过微波反应装置，在130℃下进行加热搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物55(771mg，81.6%)。

[实施例14]

[化学式87]

将化合物14(1000mg，2.84mmol)和化合物56(827mg、9.38mmol)溶解于dmf(5ml)中，在冰水冷却下添加60%wt的nah(341mg，8.53mmol)，在0℃下进行5分钟搅拌。其后，在冰水冷却下添加将化合物11(28mg，0.058mmol)溶解于dmf(1ml)中而得到的溶液后，进行室温搅拌。反应结束后，用2mol/l的盐酸水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取目标物质。将有机层进行水洗、用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。向所得残渣添加二异丙基醚进行结晶化，从而得到化合物57(594mg，51.8%)。

化合物57：方法b

lc/ms保留时间=2.90分钟。

ms(esi)m/z=403.10(m+h)+。

通过与化合物32同样的方法，由化合物57得到化合物59。

化合物59：方法b

lc/ms保留时间=3.12分钟。

ms(esi)m/z=597.20(m+h)+。

使化合物59(110mg，0.184mmol)溶解于thf(1ml)和甲醇(1ml)中，添加2mol/l的氢氧化钠水溶液(0.5ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，用2mol/l的盐酸水溶液进行中和，用氯仿和甲醇的混合溶剂进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。向所得残渣添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行后处理。通过2mol/l的盐酸水溶液进行中和，通过氯仿和甲醇的混合溶液萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反相柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-1-8)(20.8mg，25.7%)。

化合物(i-1-8)：方法b

lc/ms保留时间=1.56分钟。

ms(esi)m/z=439.15(m+h)+。

[实施例15]

[化学式88]

通过与化合物7至化合物10同样的方法，由化合物60合成化合物61。

化合物61：方法b

lc/ms保留时间=2.40分钟。

ms(esi)m/z=378.20(m+h)+。

将化合物61(149mg，0.395mmol)溶解于吡啶(0.5ml)中，在冰水冷却下添加三氟乙酸酐(84μl，0.593mmol)，在室温下进行搅拌。途中，在冰水冷却下追加三氟乙酸酐(84μl，0.593mmol)，在室温下进一步进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，添加2mol/l的盐酸水溶液和水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物62(121.2mg，85.2%)。

化合物62：方法b

lc/ms保留时间=2.74分钟。

ms(esi)m/z=360.00(m+h)+。

将化合物62(115mg，0.319mmol)和化合物12(125mg，0.479mmol)溶解于dmf(1.0ml)中，在冰水冷却下添加60%wt的氢化钠(15.3mg，0.383mmol)，在冰水冷却下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，添加食盐水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物63(246.9mg)。

化合物63：方法b

lc/ms保留时间=3.24分钟。

ms(esi)m/z=584.15(m+h)+。

向化合物63(等价于0.045mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)、pdcl2(dtbpf)(5.8mg，0.0089mmol)、化合物29(18.6mg，0.090mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(44.9μl，0.090mmol)，在110℃下进行加热搅拌。反应结束后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物64(8.7mg，27.2%)。

化合物64：方法b

lc/ms保留时间=3.32分钟。

ms(esi)m/z=711.30(m+h)+。

向化合物64(8.7mg，0.012mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-1)(4.6mg，80.6%)。

化合物(i-2-1)：方法b

lc/ms保留时间=1.52分钟。

ms(esi)m/z=467.15(m+h)+。

[实施例16]

[化学式89]

向化合物26(250mg，0.375mmol)和碘化亚铜(214mg，1.124mmol)，添加dmf(2.5ml)，进一步添加氟化钾(65.3mg，1.124mmol)和(三甲基甲硅烷基)三氟甲烷(179μl，1.124mmol)，在密闭容器中、100℃下进行搅拌。反应结束后，冷却至室温，添加乙酸乙酯，用硅藻土进行过滤。向所得滤液添加水，再次进行硅藻土过滤。将将所得有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物65(87mg，38.1%)。

化合物65：方法b

lc/ms保留时间=3.33分钟。

ms(esi)m/z=609.15(m+h)+。

向化合物65(50mg，0.082mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)、pdcl2(dtbpf)(10.7mg，0.016mmol),化合物29(34.0mg，0.164mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(82μl，0.164mmol)，使用微波反应装置，在135℃下进行加热搅拌。进一步，添加与初期的添加量相同量的pdcl2(dtbpf)、化合物29和2mol/l的碳酸钾水溶液，使用微波反应装置，在150℃下进行加热搅拌。反应结束后，用硫酸镁干燥后，进行过滤，通过氯仿和甲醇的混合溶液进行洗涤，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物66(47.6mg，78.8%)。

化合物66：方法b

lc/ms保留时间=3.19分钟。

ms(esi)m/z=736.25(m+h)+。

向化合物66(47mg，0.064mmol)添加tfa(2ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-2)(26.7mg，85.1%)。

化合物(i-2-2)：方法b

lc/ms保留时间=1.11分钟。

ms(esi)m/z=492.15(m+h)+。

[实施例17]

[化学式90]

将化合物67(380mg，0.646mmol)和咪唑(66mg，0.969mmol)溶解于dmf(4ml)中，添加叔丁基二甲基氯硅烷(195mg，1.292mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用水洗涤，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物68(381.5mg，84.1%)。

化合物68：方法b

lc/ms保留时间=3.12分钟。

ms(esi)m/z=702.25(m+h)+。

将化合物68(100mg，0.142mmol)溶解于thf(1ml)中，冷却至-78℃后，添加tmeda(23.6μl，0.157mmol)和正丁基锂的己烷溶液(98μl，0.157mmol)，在-78℃下进行搅拌。5分钟后，添加将nfsi(67.3mg，0.214mmol)溶解于thf(0.5ml)中而得到的溶液，进一步进行搅拌。向反应液添加饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物69(50.5mg，49.2%)。

化合物69：方法b

lc/ms保留时间=3.39分钟。

ms(esi)m/z=720.55(m+h)+。

向化合物69(50mg，0.069mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反相色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-3)(13.5mg，40.9%)。

化合物(i-2-3)：方法b

lc/ms保留时间=1.26分钟。

ms(esi)m/z=476.15(m+h)+。

[实施例18]

[化学式91]

将化合物68(100mg，0.142mmol)溶解于thf(1ml)中，冷却至-78℃后，添加将tmeda(70.8μl，0.471mmol)、正丁基锂的己烷溶液(784μl，1.256mmol)和六氯乙烷(404.8mg，1.712mmol)溶解于thf中而得到的溶液，进行搅拌。反应结束后，向反应液添加饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物70(79.8mg，76.1%)。

化合物70：方法b

lc/ms保留时间=3.47分钟。

ms(esi)m/z=736.20(m+h)+。

向化合物70(79mg，0.107mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反相色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-4)(3.4mg，6.4%)。

化合物(i-2-4)：方法b

lc/ms保留时间=1.36分钟。

ms(esi)m/z=492.05(m+h)+。

[实施例19]

[化学式92]

通过与化合物67至化合物68同样的方法，由化合物15合成化合物71。

化合物71：方法b

lc/ms保留时间=3.34分钟。

ms(esi)m/z=576.80(m+h)+。

将化合物71(100mg，0.174mmol)溶解于thf(1ml)中，冷却至-78℃后，添加tmeda(39.3μl，0.261mmol)和正丁基锂的己烷溶液(163μl，0.261mmol)，在-78℃下进行搅拌。15分钟后，添加将碘甲烷(21.7μl，0.347mmol)溶解于thf(0.1ml)中而得到的溶液，进一步进行搅拌。反应结束后，向反应液添加饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物72(88.8mg，86.7%)。

化合物72：方法b

lc/ms保留时间=3.46分钟。

ms(esi)m/z=589.25(m+h)+。

向化合物72(85mg，0.144mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)，pdcl2(dtbpf)(18.8mg，0.029mmol),化合物29(38.8mg，0.187mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(94μl，0.187mmol)，使用微波反应装置，在145℃下进行加热搅拌。反应结束后，用硫酸镁干燥后，进行过滤，通过氯仿和甲醇的混合溶液进行洗涤，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物73(43.7mg，42.3%)。

化合物73：方法b

lc/ms保留时间=2.93分钟。

ms(esi)m/z=716.20(m+h)+。

向化合物73(43mg，0.060mmol)添加tfa(2ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-5)(21.0mg，74.1%)。

化合物(i-2-5)：方法b

lc/ms保留时间=1.18分钟。

ms(esi)m/z=472.15(m+h)+。

[实施例20]

[化学式93]

将化合物71(100mg，0.174mmol)溶解于thf(1ml)中，冷却至-78℃后，添加tmeda(28.8μl，0.191mmol)和正丁基锂的己烷溶液(119μl，0.191mmol)，在-78℃下进行搅拌。15分钟后，添加甲醇-d4(750μl)，进一步进行搅拌。反应结束后，向反应液添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥后，通过将减压浓缩溶剂蒸馏除去，从而以粗产物的形式得到化合物74(97.6mg，97.4%)。

化合物74：方法b

lc/ms保留时间=3.35分钟。

ms(esi)m/z=576.90(m+h)+。

通过与化合物72至化合物(i-2-5)同样的方法，由化合物74合成化合物(i-2-6)。

化合物(i-2-6)：方法b

lc/ms保留时间=1.09分钟。

ms(esi)m/z=459.05(m+h)+。

[实施例21]

[化学式94]

将化合物68(400mg，0.569mmol)溶解于thf(4ml)中，冷却至-78℃后，添加tmeda(284μl，1.879mmol)和正丁基锂的己烷溶液(1174μl，1.879mmol)，在-78℃下进行搅拌。15分钟后，向反应液吹入二氧化碳，进一步进行搅拌。反应结束后，向反应液添加饱和的氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物75(272mg，64.0%)。

化合物75：方法b

lc/ms保留时间=2.52分钟。

ms(esi)m/z=746.30(m+h)+。

将化合物75(270mg，0.362mmol)溶解于thf(3ml)中，添加cdi(292.5mg，1.8075mmol)，在50℃下进行搅拌。通过将反应液进行减压浓缩，从而将溶剂蒸馏除去，将所得残渣溶解于dmf(2ml)中，添加cdi(409.5mg，2.5305mmol)，在110℃下进行搅拌。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶液进行萃取。反应结束后，添加水，用乙酸乙酯和己烷的混合溶液进行萃取。将将所得有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣溶解于thf(2ml)中，添加28%的氨水(2ml)，在密闭容器中缓慢地从室温升温，最终使用微波反应装置，在110℃下进行加热搅拌。反应结束后，冷却至室温，添加乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物76(84.7mg，41.1%)。

化合物76：方法b

lc/ms保留时间=2.74分钟。

ms(esi)m/z=745.25(m+h)+。

将化合物76(35mg，0.047mmol)溶解于吡啶(3.5ml)中，在室温下三氟乙酸酐(13μl，0.094mmol)，在室温下进行搅拌。途中，追加三氟乙酸酐(13μl，0.094mmol)，在室温下进一步进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，添加2mol/l的盐酸水溶液和水进行洗涤。向所得残渣添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-7)(17.3mg，76.2%)。

化合物(i-2-7)：方法b

lc/ms保留时间=1.58分钟。

ms(esi)m/z=483.15(m+h)+。

[实施例22]

[化学式95]

将化合物71(1000mg，1.737mmol)溶解于thf(5ml)中，冷却至-78℃后，添加tmeda(393μl，2.61mmol)和正丁基锂的己烷溶液(1629μl，2.61mmol)，在-78℃下进行搅拌。30分钟后，向反应液添加三甲基氯硅烷(444μl，3.47mmol)，进一步进行搅拌。反应结束后，向反应液添加1当量浓度的盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水合饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物77(850mg，75.5%)。

化合物77：方法b

lc/ms保留时间=3.57分钟。

ms(esi)m/z=647.10(m+h)+。

将化合物77(678mg，1.047mmol)溶解于thf(5ml)中，冷却至-78℃后，添加tmeda(237μl，1.57mmol)和正丁基锂的己烷溶液(981μl，1.57mmol)，在-78℃下进行搅拌。25分钟后，向反应液添加将nfsi(660mg，2.093mmol)溶解于thf(1.5ml)中而得到的溶液，进一步进行搅拌。反应结束后，向反应液添加1当量浓度的盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。其后，向反应液添加2mol/l的碳酸钾水溶液(2ml)和甲醇(2ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，通过过滤去除不溶物。将所得滤液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物78(613mg，98.7%)。

化合物78：方法b

lc/ms保留时间=3.38分钟。

ms(esi)m/z=593.10(m+h)+。

通过与化合物72至化合物73同样的方法，由化合物78合成化合物79。

化合物79：方法b

lc/ms保留时间=3.38分钟。

ms(esi)m/z=720.55(m+h)+。

向化合物79(96mg，0.133mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反相色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-8)(24.5mg，38.6%)。

化合物(i-2-8)：方法b

lc/ms保留时间=1.38分钟。

ms(esi)m/z=476.10(m+h)+。

[实施例23]

[化学式96]

将化合物68(75mg，0.107mmol)溶解于dmf(1ml)中，冷却至-78℃后，添加nbs(20.9mg，0.117mmol)，在-78℃下进行搅拌。反应结束后，向反应液添加1mol/l的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将将所得有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。向所得残渣添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用甲醇稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶色谱法进行纯化，进一步用反相色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-9)(21.5mg，37.4%)。

化合物(i-2-9)：方法b

lc/ms保留时间=1.54分钟。

ms(esi)m/z=537.85(m+h)+。

[实施例24]

[化学式97]

通过与化合物77至化合物78同样的方法，由化合物65合成化合物80。

化合物80：方法b

lc/ms保留时间=3.36分钟。

ms(esi)m/z=628.20(m+h)+。

通过与化合物80至化合物(i-2-8)同样的方法，由化合物80合成化合物(i-2-10)。

化合物(i-2-10)：方法b

lc/ms保留时间=1.54分钟。

ms(esi)m/z=510.35(m+h)+。

[实施例25]

[化学式98]

向化合物4(50mg，0.179mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)、三甲基氯硅烷(45.8μl，0.358mmol)和碘化钠(134mg，0.896mmol)，从室温升温并在70℃下进行加热搅拌。接着，使化合物4(169mg，0.606mmol)在同样的条件下进行反应，与先前的反应液合并且添加乙酸乙酯后，进行过滤，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。其后，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物81(191mg，65.6%)。

化合物81：方法b

lc/ms保留时间=2.17分钟。

ms(esi)m/z=370.65(m+h)+。

通过与化合物5至化合物7同样的方法，由化合物81合成化合物82。

化合物82：方法b

lc/ms保留时间=3.04分钟。

ms(esi)m/z=444.90(m+h)+。

向化合物82(1000mg，2.256mmol)和异甘露糖醇(3298mg，22.56mmol)，添加dmf(5ml)，添加60%wt的nah(271mg，6.77mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。。其后，在130℃下进行加热搅拌。使反应液回到室温后，添加乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸水溶液和水洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物83(967.3mg，77.5%)。

化合物83：方法b

lc/ms保留时间=2.44分钟。

ms(esi)m/z=553.05(m+h)+。

[实施例26]

[化学式99]

向化合物19(30.0mg，0.050mmol)的二氧杂环己烷(0.3ml)溶液，在室温下依次添加化合物84(33.0mg，0.100mmol)、四(三苯基膦)钯(5.8mg，5.0μmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.070ml，0.140mmol)，在80℃下搅拌2小时。接着，在室温下向反应液添加化合物85(0.052ml，0.500mmol)，在100℃下搅拌1.5小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体形式得到化合物86(12.7mg，0.018mmol，35%)。

化合物86：方法c

lc/ms保留时间=3.20分钟。

ms(ei)m/z=722.15(m+h)+。

向化合物86(12.7mg，0.018mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液，添加tfa(0.4ml，5.2mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-11)(3.7mg，7.7μmol，44%)。

化合物(i-2-11)：方法c

lc/ms保留时间=1.60分钟。

ms(ei)m/z=478.00(m+h)+。

[实施例27]

[化学式100]

向化合物83(200mg，0.362mmol)和化合物87(155mg，0.724mmol)的二氧杂环己烷-水(10:1，2.2ml)溶液，在室温下依次添加碳酸铯(354mg，1.09mmol)、ruphos(67.5mg，0.145mmol)和乙酸钯(16.2mg，0.072mmol)，使用微波反应装置，在145℃下搅拌1小时。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以分离杂质，将包含化合物88的粗产物(33.1mg)直接用于下一反应。

向上述粗产物物(33.1mg)的二氯甲烷(0.4ml)溶液，添加tfa(0.4ml，5.2mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-12)(4.4mg，10.9μmol，以2个步骤得到3%)。

化合物(i-2-12)：方法c

lc/ms保留时间=1.45分钟。

ms(ei)m/z=402.95(m+h)+。

[实施例28]

[化学式101]

向化合物89(1.00g，4.04mmol)的甲醇(20ml)溶液，在冰水冷却下添加硼氢化钠(306mg，8.08mmol)，直接进行1小时搅拌。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取、用硫酸钠干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣溶解于thf(20ml)中，在冰水冷却下添加kot-bu(1.43g，12.8mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥后、将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到黄色液体形式的化合物91(376mg，1.77mmol，以2个步骤得到44%)。向化合物91(100mg，0.469mmol)，添加二氧杂环己烷(1ml)、化合物54(179mg，0.704mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(38.3mg、0.047mmol)和乙酸钾(184mg，1.88mmol)，在100℃下进行2小时搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物92(104mg，0.400mmol，85%)。

化合物92：¹h-nmr(cdcl3)δ：1.35(s，12h)，2.61-2.65(m，1h)，3.00-3.08(m，1h)，4.65-4.68(m，1h)，4.82-4.84(m，1h)，5.83(t，j=7.5hz，1h)，7.43(d，j=7.8hz，2h)，7.84(d，j=7.9hz，2h)。

[实施例29]

[化学式102]

向化合物93(500mg，2.75mmol)的甲醇(2.75ml)溶液，添加2-氨基乙醇(0.831ml，13.7mmol)和碳酸钠(582mg，5.49mmol)，在80℃下搅拌13小时。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将包含化合物94的粗产物(91.7mg)直接用于下一反应。向上述粗产物(91.7mg)的二氧杂环己烷(1ml)溶液，添加化合物54(154mg，0.606mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(33mg、0.040mmol)和乙酸钾(159mg，1.62mmol)，在100℃下进行5小时搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将包含化合物95的粗产物(104.6mg)直接用于下一反应。

化合物95：方法c

lc/ms保留时间=1.83分钟。

ms(ei)m/z=274.05(m+h)+。

[实施例30]

[化学式103]

向化合物96(150mg，0.607mmol)，添加二氧杂环己烷(1.5ml)、化合物54(231mg，0.910mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(49.6mg、0.061mmol)和乙酸钾(238mg，2.43mmol)，在100℃下进行2小时搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物97(105mg，0.356mmol，59%)。

化合物97：¹h-nmr(cdcl3)δ：1.35(s，2h)，2.28(s，3h)，7.24-7.26(m，1h)，7.35-7.39(m，5h)，7.69(d，j=7.5hz，1h)，7.73(s，1h)。

[实施例31]

[化学式104]

向化合物98(300mg，1.51mmol)，添加二氧杂环己烷(3ml)、化合物54(574mg，2.26mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(123mg、0.151mmol)和乙酸钾(592mg，6.03mmol)，在100℃下进行1.5小时搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物99(268mg，1.09mmol，72%)。

化合物99：¹h-nmr(cdcl3)δ：1.35(s，12h)，5.11-5.12(m，4h)，7.23-7.28(m，1h)，7.67-7.75(m，2h)。

[实施例32]

[化学式105]

向化合物100(630mg，2.63mmol)的thf-水(2:1，11.7ml)溶液，在室温下依次添加nmo(812mg，6.03mmol)和k2oso4(255mg，0.693mmol)，直接进行4小时搅拌。将反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而分别以黄色液体形式得到化合物101(180mg，0.659mmol，25%)和化合物102(190mg，0.696mmol，26%)。

[实施例33]

[化学式106]

向化合物101(180mg，0.659mmol)的丙酮(2ml)溶液，在室温下添加2,2-二甲氧基丙烷(0.440ml，3.59mmol)和对甲苯磺酸一水合物(13.7mg，0.072mmol)，直接进行搅拌过夜。通过将在减压下浓缩反应液而得到的残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以无色液体形式得到化合物103(83.1mg，0.265mmol，40%)。

向化合物103(79.8mg，0.255mmol)，添加二氧杂环己烷(1.5ml)、化合物54(97mg，0.382mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(20.8mg、0.025mmol)和乙酸钾(100mg，1.02mmol)，在100℃下进行3.5小时搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物104(59.1mg，0.164mmol，64%)。

[实施例34]

[化学式107]

向化合物102(190mg，0.696mmol)的丙酮(2ml)溶液，在室温下添加2,2-二甲氧基丙烷(0.440ml，3.59mmol)和对甲苯磺酸一水合物(13.7mg，0.072mmol)，直接进行搅拌过夜。通过将在减压下浓缩反应液而得到的残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以无色液体形式得到化合物105(68.3mg，0.218mmol，31%)。

向化合物105(62.5mg，0.200mmol)，添加二氧杂环己烷(1.5ml)、化合物54(76mg，0.299mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(16.3mg、0.020mmol)和乙酸钾(78mg，0.798mmol)，在100℃下进行5小时搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物106(62.6mg，0.174mmol，87%)。

[实施例35]

[化学式108]

将化合物19(50mg，0.083mmol)溶解于二氧杂环己烷(500ul)中后，按顺序添加化合物107(25.7mg，0.100mmol)、pd(pph3)4(19.24mg，0.017mmol)、碳酸钾(49.9μl，0.100mmol)，在氮气氛围下、110℃下加热搅拌7小时。放置冷却至室温后进行水洗，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物108(34mg，58.0%)。

化合物108：方法c

lc/ms保留时间=3.29分钟。

ms(esi)m/z=695.15(m+h)+。

将化合物108(30mg，0.043mmol)溶解于二氯甲烷(300ul)中后，添加tfa(300ul)，在室温下搅拌过夜。将反应液用meoh(1ml)稀释，将所得到的溶液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中，在室温下搅拌30分钟。其后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-13)(15mg，63.6%)。

化合物(i-2-13)：方法c

lc/ms保留时间=1.92分钟。

ms(esi)m/z=546.95(m+h)+。

[实施例36]

[化学式109]

将化合物19(40mg，0.067mmol)溶解于二氧杂环己烷(400ul)中后，按顺序添加化合物109(24.23mg，0.080mmol)、pd(pph3)4(15.39mg，0.013mmol)、碳酸钾(40.0μl，0.080mmol)，在氮气氛围下、110℃下加热搅拌3小时。放置冷却至室温后，通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物110(32.4mg，65.6%)。

化合物110：方法c

lc/ms保留时间=3.07分钟。

ms(esi)m/z=741.20(m+h)+。

将化合物110(30mg，0.040mmol)溶解于thf(600ul)中后，添加苯酚(4.27μl，0.049mmol)、pph3(21.22mg，0.081mmol)、diad(15.73μl，0.081mmol)(2.85μl，0.032mmol)，在室温下搅拌过夜。通过减压浓缩溶剂蒸馏除去后，通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而定量地得到化合物111(43mg)。

化合物111：方法c

lc/ms保留时间=3.45分钟。

ms(esi)m/z=817.15(m+h)+。

将化合物111(40mg，0.049mmol)溶解于二氯甲烷(400ul)中后，添加tfa(400ul)，在室温下搅拌过夜。将反应液用meoh(1ml)稀释，将所得到的溶液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中，在室温下搅拌30分钟。其后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-14)(8.1mg，28.9%)。

化合物(i-2-14)：方法c

lc/ms保留时间=2.20分钟。

ms(esi)m/z=573.05(m+h)+。

[实施例37]

[化学式110]

将化合物112(770mg，4.16mmol)、苯乙酮(485ul，4.16mmol)溶解于乙醇(7.5ml)中后，在冰水冷却下滴加将koh(514mg，9.16mmol)溶解于水(5ml)中而得到的水溶液，在室温下搅拌1.5小时。滤取生成的沉淀并水洗后，在减压下干燥，从而得到化合物113(1137mg，95.1%)。

化合物113：方法c

lc/ms保留时间=2.49分钟。

ms(esi)m/z=286.85(m+h)+。

将化合物113(730mg，2.54mmol))溶解于dmso(7.3ml)中后，在冰水冷却下添加化合物114(671mg，3.05mmol)、nah(122mg，3.05mmol)，在室温下搅拌1小时。水洗后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物115(570.8mg，74.6%)。

化合物115：方法c

lc/ms保留时间=2.55分钟。

ms(esi)m/z=300.85(m+h)+。

将化合物115(94mg，0.312mmol)溶解于二氧杂环己烷(940ul)中后，添加pdcl2(dppf)ch2cl2加合物(25.5mg，0.031mmol)、双(频哪醇合)二硼(119mg，0.468mmol)、koac(61.3mg，0.624mmol)，在100℃下加热搅拌2小时。通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物116(88.3mg，81.2%)。

化合物116：方法c

lc/ms保留时间=2.70分钟。

ms(esi)m/z=349.00(m+h)+。

[实施例38]

[化学式111]

将化合物34(20mg，0.045mmol)溶解于dmf(200μl)中后，按顺序添加化合物116(23.48mg，0.067mmol)、pdcl2(dtbpf)(5.86mg，8.99μmol)、cs2co3(58.6mg，0.180mmol)，在氮气氛围下、100℃下加热搅拌1.5小时。其后，通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物117(16.5mg，58.2%)。

化合物117：方法c

lc/ms保留时间=2.61分钟。

ms(esi)m/z=631.10(m+h)+。

将化合物117(15mg，0.024mmol)溶解于二氯甲烷(150ul)中后，添加tfa(150ul)，在室温下搅拌4小时。将反应液用meoh(1ml)稀释，将所得到的溶液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中，在室温下搅拌30分钟。其后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-15)(6.8mg，57.1%)。

化合物(i-2-15)：方法c

lc/ms保留时间=1.70分钟。

ms(esi)m/z=501.00(m+h)+。

[实施例39]

[化学式112]

将化合物118(155mg，0.697mmol)溶解于dmso(1.55ml)中后，添加et3n(193ul，1.393mmol)、二甲基胺(523ul，1.045mmol)，在密封管中、150度下加热搅拌2小时。放置冷却至室温后，进行水洗，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物119(124.8mg，77.5%)。

化合物119：方法c

lc/ms保留时间=2.35分钟。

ms(esi)m/z=230.80(m+h)+。

将化合物119(105mg，0.454mmol))溶解于thf(2.1ml)中后，在-78℃下添加n-buli(1.63m，335ul，0.545mmol)，搅拌15分钟。接着，在-78℃下添加化合物51(184ul，0.909mmol)，搅拌1.5小时。确认原料消失后，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物120(58.6mg，46.4%)。

化合物120：方法c

lc/ms保留时间=2.37分钟。

ms(esi)m/z=279.00(m+h)+。

[实施例40]

[化学式113]

将化合物34(20mg，0.045mmol)溶解于二氧杂环己烷(200ul)中后，添加pdcl2(dtbpf)(5.86mg，8.99umol)、化合物120(18.75mg，0.067mmol)、和cs2co3(58.6mg，0.180mmol)，在微波照射下、120℃下加热搅拌3小时。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物121(9.4mg，37.3%)。

化合物121：方法c

lc/ms保留时间=2.70分钟。

ms(esi)m/z=561.10(m+h)+。

将化合物121(9mg，0.016mmol)溶解于二氯甲烷(90ul)中后，添加tfa(90ul)，在室温下搅拌过夜。将反应液用meoh(1ml)稀释，将所得到的溶液滴加至饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中，在室温下搅拌30分钟。其后，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。将所得有机层用硫酸钠干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣通过硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物(i-2-16)(3.2mg，46.3%)。

化合物(i-2-16)：方法c

lc/ms保留时间=1.42分钟。

ms(esi)m/z=431.00(m+h)+。

[实施例41]

[化学式114]

将丙二酸二乙酯(9.98g，62.3mmol)用dmf(50ml)稀释，在冰水冷却下添加60%wt的氢化钠(2.266g，56.6mmol)，在冰水冷却下以及室温下进行搅拌。其后，在冰水冷却下向反应液添加将化合物33(5.00g，28.3mmol)溶解于dmf(5ml)中而得到的溶液，在室温下进行搅拌。反应结束后，在冰水冷却下添加乙酸乙酯，用2mol/l的盐酸水溶液和水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化。将其中的约8成用dmso(50ml)稀释，进一步添加水(0.5ml)和氯化锂(4.86g，115mmol)，在110℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯和己烷的混合溶剂，除去不溶物后，用水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物122(2.98g)。

化合物122：方法b

lc/ms保留时间=1.65分钟。

ms(esi)m/z=229.15(m+h)+。

将化合物122(1.00g，4.38mmol)用乙醇(10ml)稀释，添加10%的pd/c(200mg)，在氢气氛围下进行搅拌。反应结束后，用硅藻土进行过滤，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物123(0.6966g，80.2%)。

化合物123：方法b

lc/ms保留时间=0.92分钟。

ms(esi)m/z=199.25(m+h)+。

将化合物123(0.50g，2.52mmol)溶解于dmf(5ml)中，在冰水冷却下添加nbs(0.494g，2.52mmol)，进行搅拌。反应结束后，添加1mol/l的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物124(0.4418g)。

化合物124：方法b

lc/ms保留时间=1.66分钟。

ms(esi)m/z=229.00(m+h)+。

通过与化合物7同样的方法，由化合物124合成化合物125。

化合物125：方法b

lc/ms保留时间=2.88分钟。

ms(esi)m/z=379.00(m+h)+。

向化合物125(1.00g，2.63mmol)和异甘露糖醇(3.849g，26.3mmol)，添加dmf(6ml)，进一步添加氟化钾(0.459g，7.90mmol)、18-冠醚-6(4.176g，15.8mmol)和60%wt的氢化钠(0.316g，7.90mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。其后，在90℃下进行加热搅拌。反应结束后，在室温下添加1mol/l的盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层进行水洗，用硫酸镁干燥，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物126(0.724g，56.2%)。

化合物126：方法b

lc/ms保留时间=2.29分钟。

ms(esi)m/z=489.10(m+h)+。

[化学式115]

将化合物118(1.00g，4.50mmol)用dmso(5ml)稀释，添加吗啉(1.37ml，15.73mmol)，在150℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯和己烷的混合溶剂，用水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物127(2.98g)。

化合物127：方法b

lc/ms保留时间=2.09分钟。

ms(esi)m/z=275.05(m+h)+。

向化合物127(0.325g，1.19mmol)在氮气氛围下添加thf(3ml)，冷却至-78℃，添加正丁基锂的己烷溶液(1.095ml，1.785mmol)。其后，添加化合物51(0.491ml，2.38mmol)，进一步在-78℃下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用食盐水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物128(0.254g，66.7%)。

化合物128：方法b

lc/ms保留时间=2.16分钟。

ms(esi)m/z=321.15(m+h)+。

[化学式116]

通过与化合物128同样的方法，由化合物129合成化合物130。

化合物130：方法b

lc/ms保留时间=1.32分钟。

ms(esi)m/z=305.20(m+h)+。

[化学式117]

将化合物131(1.00g，6.13mmol)和(r)-3-吡咯烷醇(1.175g，13.49mmol)在80℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣和咪唑(0.835g，12.26mmol)溶解于dmf(5ml)中，添加叔丁基二甲基氯硅烷(1.848g，12.26mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用水洗涤，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物132(1.5012g，71.1%)。

化合物132：方法b

lc/ms保留时间=3.14分钟。

ms(esi)m/z=345.20(m+h)+。

将化合物132(0.515g，1.494mmol)溶解于dmf(5ml)中，在冷却下添加nbs(0.270g，1.52mmol)，进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用水进行洗涤。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物133(0.623g)。

化合物133：方法b

lc/ms保留时间=3.18分钟。

ms(esi)m/z=423.05(m+h)+。

向化合物133(100mg，0.236mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(1ml)、化合物54(78mg，0.307mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(9.64mg、0.012mmol)和乙酸钾(69.5mg，0.709mmol)，在110℃下进行加热搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物134(26.9mg，24.2%)。

化合物134：方法b

lc/ms保留时间=3.31分钟。

ms(esi)m/z=471.10(m+h)+。

[化学式118]

向化合物135(1.00g，3.20mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10ml)溶液，添加2mol/l的碳酸钾水溶液(0.070ml，0.140mmol)，进一步添加四(三苯基膦)钯(0.369g，0.320mmol)和化合物136(0.806g，3.83mmol)，在100℃下加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯和水，进行减压浓缩，用氯仿进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物137(0.259g，30.1%)。

通过与化合物134同样的方法，由化合物137合成化合物138。

[化学式119]

向化合物126(500mg，1.022mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)、pdcl2(dtbpf)(133mg，0.204mmol)、化合物84(674mg，2.043mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.766ml，1.532mmol)，使用微波反应装置，在145℃下进行加热搅拌。反应结束后，用硫酸镁干燥，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物139(202mg，32.3%)。

化合物139：方法b

lc/ms保留时间=2.75分钟。

ms(esi)m/z=613.00(m+h)+。

向化合物139(60mg，0.098mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.6ml)和pdcl2(dtbpf)(13.81mg，0.021mmol)、化合物140(50.8mg，0.196mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.098ml，0.196mmol)，在60℃下进行加热搅拌。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物141。

化合物141：方法b

lc/ms保留时间=2.20分钟。

ms(esi)m/z=665.10(m+h)+。

向化合物141(5mg，0.00594mmol)添加氯仿(0.5ml)和tfa(0.5ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反向柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-1。

化合物i-3-1：方法b

lc/ms保留时间=0.99分钟。

ms(esi)m/z=553.45(m+h)+。

[实施例42]

[化学式120]

向化合物142(430mg，1.18mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4.3ml)溶液，添加化合物54(449mg，1.77mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(96.8mg、0.118mmol)和乙酸钾(463mg，4.72mmol)，在100℃下进行1小时搅拌。将反应液过滤后，将蒸馏除去溶剂而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物143(411mg，0.999mmol，85%)。

化合物143：方法c

lc/ms保留时间=2.90分钟。

ms(ei)m/z=412.20(m+h)+。

向化合物144(30.0mg，0.067mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.6ml)溶液，添加化合物143(41.6mg，0.101mmol)、2mol/l的碳酸钾水溶液(0.067ml，0.135mmol)和pdcl2(dtbpf)(8.8mg，0.013mmol)，使用微波反应装置，在130℃下进行30分钟加热搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物145(26.1mg，0.038mmol，56%)。

化合物145：方法c

lc/ms保留时间=2.78分钟。

ms(ei)m/z=694.20(m+h)+。

向化合物145(13.0mg，0.049mmol)的二氯甲烷(0.26ml)溶液，添加tfa(0.26ml，3.37mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物i-3-2(4.4mg，9.5μmol，51%)。

化合物i-3-2：方法c

lc/ms保留时间=0.99分钟。

ms(ei)m/z=464.50(m+h)+。

[实施例43]

[化学式121]

向化合物145(181mg，0.260mmol)的dmf(1.8ml)溶液，在冰水冷却下添加咪唑(26.6mg，0.391mmol)和tbscl(58.9mg，0.391mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用水淬灭后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物146(190mg，0.235mmol，90%)。

化合物146：方法c

lc/ms保留时间=3.52分钟。

ms(ei)m/z=808.60(m+h)+。

向化合物146(190mg，0.235mmol)的二氯甲烷(3.8ml)溶液，在冰水冷却下添加tfa(1.9ml，24.7mmol)，直接搅拌20分钟。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，从而得到化合物147(166mg，0.235mmol，100%)。

化合物147：方法c

lc/ms保留时间=2.50分钟。

ms(ei)m/z=708.30(m+h)+。

向化合物147(41.0mg，0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在冰水冷却下依次添加乙醇酸(5.3mg，0.070mmol)、hatu(28.7mg，0.070mmol)和三乙基胺(0.032ml，0.232mmol)，升温至室温后搅拌2.5小时。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将所得粗产物(50.7mg)直接用于下一反应。

向上述粗产物(50.7mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物i-3-3(14.4mg，0.028mmol，47%)。

化合物i-3-3：方法c

lc/ms保留时间=1.25分钟。

ms(ei)m/z=522.05(m+h)+。

[实施例44]

[化学式122]

向化合物147(41.0mg，0.058mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在冰水冷却下依次添加甲磺酰氯(5.9μl，0.075mmol)和三乙基胺(0.040ml，0.290mmol)，升温至室温后搅拌1小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物148(40.9mg，0.052mmol，90%)。

化合物148：方法c

lc/ms保留时间=3.13分钟。

ms(ei)m/z=786.25(m+h)+。

向化合物148(40.9mg，0.052mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物i-3-4(16.4mg，0.030mmol，58%)。

化合物i-3-4：方法c

lc/ms保留时间=1.40分钟。

ms(ei)m/z=542.05(m+h)+。

[实施例45]

[化学式123]

向化合物147(41.0mg，0.058mmol)的二氯甲烷(0.8ml)溶液，在冰水冷却下依次添加福尔马林水溶液(37%，6.5μl，0.087mmol)、乙酸(6.6μl，0.087mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(24.6mg，0.116mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸镁干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣(40.6mg)直接用于下一反应。

向上述浓缩残渣(40.6mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反相柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-5(0.5mg，1.1μmol，2%)。

化合物i-3-5：方法c

lc/ms保留时间=1.00分钟。

ms(ei)m/z=478.00(m+h)+。

[实施例46]

[化学式124]

向化合物149(200mg，0.695mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，在室温下添加乙酸酐(0.099ml，1.05mmol)和三乙基胺(0.193mmol，1.39mmol)，直接搅拌1.5小时。将浓缩反应液而得到的残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以黄色液体形式得到化合物150(229mg，0.695mmol，100%)。

化合物150：方法c

lc/ms保留时间=2.09分钟。

ms(ei)m/z=329.85(m+h)+。

向化合物150(100mg，0.304mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1ml)溶液，添加化合物54(154mg，0.608mmol)、x-phos(14.5mg，0.030mmol)、pd2(dba)3(13.9mg、0.015mmol)和乙酸钾(119mg，1.22mmol)，在100℃下进行4小时搅拌。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将包含所得151的粗产物(111.5mg)直接用于下一反应。

化合物151：方法c

lc/ms保留时间=2.26分钟。

ms(ei)m/z=330.10(m+h)+。

[化学式125]

向化合物126(350mg，0.715mmol)的1,4-二氧杂环己烷(3.5ml)溶液，添加4-羟基苯基硼酸(197mg，1.43mmol)、2mol/l的碳酸钾水溶液(0.537ml，1.07mmol)和pdcl2(dtbpf)(93.3mg，0.144mmol)，使用微波反应装置，在145℃下进行45分钟加热搅拌。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥，将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体形式得到化合物152(184.7mg，0.367mmol，51%)。

化合物152：方法c

lc/ms保留时间=1.83分钟。

ms(ei)m/z=503.10(m+h)+。

向化合物152(30mg，0.060mmol)的dmf(0.3ml)溶液，添加4-(3-氯丙基)吗啉(19.5mg，0.119mmol)、碳酸铯(38.9mg，0.119mmol)，在80℃下进行4小时搅拌。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将所得粗产物(39.7mg)直接用于下一反应。

向上述粗产物(39.7mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-6(12.1mg，0.024mmol，38%)。

化合物i-3-6：方法c

lc/ms保留时间=0.90分钟。

ms(ei)m/z=500.00(m+h)+。

[实施例47]

[化学式126]

向化合物152(30mg，0.060mmol)的dmf(0.3ml)溶液，添加化合物153(28.4mg，0.119mmol)、碳酸铯(38.9mg，0.119mmol)，在80℃下进行5小时搅拌。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将所得粗产物(50.4mg)直接用于下一反应。

上述粗产物(50.4mg)的二氯甲烷(1.0ml)溶液，在冰水冷却下添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，直接搅拌30分钟。反应结束后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭后，用氯仿萃取，将有机层用硫酸镁干燥。将在减压下将溶剂蒸馏除去而得到的浓缩残渣直接用于下一反应。

向上述产物的二氯甲烷(1ml)溶液，在冰水冷却下依次添加乙醇酸(5.01mg，0.066mmol)、hatu(27.1mg，0.071mmol)和三乙基胺(0.030ml，0.219mmol)，升温至室温后搅拌1.5小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以黄色液体形式得到化合物154(25.6mg，0.041mmol，以3个步骤得到69%)。

化合物154：方法c

lc/ms保留时间=1.87分钟。

ms(ei)m/z=618.15(m+h)+。

向化合物154(25.6mg，0.041mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-7(9.6mg，0.020mmol，48%)。

化合物i-3-7：方法c

lc/ms保留时间=1.09分钟。

ms(ei)m/z=488.05(m+h)+。

[实施例48]

[化学式127]

向化合物126(70.0mg，0.143mmol)的dmf(0.7ml)溶液，添加苯并噁唑(34.1mg，0.286mmol)、碘化亚铜(5.5mg，0.029mmol)、1,10-菲咯啉(5.2mg，0.029mmol)、碳酸铯(186mg，0.572mmol)和pdcl2(dtbpf)(28.3mg，0.043mmol)，在100℃下进行1.5小时搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物155(74.0mg，0.140mmol，98%)。

化合物155：方法c

lc/ms保留时间=2.32分钟。

ms(ei)m/z=528.10(m+h)+。

向化合物155(74.0mg，0.140mmol)的二氯甲烷(0.6ml)溶液，添加tfa(0.6ml，7.79mmol)，在室温下搅拌4小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-8(19.7mg，0.050mmol，35%)。

化合物i-3-8：方法c

lc/ms保留时间=1.48分钟。

ms(ei)m/z=397.95(m+h)+。

[实施例49]

[化学式128]

向化合物156(236mg，0.663mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(2.4ml)、化合物54(253mg，0.995mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(54.2mg、0.066mmol)和乙酸钾(260mg，2.65mmol)，在100℃下进行1.5小时搅拌。将反应液过滤后，将蒸馏除去溶剂而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物157(241mg，0.599mmol，90%)。

化合物157：方法c

lc/ms保留时间=2.73分钟。

ms(ei)m/z=403.05(m+h)+。

向化合物126(50mg，0.102mmol)的1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)溶液，添加化合物157(61.7mg，0.153mmol)、2mol/l的碳酸钾水溶液(0.102ml，0.204mmol)和pdcl2(dtbpf)(13.3mg，0.020mmol)，使用微波反应装置，在145℃下进行30分钟加热搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以红色液体形式得到化合物158(28.5mg，0.049mmol，48%)。

化合物158：方法c

lc/ms保留时间=1.96分钟。

ms(ei)m/z=585.05(m+h)+。

向化合物158(28.5mg，0.049mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-9(9.9mg，0.022mmol，45%)。

化合物i-3-9：方法c

lc/ms保留时间=1.10分钟。

ms(ei)m/z=455.00(m+h)+。

[实施例50]

[化学式129]

向化合物158(32.3mg，0.055mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，在冰水冷却下依次添加乙酸(3.8μg，0.066mmol)、hatu(27.2mg，0.072mmol)和三乙基胺(0.031ml，0.220mmol)，升温至室温后搅拌过夜。向反应液添加甲醇和碳酸钾并过滤后，尝试将蒸馏除去溶剂而得到的浓缩残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将所得粗产物(14.9mg)直接用于下一反应。

向上述粗产物(14.9mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以黄色固体形式得到化合物i-3-10(3.9mg，7.9μmol，14%)。

化合物i-3-10：方法c

lc/ms保留时间=1.30分钟。

ms(ei)m/z=497.05(m+h)+。

[实施例51]

[化学式130]

向化合物126(100mg，0.204mmol)的dmf(1.0ml)溶液，添加化合物159(65.4mg，0.409mmol)、碳酸铯(266mg，0.817mmol)和pdcl2(dtbpf)(26.6mg，0.041mmol)，在100℃下进行2小时搅拌。尝试将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将所得粗产物(120mg)当中的60mg直接用于下一反应。

向上述粗产物(60.0mg)的甲醇(2.0ml)溶液，添加pd/c(5%，24.3mg)，在氢气(15psi)氛围下，在室温下搅拌5小时。将反应液过滤后，在减压下将溶剂蒸馏除去，从而以茶色固体形式得到化合物160(39.5mg，0.075mmol，74%)。

化合物160：方法c

lc/ms保留时间=2.50分钟。

ms(ei)m/z=527.15(m+h)+。

向化合物160(39.5mg，0.075mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌5.5小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-11(17.7mg，0.045mmol，60%)。

化合物i-3-11：方法c

lc/ms保留时间=1.41分钟。

ms(ei)m/z=397.00(m+h)+。

[实施例52]

[化学式131]

向化合物139(90.0mg，0.147mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.8ml)溶液，在室温下依次添加2,5-二溴吡啶(139mg，0.588mmol)、四(三苯基膦)钯(17.0mg，0.014mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.294ml，0.588mmol)，在80℃下搅拌9小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体形式得到化合物161(76.6mg，0.119mmol，81%)。

化合物161：方法c

lc/ms保留时间=2.74分钟。

ms(ei)m/z=644.10(m+h)+。

向化合物161(76.6mg，0.119mmol)的1,4-二氧杂环己烷(1.5ml)溶液，在室温下依次添加化合物162(13.9mg，0.148mmol)、naot-bu(16.6mg，0.173mmol)、化合物163(7.2mg，0.024mmol)和pd2(dba)3(8.3mg，0.009mmol)，在80℃下搅拌2.5小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体形式得到化合物164(38.9mg，0.059mmol，50%)。

化合物164：方法c

lc/ms保留时间=1.91分钟。

ms(ei)m/z=655.15(m+h)+。

向化合物164(38.9mg，0.059mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，添加tfa(0.5ml，6.49mmol)，在室温下搅拌2.5小时。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-3-12(16.6mg，0.032mmol，53%)。

化合物i-3-12：方法c

lc/ms保留时间=1.11分钟。

ms(ei)m/z=524.95(m+h)+。

[实施例53]

[化学式132]

将化合物165(2.98g，12.73mmol)用dme(89ml)稀释，在冰水冷却下添加60%wt的氢化钠(1.527g，38.2mmol)，在冰水冷却下和室温下进行搅拌。其后，将反应液用冰水冷却，添加碘化甲基(3.98ml，63.6mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，向反应液添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物166(1.325g，41.9%)、167(1.014g，30.4%)、和168(0.1317g，3.7%)。

化合物166：方法b

lc/ms保留时间=1.15分钟。

ms(esi)m/z=248.00(m+h)+。

化合物167：方法b

lc/ms保留时间=1.28分钟。

ms(esi)m/z=262.00(m+h)+。

化合物168：方法b

lc/ms保留时间=1.43分钟。

ms(esi)m/z=276.00(m+h)+。

[化学式133]

向化合物139(40mg，0.065mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)和pdcl2(dtbpf)(12.77mg，0.020mmol)、化合物166(32.4mg，0.131mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.0653ml，0.131mmol)，在60℃下进行加热搅拌。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物169。

化合物169：方法b

lc/ms保留时间=2.01分钟。

ms(esi)m/z=654.10(m+h)+。

向化合物169(42.5mg，0.065mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去。将所得残渣用meoh稀释，并添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用反向柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-4-1。

化合物i-4-1：方法b

lc/ms保留时间=1.01分钟。

ms(esi)m/z=524.25(m+h)+。

将化合物i-4-1进行光学拆分，从而得到化合物i-4-36和化合物i-4-37。

化合物i-4-36：方法b

lc/ms保留时间=1.02分钟。

ms(esi)m/z=524.25(m+h)+。

化合物i-4-37：方法b

lc/ms保留时间=1.02分钟。

ms(esi)m/z=524.25(m+h)+。

[实施例54]

[化学式134]

将化合物135(2.00g，6.39mmol)和化合物170(2.174g，7.03mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(20ml)溶液中，添加四(三苯基膦)钯(0.739g，0.639mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(4.79ml，9.59mmol)，在100℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加氯仿和水进行过滤。将所得滤液用氯仿萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物171。

向化合物171(2.353g，6.39mmol)添加氯仿(20ml)和tfa(5ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去。将所得残渣用氯仿稀释，用2mol/l的碳酸钾水溶液进行中和。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，从而得到化合物172。

化合物172：方法b

lc/ms保留时间=1.00分钟。

ms(esi)m/z=268.05(m+h)+。

将化合物172(1.714g，6.39mmol)、化合物173(0.535g，7.03mmol)和hobt(0.950g，7.03mmol)溶解于dmf中，冰水冷却后，添加edc·hcl(1.347g，7.03mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯和1mol/l的盐酸水溶液并进行过滤。将所得滤液用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物174。

化合物174：方法b

lc/ms保留时间=1.74分钟。

ms(esi)m/z=327.95(m+h)+。

向化合物174(1.605g，4.92mmol)的dmf溶液，添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.964g，6.40mmol)和咪唑(0.435g，6.40mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，用水洗涤，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物175(0.856g，39.5%)。

化合物175：方法b

lc/ms保留时间=2.86分钟。

ms(esi)m/z=441.90(m+h)+。

向化合物175(250mg，0.568mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(5ml)、化合物54(173mg，0.681mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(69.5mg、0.085mmol)和乙酸钾(111mg，1.135mmol)，在110℃下进行加热搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物176(176mg，63.6%)。

化合物176：方法b

lc/ms保留时间=2.92分钟。

ms(esi)m/z=488.10(m+h)+。

将化合物126(115mg，0.235mmol)和化合物176(172mg，0.352mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(1ml)中，添加pdcl2(dtbpf)(45.9mg，0.070mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.176ml，0.352mmol)，使用微波反应装置，在150℃下进行加热搅拌。反应结束后，将反应液用硫酸镁干燥，用氯仿稀释，进行过滤。将滤液减压浓缩，将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物177(0.0278g，14.4%)。

化合物177：方法c

lc/ms保留时间=2.62分钟。

ms(esi)m/z=770.25(m+h)+。

向化合物177(27mg，0.035mmol)添加tfa(1ml)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去。将所得残渣用meoh稀释，并添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿萃取，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物i-4-2。

化合物i-4-2：方法b

lc/ms保留时间=0.94分钟。

ms(esi)m/z=526.2(m+h)+。

[实施例55]

[化学式135]

向化合物178(500mg，2.015mmol)和化合物84(1995mg，6.05mmol)添加1,4-二氧杂环己烷(10ml)，升温至80℃。其后，添加pdcl2(dtbpf)(197mg，0.302mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(1.511ml，3.02mmol)，在80℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加氯仿和饱和食盐水，将有机层用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物179(636mg，85.0%)。

化合物179：方法b

lc/ms保留时间=2.18分钟。

ms(esi)m/z=372.25(m+h)+。

向化合物65(50mg，0.082mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.6ml)、pdcl2(dtbpf)(16.05mg，0.025mmol)、化合物179(60.9mg，0.164mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.082ml，0.164mmol)，使用微波反应装置，在150℃下进行加热搅拌。反应结束后，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物180(0.0193g，28.7%)。

化合物180：方法c

lc/ms保留时间=3.13分钟。

ms(esi)m/z=819.20(m+h)+。

化合物i-4-3为通过与化合物i-4-2同样的方法而由化合物180合成。

化合物i-4-3：方法b

lc/ms保留时间=1.24分钟。

ms(esi)m/z=574.5(m+h)+。

[实施例56]

[化学式136]

向化合物126(1.81g，3.70mmol)的甲苯(18ml)溶液，添加181(1.95g，7.40mmol)、2mol/l的碳酸钾水溶液(3.70ml，7.40mmol)和pdcl2(dtbpf)(0.482g，0.740mmol)，使用微波反应装置，在150℃下进行45分钟加热搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体形式得到化合物182(1.32g，2.09mmol，57%)。

化合物182：方法c

lc/ms保留时间=2.71分钟。

ms(esi)m/z=629.15(m+h)+。

向化合物182(1.32g，2.09mmol)的dmf(9.9ml)溶液，在冰水冷却下添加咪唑(0.214g，3.15mmol)和tbscl(0.475mg，3.15mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以红色固体形式得到化合物183(1.46g，1.96mmol，94%)。

化合物183：方法b

lc/ms保留时间=3.39分钟。

ms(esi)m/z=743.50(m+h)+。

向化合物183(1.46g，1.96mmol)的乙酸乙酯(27ml)溶液，添加pd/c(5%，0.418g)，在氢气(15psi)氛围下，在室温下搅拌4小时。将反应液过滤后，在减压下将溶剂蒸馏除去，从而定量地以橙色固体形式得到化合物184(1.30g，1.99mmol)。

化合物184：方法c

lc/ms保留时间=3.04分钟。

ms(esi)m/z=653.15(m+h)+。

向化合物184(300mg，0.460mmol)的thf(3ml)溶液，在冰水冷却下添加n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(213mg，0.597mmol)、三乙基胺(0.191ml，1.38mmol)和dmap(5.6mg，0.046mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物185(334g，0.425mmol，93%)。

化合物185：方法c

lc/ms保留时间=3.35分钟。

ms(esi)m/z=785.10(m+h)+。

[化学式137]

向化合物185(130mg，0.166mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(1.3ml)、化合物54(50.5mg，0.199mmol)、pdcl2(dtbpf)(21.59mg、0.033mmol)和乙酸钾(19.51mg，0.199mmol)，在80℃下进行加热搅拌。其后，向化合物166(82mg，0.331mmol)添加反应液，用1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)进行清洗。其后，添加pdcl2(dtbpf)(21.59mg、0.033mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.166ml，0.331mmol)，在80℃下进行加热搅拌。反应结束后，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物186(108mg，81.1%)。

化合物186：方法b

lc/ms保留时间=3.11分钟。

ms(esi)m/z=804.40(m+h)+。

化合物i-4-4为通过与化合物i-4-2同样的方法而由化合物186合成。

化合物i-4-4：方法b

lc/ms保留时间=1.21分钟。

ms(esi)m/z=560.25(m+h)+。

[实施例57]

[化学式138]

向化合物187(0.700g，3.41mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5ml)溶液，添加化合物188(0.861g，4.10mmol)、和pdcl2(dtbpf)(0.223g，0.341mmol)，进一步添加2mol/l的碳酸钾水溶液(2.561ml，5.12mmol)，在70℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加水，用氯仿进行萃取，进行减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物189(0.667g，93.8%)。

化合物189：方法b

lc/ms保留时间=1.99分钟。

ms(esi)m/z=209.35(m+h)+。

向化合物189(0.200g，0.960mmol)，在氮气氛围下添加thf(2ml)，冷却至-78℃，添加tmeda(0.217ml，1.441mmol)和正丁基锂的己烷溶液(0.929ml，1.441mmol)。其后，添加化合物190(0.392ml，1.921mmol)，进一步在-78℃下进行搅拌。反应结束后，添加1mol/l的盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥，通过减压浓缩除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物191。

[化学式139]

化合物193通过与化合物185同样的方法由化合物126合成。

化合物193：方法b

lc/ms保留时间=3.36分钟。

ms(esi)m/z=767.30(m+h)+。

[化学式140]

化合物194通过与化合物176同样的方法由化合物178合成。

化合物194：方法b

lc/ms保留时间=1.69分钟。

ms(esi)m/z=296.35(m+h)+。

向化合物193(100mg，0.130mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(1ml)、pdcl2(dtbpf)(17.00mg，0.026mmol)、化合物194(57.7mg，0.196mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.098ml，0.196mmol)，使用微波反应装置，在150℃下进行加热搅拌。反应结束后，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物195(49.8mg，48.6%)。

化合物195：方法b

lc/ms保留时间=3.13分钟。

ms(esi)m/z=786.50(m+h)+。

化合物i-4-5为通过与化合物i-4-2同样的方法而由化合物195合成。

化合物i-4-5：方法b

lc/ms保留时间=1.14分钟。

ms(esi)m/z=542.2(m+h)+。

[实施例58]

[化学式141]

向化合物135(509mg，1.626mmol)和化合物194(400mg，1.355mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(10ml)、pdcl2(dtbpf)(88mg，0.135mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(1.016ml，2.032mmol)，在80℃下进行加热搅拌。将反应液用硫酸镁干燥，过滤，进行滤液的减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物196(193mg，40.2%)。

化合物197通过与化合物176同样的方法由化合物196合成。

[实施例59]

[化学式142]

将化合物198(50.0mg，0.214mmol)在氮气氛围下溶解于dmso(0.5ml)中，添加粉末状的氢氧化钾(85%wt，28.2mg，0.427mmol)，在室温下搅拌。其后，添加化合物199(67.0mg，0.320mmol)，在室温下进行搅拌。向反应液添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥，过滤，进行滤液的减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物200。

化合物200：方法b

lc/ms保留时间=1.71分钟。

ms(esi)m/z=362.10(m+h)+。

[实施例60]

[化学式143]

向化合物201(782mg，3.22mmol)、碳酸铯(490mg，1.503mmol)、化合物162(100mg，1.074mmol)和xantphos(46.6mg，0.081mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(3ml)。进一步添加pd2(dba)3(24.58mg，0.027mmol)，在105℃下进行加热搅拌。将反应液用硅藻土过滤，进行滤液的减压浓缩。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物202(115mg，43.1%)。

化合物202：方法b

lc/ms保留时间=1.17分钟。

ms(esi)m/z=254.95(m+h)+。

[实施例61]

[化学式144]

将化合物204(7.14g，25.01mmol)溶解于dmso(25ml)中，在冰水冷却下滴加高氯酸(70%wt，27ml，291mmol)，在0℃下进行搅拌。将反应液用二氯甲烷萃取，用硫酸镁干燥，过滤。

向另一反应容器中，添加化合物203(5.08g，25.01mmol)和二氯甲烷(25ml)，在冰水冷却下滴加先前所得滤液。在0℃下进行搅拌后，在减压下浓缩。向残渣添加二乙基醚，从而以固体形式得到析出的化合物205(8.87g，84.8%)。

将化合物205(8.87g，21.20mmol)溶解于dmf(63ml)中，在冰水冷却下添加碳酸钠(2.70g，25.4mmol)和ncs(3.40g，25.4mmol)，在0℃下进行搅拌。其后，添加甲胺的乙醇溶液(7.92ml，63.6mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液添加水，用二氯甲烷进行萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。将所得滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物206(1.90g，36.3%)。

[实施例62]

[化学式145]

将化合物207(3.00g，15.87mmol)溶解于dmf(15ml)中，添加碳酸铯(3.56g，17.45mmol)，在室温下进行搅拌。其后，向反应液添加将化合物208(2.21g，6.78mmol)用dmf(3ml)稀释而得到的溶液，进一步在室温下进行搅拌。向反应液添加水，用二氯甲烷进行萃取。将所得有机层进行水洗，用硫酸镁干燥，过滤。将所得滤液在减压下浓缩，从而得到化合物209(7.44g，91.4%)。

将化合物209(7.42g，43.1%wt，14.46mmol)用氯仿(22.26ml)稀释，冰水冷却后，向反应液添加将mcpba(3.33g，14.46mmol)溶解于氯仿(22.26ml)中而得到的溶液。在0℃至室温下进行搅拌后，追加mcpba(0.250g，1.446mmol)，在室温下搅拌过夜。向反应液添加水，用氯仿进行萃取。将所得有机层用硫酸钠干燥，过滤。将所得滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物210(2.04g，59.5%)。

向化合物210(4.00g，16.87mmol)和叠氮化钠(1.207g，18.56mmol)添加氯仿(30ml)，在室温下滴加硫酸(7.42ml，135mmol)。滴加结束后，在室温和45℃下进行搅拌。分离氯仿和硫酸的层。将硫酸的层添加至水中后，用氯仿进行萃取。将所得有机层合并，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，进行过滤。将所得滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物211(3.50g，77.4%)。

将化合物211(1.00g，3.89mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)中，添加将化合物212(0.739mg)用二氯甲烷(5ml)稀释而得到的溶液，回流。回到室温后，向反应液添加2mol/l的氢氧化钠水溶液，用二乙基醚进行萃取。将所得有机层用硫酸钠干燥，进行过滤。将所得滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物213(0.534g，50.6%)。

[实施例63]

[化学式146]

向化合物126(200mg，0.409mmol)和化合物214(166mg，0.490mmol)，添加dmf(2ml)，升温至100℃。其后，添加pdcl2(dtbpf)(26.6mg，0.041mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.306ml，0.613mmol)，在100℃下进行加热搅拌。反应结束后，添加乙酸乙酯，进行水洗。将所得有机层减压浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物215(181mg，71.4%)。

化合物215：方法b

lc/ms保留时间=2.67分钟。

ms(esi)m/z=621.35(m+h)+。

将化合物215(180mg，0.290mmol)溶解于thf(1.5ml)和甲醇(1.5ml)的混合溶剂中，添加2m的氢氧化钠水溶液(0.290ml，0.580mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，用2mol/l的盐酸水溶液(0.290ml，0.580mmol)中和，减压浓缩后，通过氯仿和甲醇的混合溶剂进行萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，进行过滤。将所得滤液在减压下浓缩，从而得到化合物216。

化合物216：方法b

lc/ms保留时间=2.20分钟。

ms(esi)m/z=607.35(m+h)+。

将化合物216(90.2%wt，77.0mg，0.114mmol)溶解于dmf(0.7ml)中，添加cdi(37.1mg，0.229mmol)，在室温下进行搅拌。将反应液冷却至0℃，添加28%的氨水溶液(1.5ml)，在0℃下进行搅拌。向反应液添加乙酸乙酯，水洗，将所得有机层用硫酸镁干燥，进行过滤。将所得滤液在减压下浓缩，从而得到化合物217和218的混合物。

化合物i-4-6和i-4-7通过与化合物i-4-2同样的方法由化合物217和218的混合物合成。

化合物i-4-6：方法b

lc/ms保留时间=1.03分钟。

ms(esi)m/z=476.25(m+h)+。

化合物i-4-7：方法b

lc/ms保留时间=1.06分钟。

ms(esi)m/z=519.25(m+h)+。

[实施例64]

[化学式147]

将化合物219(100mg，0.409mmol)溶解于dmf(1ml)中，在冰水冷却下添加60%wt的氢化钠(19.24mg，0.481mmol)，进一步添加化合物220(58.0mg，0.481mmol)。在冰水冷却下进行搅拌后，添加乙酸乙酯，用水进行洗涤。将所得有机层减压浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物221(103mg，77.0%)。

化合物221：方法b

lc/ms保留时间=2.45分钟。

ms(esi)m/z=335.10(m+h)+。

向化合物221(100mg，0.300mmol)和化合物222(438mg，3.00mmol)添加dmf(1ml)，在氮气氛围下进一步添加氟化钾(52.2mg，0.899mmol)、18-冠醚-6(475mg，1.799mmol)和60%wt的氢化钠(36.0mg，0.899mmol)，在室温下进行搅拌。其后，在100℃下进行加热搅拌。将反应液冷却至室温后，添加乙酸乙酯，用水进行洗涤。将所得有机层减压浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物223(99.0mg，74.5%)。

化合物223：方法b

lc/ms保留时间=1.77分钟。

ms(esi)m/z=444.90(m+h)+。

[实施例65]

[化学式148]

化合物225通过与化合物200同样的方法由化合物224合成。

化合物224：方法a

lc/ms保留时间=1.41分钟。

ms(esi)m/z=247.9(m+h)+。

化合物226通过与化合物179同样的方法由化合物225合成。

化合物225：方法a

lc/ms保留时间=2.24分钟。

ms(esi)m/z=372.2(m+h)+。

[实施例66]

[化学式149]

将化合物216(117mg，0.193mmol)溶解于dmf(3ml)中，添加hatu(88mg，0.231mmol)和n,n-二异丙基乙基胺(0.084ml，0.482mmol)，在室温下进行5分钟搅拌。其后，向反应液添加化合物162(21.6mg，0.231mmol)，在室温下进行搅拌。向反应液添加乙酸乙酯，水洗，将所得有机层用硫酸镁干燥，进行过滤。将所得滤液在减压下浓缩，从而得到化合物227(122mg，0.179mmol)。

化合物227：方法a

lc/ms保留时间=2.25分钟。

ms(esi)m/z=682.3(m+h)+。

化合物i-4-8为通过与化合物i-4-2同样的方法而由化合物227合成。

化合物i-4-8：方法a

lc/ms保留时间=1.26分钟。

ms(esi)m/z=552.2(m+h)+。

[实施例67]

[化学式150]

向化合物139(72mg，0.118mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(0.72ml)和pd(pph3)4(14mg，0.012mmol)、化合物228(112mg，0.470mmol)和2mol/l的碳酸钾水溶液(0.235ml，0.470mmol)，在90℃下进行加热搅拌。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物229。

化合物229：方法a

lc/ms保留时间=2.79分钟。

ms(esi)m/z=643.4(m+h)+。

化合物230通过与化合物200同样的方法由化合物229合成。

化合物230：方法a

lc/ms保留时间=2.05分钟。

ms(esi)m/z=656.5(m+h)+。

化合物i-4-9为通过与化合物i-4-2同样的方法而由化合物230合成。

化合物i-4-9：方法a

lc/ms保留时间=1.07分钟。

ms(esi)m/z=526.2(m+h)+。

[实施例68]

[化学式151]

化合物i-4-10为通过与化合物i-4-9同样的方法而由化合物139合成。

化合物i-4-10：方法a

lc/ms保留时间=1.21分钟。

ms(esi)m/z=526.1(m+h)+。

[实施例69]

[化学式152]

化合物234通过与化合物200同样的方法由化合物232合成。

化合物234：方法a

lc/ms保留时间=2.02分钟。

ms(esi)m/z=310.2(m+h)+。

化合物235通过与化合物176同样的方法由化合物234合成。

化合物235：方法a

lc/ms保留时间=2.19分钟。

ms(esi)m/z=358.2(m+h)+。

[实施例70]

[化学式153]

化合物237通过与化合物200同样的方法由化合物232合成。

化合物237：方法a

lc/ms保留时间=1.58分钟。

ms(esi)m/z=261.8(m+h)+。

化合物238通过与化合物179同样的方法由化合物237合成。

化合物238：方法a

lc/ms保留时间=2.35分钟。

ms(esi)m/z=386.3(m+h)+。

[实施例71]

[化学式154]

化合物240通过与化合物200同样的方法由化合物232合成。

化合物240：方法a

lc/ms保留时间=1.75分钟。

ms(esi)m/z=275.7(m+h)+。

化合物241通过与化合物179同样的方法由化合物240合成。

化合物241：方法a

lc/ms保留时间=2.48分钟。

ms(esi)m/z=400.1(m+h)+。

[实施例72]

[化学式155]

化合物243通过与化合物200同样的方法由化合物232合成。

化合物243：方法a

lc/ms保留时间=1.64分钟。

ms(esi)m/z=273.8(m+h)+。

化合物244通过与化学式d所述的化合物179同样的方法由化合物243合成。

化合物244：方法a

lc/ms保留时间=2.40分钟。

ms(esi)m/z=398.6(m+h)+。

[实施例73]

[化学式156]

化合物246通过与化合物200同样的方法由化合物232合成。

化合物246：方法a

lc/ms保留时间=2.62分钟。

ms(esi)m/z=372.1(m+h)+。

化合物247通过与化合物179同样的方法由化合物246合成。

化合物247：方法a

lc/ms保留时间=2.75分钟。

ms(esi)m/z=420.5(m+h)+。

[实施例74]

[化学式157]

化合物248通过与化合物200同样的方法由化合物232合成。

化合物248：方法a

lc/ms保留时间=1.60分钟。

ms(esi)m/z=261.8(m+h)+。

[实施例75]

[化学式158]

化合物250通过与化合物200同样的方法由232合成。

化合物250：方法a

lc/ms保留时间=2.02分钟。

ms(esi)m/z=309.8(m+h)+。

化合物251通过与化合物179同样的方法由化合物250合成。

化合物251：方法a

lc/ms保留时间=2.19分钟。

ms(esi)m/z=358.0(m+h)+。

[实施例76]

[化学式159]

化合物253通过与化合物200同样的方法由化合物252合成。

化合物253：方法a

lc/ms保留时间=2.04分钟。

ms(esi)m/z=340.1(m+h)+。

化合物254通过与化合物179同样的方法由化合物253合成。

化合物254：方法a

lc/ms保留时间=2.24分钟。

ms(esi)m/z=388.2(m+h)+。

[实施例77]

[化学式160]

向化合物255(2.0g，5.0mmol)，添加二氯甲烷(8ml)和tfa(7.7ml，100mmol)，在室温下进行搅拌。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去。将所得残渣溶解于氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去，从而得到化合物256。

化合物256：方法a

lc/ms保留时间=1.51分钟。

ms(esi)m/z=300.5(m+h)+。

将化合物256(250mg，0.84mmol)溶解于thf(2.5ml)中，在冰水冷却下添加氯甲酸甲酯(0.096ml，1.25mmol)和吡啶(0.10ml，1.25mmol)，在室温下进行搅拌。向反应液添加水，用氯仿进行萃取。将所得有机层用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将所得滤液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法进行纯化，从而得到化合物257。

化合物257：方法a

lc/ms保留时间=2.49分钟。

ms(esi)m/z=358.3(m+h)+。

[实施例78]

[化学式161]

向化合物258(100mg，0.127mmol)的二氧杂环己烷(1ml)溶液，添加化合物178(56.4mg，0.191mmol)、2mol/l的碳酸钾水溶液(0.127ml，0.255mmol)和pdcl2(dtbpf)(16.6mg，0.025mmol)，使用微波反应装置，在145℃下进行60分钟加热搅拌。将反应液用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以红色固体形式得到化合物259(84.6mg，0.105mmol，83%)。

化合物259：方法c

lc/ms保留时间=3.13分钟。

ms(esi)m/z=804.20(m+h)+。

向化合物259(84.6mg，0.105mmol)的二氯甲烷(0.7ml)溶液，添加tfa(0.7ml，9.09mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，通过减压浓缩将tfa蒸馏除去，用meoh稀释，添加至碳酸氢钠的水溶液中进行中和。通过氯仿和甲醇的混合溶液来萃取目标物质，将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩将溶剂蒸馏除去。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以白色固体形式得到化合物i-4-11(22.1mg，0.039mmol，38%)。

化合物i-4-11：方法c

lc/ms保留时间=1.42分钟。

ms(esi)m/z=560.00(m+h)+。

[实施例79]

[化学式162]

在130℃下，向二甲基砜(1.88g，19.9mmol)添加化合物261(1.80g，6.65mmol)，直接进行30分钟加热搅拌。使反应液回到室温，添加乙腈(4ml)后，添加化合物260(446mg，1.22mmol)的乙腈(2ml)溶液和dipea(1ml)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，向反应液添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩蒸馏除去溶剂。尝试将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，但难以与杂质分离，将所得粗产物(260mg)直接用于下一反应。

向上述粗产物(260mg)的1,4-二氧杂环己烷(2ml)溶液，添加化合物54(302mg，1.19mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(64.7mg、0.079mmol)和乙酸钾(311mg，3.17mmol)，在100℃下进行3小时加热搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而以茶色固体形式得到得到化合物262(41.5mg，0.111mmol，9%)。

化合物262：方法c

lc/ms保留时间=1.81分钟。

ms(esi)m/z=376.10(m+h)+。

[实施例80]

[化学式163]

向化合物263(224mg，0.937mmol)，添加1,4-二氧杂环己烷(2.2ml)、化合物54(357mg，1.41mmol)、pdcl2(dppf)ch2cl2(77mg、0.094mmol)和乙酸钾(368mg，3.75mmol)，在100℃下进行1小时加热搅拌。将反应液用硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法进行纯化，从而定量地得到化合物264(270mg，0.942mmol)。

化合物264：方法b

lc/ms保留时间=1.74分钟。

ms(esi)m/z=328.00(m+h)+。

以下所示化合物也以同样的方式合成。针对各化合物，示出nmr、或者lc/ms的测定结果。

amp活化蛋白激酶(ampk)活化剂的评价方法

(试验例1)

向包含50mmhepes-naoh缓冲液(ph7.0)、100mmnacl、10mm氯化镁、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原钒(v)酸钠、1mm乙二醇-双(2氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二钠、2mm二硫苏糖醇的缓冲液，添加以2小时反应给出约10%的转化率的量的人类ampkα1β1γ1酶(カルナバイオサイエンス公司制)，以1%dmso浓度的方式添加溶解于dmso中的化合物，静置10分钟。

向该液体等量添加包含50mmhepes-naoh缓冲液(ph7.0)、100mmnacl，10mm氯化镁、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原钒(v)酸钠、1mm乙二醇-双(2氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二钠、2mm二硫苏糖醇、0.4mmatp、3μmfl-peptide7(キャリパーライフサイエンス公司制)的底物溶液(以总量计为10μl)。在25℃下反应2小时后，添加20mmedta10μl，使反应终止。

为了检测磷酸化的荧光底物，将反应液供于利用因电荷差而导致的迁移率的差异来进行荧光检测的测定器キャリパーサイエンス公司制labchipezreaderii。装置的设定条件为：将压力设定为-1.5psi、上游电压设定为-2250v、下游电压设定为-400v、采样后缓冲时间设定为40秒、最终延迟设为120秒、出峰顺序设定为产物优先(productfirst)。

由所得底物与产物的峰高算出转化率，将不含化合物时的转化率作为对照组，制作将化合物的各浓度下相对于对照组的活性上升率进行描点而得到的浓度依赖性曲线。将相对于对照组(100%)示出150%的化合物浓度记作ec150值，将测定范围内的最大的活性上升率记作emax。

人类ampkα2β2γ1的制备方法

将人类ampkβ2(nm_005399.3)和人类ampkα2(nm_006252.3)的全长cdna插入至petduet-1载体的mcs1、mcs2中，制作人类ampkβ2和人类ampkα2(5'末端上连接有6xhis标签)表达质粒。与将人类ampkγ1(nm_002733.3)全长cdna插入至pet28b(+)中而得到的表达质粒一起，共同导入至bl21codonplus(de3)-ril中，得到表达菌株。将表达菌株在tb培养基中培养后，用0.5mmiptg诱导，在25℃下培养3小时后，收集细菌。超声破碎后，回收上清液，供于histrapff柱(ge)、resoueceq柱(ge)，由1.8l培养液制备包含3种亚基的纯化试样12.5mg。

为对ampk赋予活性而使用的人类camkk2的制备方法

向bl21star(de3)导入将人类camkkβ全长cdna(nm_172226.1)插入至pgex-6p-3中而得到的表达质粒。将表达菌株在tb培养基中培养后，用0.5mmiptg诱导，在25℃下培养3小时后，收集细菌。超声破碎后，回收上清液，供于gstrapff柱(ge)，由720ml培养液制备14mg的gst融合camkkβ。

amp活化蛋白激酶(ampk)活化剂的评价方法

(试验例2)

在大肠杆菌中制备的人类ampkα2β2γ1未经磷酸化，不显示出活性，因此作为前处理而进行磷酸化处理。

将以2小时反应而给出约10%的转化率的量的人类ampkα2β2γ1、和能够以1小时赋予ampk充分的活性的量的camkk2在包含50mmhepes-naoh缓冲液(ph7.0)、100mmnacl，5mm氯化镁、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原钒(v)酸钠、1mm乙二醇-双(2氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二钠、1mm二硫苏糖醇、0.2mmatp的缓冲液中混合，在25℃下静置1~1.5小时，充分进行ampk的磷酸化。

接着，向已进行磷酸化处理的酶液中以达到1%dmso浓度的方式添加溶解于dmso中的化合物，静置10分钟。

向该液体等量添加包含50mmhepes-naoh缓冲液(ph7.0)、100mmnacl，10mm氯化镁、0.1%牛血清白蛋白、0.2mm原钒(v)酸钠、1mm乙二醇-双(2氨基乙基醚)-n,n,n',n'-四乙酸(egta)、5mmβ-甘油磷酸二钠、2mm二硫苏糖醇、0.4mmatp、3μmfl-peptide7(キャリパーライフサイエンス公司制)的底物溶液(以总量计为10μl)。在25℃下反应2小时后，添加20mmedta10μl，使反应终止。

为了检测磷酸化的荧光底物，将反应液供于利用因电荷差而导致的迁移率的差异来进行荧光检测的测定器キャリパーサイエンス公司制labchipezreaderii。装置的设定条件为：将压力设定为-1.5psi、上游电压设定为-2250v、下游电压设定为-400v、样品后缓冲时间设定为40秒、最终延迟设为120秒、出峰顺序设定为产物优先(productfirst)。

由所得底物与产物的峰高算出转化率，将不含化合物时的转化率作为对照组，制作将化合物的各浓度下相对于对照组的活性上升率进行描点而得到的浓度依赖性曲线。将相对于对照组(100%)示出150%的化合物浓度记作ec150值，将测定范围内的最大的活性上升率记作emax。

试验例2的结果如下所示。

化合物(i-1-1)：ec150=330nm、emax=660%

化合物(i-1-4)：ec150=8.3nm、emax=849%

化合物(i-1-6)：ec150=2nm、emax=647%

化合物(i-1-7)：ec150=59nm、emax=805%

化合物(i-1-8)：ec150=4.1nm、emax=338%

化合物(i-1-10)：ec150=1.8nm、emax=751%

化合物(i-1-11)：ec150=3.9nm、emax=770%

化合物(i-1-12)：ec150=23nm、emax=779%

化合物(i-1-15)：ec150=53nm、emax=680%

化合物(i-1-16)：ec150=810nm、emax=204%

化合物(i-1-18)：ec150=22nm、emax=776%

化合物(i-1-20)：ec150=2.9nm、emax=746%

化合物(i-1-23)：ec150=11nm、emax=341%

化合物(i-1-25)：ec150=11nm、emax=768%

化合物(i-1-37)：ec150=6nm、emax=859%

化合物(i-1-38)：ec150=1.5nm、emax=841%

化合物(i-1-39)：ec150=5.3nm、emax=788%

化合物(i-1-43)：ec150=98nm、emax=302%

化合物(i-1-45)：ec150=13nm、emax=718%

化合物(i-1-50)：ec150=2.4nm、emax=827%

化合物(i-1-55)：ec150=54nm、emax=689%

化合物(i-1-58)：ec150=3.8nm、emax=836%

化合物(i-1-62)：ec150=5.7nm、emax=851%

化合物(i-1-63)：ec150=6.3nm、emax=791%

化合物(i-2-2)：ec150=38nm、emax=511%

化合物(i-2-3)：ec150=6.9nm、emax=508%

化合物(i-2-6)：ec150=3.7nm、emax=578%

化合物(i-2-7)：ec150=36nm、emax=322%

化合物(i-2-8)：ec150=8.9nm、emax=447%

化合物(i-2-9)：ec150=66nm、emax=395%

化合物(i-2-10)：ec150=49nm、emax=506%

化合物(i-2-11)：ec150=40nm、emax=867%

化合物(i-2-19)：ec150=1.6nm、emax=916%

化合物(i-2-28)：ec150=57nm、emax=446%

化合物(i-2-33)：ec150=2.5nm、emax=511%

化合物(i-2-34)：ec150=20nm、emax=495%

化合物(i-2-42)：ec150=48nm、emax=481%

化合物(i-2-45)：ec150=19nm、emax=492%

化合物(i-2-46)：ec150=77nm、emax=510%

化合物(i-2-57)：ec150=10nm、emax=484%

化合物(i-2-61-a)：ec150=6.4nm、emax=442%

化合物(i-2-61-b)：ec150=6.4nm、emax=442%

化合物(i-2-68)：ec150=26nm、emax=382%

化合物(i-2-69)：ec150=58nm、emax=521%

化合物(i-2-70)：ec150=38nm、emax=511%

化合物(i-2-71)：ec150=89nm、emax=446%

化合物(i-2-78)：ec150=7.1nm、emax=490%

化合物(i-3-4)：ec150=30nm、emax=568%

化合物(i-3-6)：ec150=74nm、emax=475%

化合物(i-3-10)：ec150=7.9nm、emax=391%

化合物(i-3-12)：ec150=4.2nm、emax=396%

化合物(i-3-14)：ec150=150nm、emax=430%

化合物(i-3-17)：ec150=40nm、emax=492%

化合物(i-3-19)：ec150=120nm、emax=543%

化合物(i-3-23)：ec150=5nm、emax=510%

化合物(i-3-24)：ec150=340nm、emax=315%

化合物(i-3-25)：ec150=6.6nm、emax=493%

化合物(i-3-27)：ec150=12nm、emax=633%

化合物(i-3-28)：ec150=87nm、emax=430%

化合物(i-3-31)：ec150=55nm、emax=505%

化合物(i-3-39)：ec150=200nm、emax=491%

化合物(i-3-40)：ec150=0.91nm、emax=491%

化合物(i-3-41)：ec150=31nm、emax=500%

化合物(i-3-43)：ec150=0.84nm、emax=538%

化合物(i-4-1)：ec150=1.4nm、emax=496%

化合物(i-4-5)：ec150=3.2nm、emax=510%

化合物(i-4-6)：ec150=1.1nm、emax=464%

化合物(i-4-8)：ec150=1.8nm、emax=577%

化合物(i-4-10)：ec150=21nm、emax=428%

化合物(i-4-11)：ec150=3.5nm、emax=440%

化合物(i-4-17)：ec150=2.9nm、emax=511%

化合物(i-4-18)：ec150=9.5nm、emax=598%

化合物(i-4-31)：ec150=3.1nm、emax=674%

化合物(i-4-34)：ec150=4nm、emax=431%

化合物(i-4-35)：ec150=10nm、emax=447%

化合物(i-4-36)：ec150=2.3nm、emax=510%

化合物(i-4-37)：ec150=1.5nm、emax=502%

化合物(i-4-39)：ec150=1.9nm、emax=479%

化合物(i-4-41)：ec150=1.4nm、emax=441%

化合物(i-4-43)：ec150=1.3nm、emax=453%

化合物(i-4-44)：ec150=1.6nm、emax=518%

化合物(i-4-53)：ec150=10nm、emax=509%

化合物(i-4-56)：ec150=5.8nm、emax=396%

化合物(i-4-58)：ec150=4.3nm、emax=486%。

本发明化合物对ampkα1三聚体和/或ampkα2三聚体而言具有优异的活化作用。

针对作为医药的有用性，可以通过以下的试验等来研究。

cyp3a4荧光mbi试验

cyp3a4荧光mbi试验是基于代谢反应而研究化合物对cyp3a4抑制的增强的试验，酶使用大肠杆菌表达cyp3a4，7-苯甲基氧基三氟甲基香豆素(7-bfc)通过cyp3a4酶而脱苯甲基化，生成发出荧光的代谢物7-羟基三氟甲基香豆素(hfc)，将该反应作为指标来进行。

反应条件如下所述：底物为5.6μmol/l7-bfc；预反应时间为0或30分钟；反应时间为15分钟；反应温度为25℃(室温)；cyp3a4含量(大肠杆菌表达酶)在预反应时为62.5pmol/ml，反应时为6.25pmol/ml(10倍稀释时)；受测药物浓度为0.625、1.25、2.5、5、10、20μmol/l(6点)。

在96孔板中，作为预反应液，向k-pi缓冲液(ph7.4)中以上述预反应的组成添加酶、受测药物溶液，以用底物和k-pi缓冲液进行1/10稀释的方式将其一部分转移至另一96孔板中，添加作为辅酶的nadph，引发作为指标的反应(无预反应)，反应规定时间后，通过添加乙腈/0.5mol/ltris(三羟基氨基甲烷)=4/1来终止反应。此外，还向剩余的预反应液中添加nadph，引发预反应(有预反应)，预反应规定时间后，以用底物和k-pi缓冲液进行1/10稀释的方式将一部分转移至另一板中，引发作为指标的反应。反应规定时间后，通过添加乙腈/0.5mol/ltris(三羟基氨基甲烷)=4/1来终止反应。将各已进行指标反应的板用荧光酶标仪测定作为代谢物的7-hfc的荧光值。(ex=420nm、em=535nm)

将向反应体系中仅添加作为溶解药物的溶剂的dmso的情况作为对照组(100%)，算出添加受测药物溶液的各浓度下的残留活性(%)，使用浓度和抑制率，通过基于logistic模型的逆推来算出ic50。将ic50值的差为5μm以上的情况记作(+)，3μm以下的情况记作(-)。

cyp抑制试验

使用市售的汇集人类肝脏微粒体，作为人类的主要cyp5分子种类(cyp1a2、2c9、2c19、2d6、3a4)的典型的底物代谢反应，将7-乙氧基试卤灵的o-脱乙基化(cyp1a2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟基化(cyp2c9)、美芬妥英的4'-羟基化(cyp2c19)、右美沙芬的o-脱甲基化(cyp2d6)、特非那定的羟基化(cyp3a4)作为指标，评价各代谢物生成量因受测化合物而受到抑制的程度。

反应条件如下所述：底物为0.5μmol/l乙氧基试卤灵(cyp1a2)、100μmol/l甲苯磺丁脲(cyp2c9)、50μmol/ls-美芬妥英(cyp2c19)、5μmol/l右美沙芬(cyp2d6)、1μmol/l特非那定(cyp3a4)；反应时间为15分钟；反应温度为37℃；酶为汇集人类肝脏微粒体0.2mg蛋白质/ml；受测药物浓度为1、5、10、20μmol/l(4点)。

在96孔板中，作为反应溶液，向50mmhepes缓冲液中以上述组成添加各5种底物、人类肝脏微粒体、受测药物，添加作为辅酶的nadph，引发作为指标的代谢反应，在37℃下反应15分钟后，添加甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液，从而终止反应。在3000rpm下进行15分钟的离心操作后，将离心上清液中的试卤灵(cyp1a2代谢物)用荧光多标记计数器进行定量、将甲苯磺丁脲的羟化体(cyp2c9代谢物)、美芬妥英的4'-羟化体(cyp2c19代谢物)、右羟吗喃(cyp2d6代谢物)、特非那定的醇式体(cyp3a4代谢物)用lc/ms/ms进行定量。

将向反应体系中仅添加作为溶解药物的溶剂的dmso的情况作为对照组(100%)，算出添加受测药物溶液的各浓度下的残留活性(%)，使用浓度和抑制率，通过基于logistic模型的逆推来算出ic50。

fat试验

将冷冻保存的鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimuriumta98株、ta100株)20μl接种于10ml液体营养培养基(2.5%oxoidnutrientbrothno.2)中，在37℃下、振荡前培养10小时。对于ta98株，将9ml的菌液进行离心(2000×g，10分钟)从而除去培养液，使菌悬浮于9ml的microf缓冲液(k2hpo4：3.5g/l、kh2po4：1g/l、(nh4)2so4：1g/l、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/l、mgso4·7h20：0.1g/l)中，添加至110ml的exposure培养基(包含生物素：8μg/ml、组氨酸：0.2μg/ml、葡萄糖：8mg/ml的microf缓冲液)；对于ta100株，相对于3.16ml菌液，添加至exposure培养基120ml，从而制备试验菌液。分别将12μl的受试物质的dmso溶液(从最高剂量50mg/ml起以2倍等比进行8阶段稀释)、作为阴性对照的dmso、作为阳性对照的下述各溶液与试验菌液588μl(代谢活化条件下为试验菌液498μl与s9mix90μl的混合液)混和，在37℃下进行90分钟振荡培养，作为阳性对照的为：在非代谢活化条件下，对于ta98株而言为50μg/ml的4-硝基喹啉-1-氧化物的dmso溶液、对于ta100株而言为0.25μg/ml的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺的dmso溶液，在代谢活化条件下，对于ta98株而言为40μg/ml的2-氨基蒽的dmso溶液、对于ta100株而言为20μg/ml的2-氨基蒽的dmso溶液。将暴露于受试物质的菌液460μl混合于indicator培养基(包含生物素：8μg/ml、组氨酸：0.2μg/ml、葡萄糖：8mg/ml、溴甲酚紫：37.5μg/ml的microf缓冲液)2300μl中，以微孔板48孔/剂量分配各50μl，在37℃下静置培养3天。包含因氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得增殖能力的菌的孔会由于ph变化而从紫色变色为黄色，因此对每1剂量的48孔中变色为黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组进行比较来评价。

溶解性试验

化合物的溶解度在1%dmso添加条件下来确定。用dmso制备10mm化合物溶液，将化合物溶液6μl添加至ph6.8人工肠液(0.2mol/l磷酸二氢钾试液250ml中添加0.2mol/lnaoh试液118ml、水而制成1000ml)594μl中。在25℃下静置16小时后，将混合液抽吸过滤。将滤液用甲醇/水=1/1稀释2倍，通过绝对标准曲线法，使用hplc或lc/ms/ms来测定滤液中的浓度。

代谢稳定性试验

使用市售的汇集人类肝脏微粒体，使对象化合物反应一定的时间，通过反应样品与未反应样品的比较来算出残留率，评价被肝脏代谢的程度。

在包含人类肝脏微粒体0.5mg蛋白质/ml的0.2ml的缓冲液(50mmol/ltris-hclph7.4、150mmol/l氯化钾、10mmol/l氯化镁)中，在1mmol/lnadph的存在下，在37℃下进行0分钟或30分钟反应(氧化性反应)。反应后，向甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μl中添加反应液50μl，混合，在3000rpm下离心15分钟。将其离心上清液中的试验化合物用lc/ms/ms进行定量，以0分钟反应时的化合物量作为100%来计算反应后的试验化合物的残留量。应予说明，对于水解反应，在不存在nadph的情况下进行反应，对于葡萄糖醛酸结合反应，替代nadph而在5mmudp-葡萄糖醛酸的存在下进行反应，其后进行相同的操作。

herg试验

以心电图qt间期延长的风险评价为目的，使用表达humanether-a-go-gorelatedgene(herg)通道的hek293细胞，研究对在心室复极化过程中发挥重要功能的延迟整流k⁺电流(ikr)的作用。

使用全自动膜片钳系统(patchxpress7000a，axoninstrumentsinc.)，通过全细胞膜片钳法，将细胞保持于-80mv的膜电位后，记录施加2秒钟的+40mv的去极化刺激、进一步施加2秒钟的-50mv的复极化刺激时所诱发的ikr。所产生的电流稳定后，在以目标浓度溶解有受测物质的细胞外液(nacl：135mmol/l、kcl：5.4mmol/l、nah2po4：0.3mmol/l、cacl2·2h2o：1.8mmol/l、mgcl2·6h2o：1mmol/l、葡萄糖：10mmol/l、hepes(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacid、4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸):10mmol/l、ph=7.4)在室温条件下施用于细胞10分钟。由所得ikr，使用解析软件(dataxpressver.1、moleculardevicescorporation)，以保持膜电位下的电流值作为基准，测量最大尾电流的绝对值。进一步，算出相对于施用受测物质前的最大尾电流的抑制率，与施用介质组(0.1%二甲基亚砜溶液)相比，评价受测物质对ikr的影响。

粉末溶解度试验

向适当容器中投入适量样本，分别添加jp-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0ml添加水而制成1000ml)、jp-2液(向ph6.8的磷酸盐缓冲液500ml添加水500ml)、20mmol/ltca(牛胆酸钠)/jp-2液(向tca1.08g添加水而制成100ml)200μl。添加试验液后溶解时，适当追加原料粉末。在密闭、37℃下振荡1小时。过滤，向各滤液100μl添加甲醇100μl，进行2倍稀释。稀释倍率根据需要而改变。确认到没有气泡和析出物，进行密闭振荡。通过绝对标准曲线法，使用hplc进行定量。

ba试验

经口吸收性的研究实验材料和方法

(1)使用动物：使用小鼠或大鼠。

(2)饲养条件：小鼠和大鼠自由摄入固体饲料和灭菌自来水。

(3)给药量、分组的设定：对于经口给药、静脉内给药，按照规定的给药量进行给药。以下述方式设定组。(对于每个化合物，给药量存在改变)

经口给药1~30mg/kg(n=2~3)

静脉内给药0.5~10mg/kg(n=2~3)

(4)给药液的制备：经口给药以溶液或者悬混液的方式给药。静脉内给药为制成可溶化来进行给药。

(5)给药方法：经口给药通过加药针(feedingneedle)强制向胃内给药。静脉内给药通过带有注射针的注射器从尾静脉给药。

(6)评价项目：随时间进行采血，使用lc/ms/ms测定血浆中的药物浓度。

(7)统计分析：针对血浆中的浓度推移，使用非线性最小二乘法程序winnonlin(注册商标)算出血浆中浓度-时间曲线下面积(auc)，由经口给药组和静脉内给药组的auc算出生物利用度(ba)。

以下示出制剂例。

制剂例1片剂

混合本发明化合物、乳糖和硬脂酸钙，破碎造粒并干燥，制成适当尺寸的颗粒剂。接着，添加硬脂酸钙，进行压缩成形，从而制成片剂。

制剂例2胶囊剂

将本发明化合物、乳糖和硬脂酸钙均匀混合，从而以粉末或细粒状形式制造散剂。将其填充于胶囊容器中，从而制成胶囊剂。

制剂例3颗粒剂

混合本发明化合物、乳糖和硬脂酸钙，进行压缩成型后，粉碎、整粒、筛分，从而制成适当尺寸的颗粒剂。

制剂例4口腔内崩解片

将本发明化合物和结晶纤维素混合，造粒后，进行压片，从而制成口腔内崩解片。

制剂例5干糖浆

将本发明化合物和乳糖混合，粉碎、整粒、筛分，从而制成适当尺寸的干糖浆。

制剂例6注射剂

将本发明化合物和磷酸缓冲液混合，制成注射剂。

制剂例7点滴剂

将本发明化合物和磷酸缓冲液混合，制成注射剂。

制剂例8吸入剂

将本发明化合物和乳糖混合，精细地粉碎，由此制成吸入剂。

制剂例9软膏剂

将本发明化合物和凡士林混合，制成软膏剂。

制剂例10贴剂

将本发明化合物和橡皮膏等基剂混合，制成贴剂。

工业实用性

由以上的试验例可明确，本发明所述的化合物显示出ampk活化作用。因此，本发明所述的化合物作为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和高血压的治疗药是非常有用的。