本发明是关于抗菌性苯并噻唑衍生物、含有其的医药组合物及该等化合物在制造用于治疗细菌感染的医药中的用途。该等化合物是有效对抗各种人类及兽医病原体、尤其革兰氏(gram)阴性好氧性及厌氧性细菌的有用抗微生物剂。本发明化合物可视情况与一或多种有效对抗细菌感染的治疗剂依序或同时组合使用。
抗生素的广泛使用已对微生物施加选择性进化压力，从而产生基于遗传的抗性机制。现代医学及社会经济行为因产生病原体微生物在(例如)人工关节中缓慢生长的情形及因支持(例如)免疫受损患者中的长期宿主贮存而加剧抗性出现的问题。
在医院环境中，愈来愈多数量的金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)、肠球菌(enterococcusspp.)、肠杆菌科(enterobacteriaceae)，例如克留氏肺炎杆菌(klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(acinetobacterbaumannii)及铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)的菌株(即主要感染源)正变得多重抗药性且因此难以(若并非不可能)治疗。革兰氏阴性有机体尤其如此，其中该情形正变得令人担忧，此乃因几十年来一直未批准新颖药剂且研发渠道似乎空缺。
因此，医学业内急需针对革兰氏阴性抗性细菌、特定而言抗第三代头孢菌素(cephalosporins)及碳青霉烯(carbapenem)的克留氏肺炎杆菌及多重抗药性铜绿假单胞菌及鲍氏不动杆菌的新颖抗菌性化合物。处理对确定类别的抗生素的交叉抗性的问题的一种方式是抑制新的必需标靶。就此而言，为脂多糖(革兰氏阴性细菌的外膜的主要成分)的生物合成中的酶的lpxc已引起一些关注且最近已公开一些与lpxc抑制剂相关的专利申请案。
例如，wo2011/045703阐述了式(a1)的抗菌性化合物
其中r1是(c1-c3)烷基；r2是h或(c1-c3)烷基；x是ch2、o、nh、s或so2；a是视情况经取代的苯基或6元杂芳基；l不存在或是s、sh、oh、-(ch2)p-o-(ch2)n-、-(ch2)p-o-(ch2)z-o-(ch2)n-、-s-(ch2)z-或-(ch2)z-s-；d不存在或是视情况经取代的含有视情况附带(c1-c3)烷基链的碳环或杂环组份的基团；t不存在或是-(ch2)z-、-(ch2)z-o-或-o-(ch2)p-c(o)-(ch2)n-；g不存在或是视情况经取代的碳环或杂环基团；且n及p为各自在0至3范围内的整数且z为在1至3范围内的整数。
wo2011/073845及wo2012/120397阐述结构式类似于式(a1)的抗菌性化合物，然而其中与式(a1)中的基团a相应的基团分别代表吡啶-2-酮或氟吡啶-2-酮残基。
wo2012/137094阐述了式(a2)及(a3)的抗菌性化合物
其中r1是(c1-c3)烷基；r2是h或(c1-c3)烷基；r3是h、(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)烷基、氰基、(c1-c3)卤代烷氧基、(c1-c3)卤代烷基、卤素或羟基；l是键、-(ch2)n-、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)nnr4(ch2)p-、-(ch2)nso2nr4(ch2)p-、-(ch2)nconr4(ch2)p-或-(ch2)nnr4co(ch2)p-；r4及r5独立地为h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基或甲酰基；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；r6是(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基-nr4-(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代羰基、(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基氧基、(c6-c12)芳基硫基、(c6-c12)芳基-nr4-、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基氧基、(c3-c8)环烷基硫基、(c5-c8)环烷基-nr4-、(c5-c12)杂芳基、(c5-c12)杂芳基氧基、(c5-c12)杂芳基硫基、(c5-c12)杂芳基-nr4-、(c3-c13)杂环基、(c3-c13)杂环基氧基、(c3-c13)杂环基硫基、(c3-c13)杂环-nr4-、羟基(c1-c10)烷基、巯基(c1-c6)烷基、(nr4r5)烷基或(nr4r5)羰基；且r7不存在或是(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基、(c5-c12)杂芳基、(c5-c12)杂芳基(c1-c6)烷基、(c3-c13)杂环基或(c3-c13)杂环基(c1-c6)烷基。
wo2012/137099阐述了式(a4)的抗菌性化合物
其中r1是(c1-c3)烷基；r2是h或(c1-c3)烷基；r3是h或(c1-c3)烷基；x是n或cr4；y是n或cr4；r4是h或(c1-c3)烷基；l是键、(c2-c6)亚烯基、(c1-c6)亚烷基、(c2-c6)亚炔基、-(ch2)no(ch2)p-、-(ch2)ns(ch2)p-、-(ch2)nnr5(ch2)p-、-(ch2)nso2nr5(ch2)p-、-(ch2)nnr5so2(ch2)p-、-(ch2)nconr5(ch2)p-或-(ch2)nnr5co(ch2)p-；r5及r6独立地为h、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基或甲酰基；n为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；r7是(c2-c6)烯基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷氧基(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基羰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基羰基、(c1-c6)烷基-nr5-(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫基、(c1-c6)烷基硫代(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基硫代羰基、(c2-c6)炔基、(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基氧基、(c6-c12)芳基硫基、(c6-c12)芳基-nr5-、氰基、氰基(c1-c6)烷基、(c5-c8)环烯基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基氧基、(c3-c8)环烷基硫基、(c5-c8)环烷基-nr5-(c5-c12)杂芳基、(c5-c12)杂芳基氧基、(c5-c12)杂芳基硫基、(c5-c12)杂芳基-nr5-、(c3-c13)杂环基、(c3-c13)杂环基氧基、(c3-c13)杂环基硫基、(c3-c13)杂环基-nr5-、羟基(c1-c10)烷基、巯基(c1-c6)烷基、(nr5r6)烷基、或(nr5r6)羰基；且r8不存在或是(c6-c12)芳基、(c6-c12)芳基(c1-c6)烷基、(c3-c8)环烷基、(c3-c8)环烷基(c1-c6)烷基、(c5-c12)杂芳基、(c5-c12)杂芳基(c1-c6)烷基、(c3-c13)杂环基或(c3-c13)杂环基(c1-c6)烷基。
wo2013/170165阐述了式(a5)的特别具抗菌性化合物
其中a是经取代的烷基，其中至少一个取代基是羟基，或a是经取代的环烷基，其中至少一个取代基是羟基或羟基烷基；g是包含至少一个碳碳双键或三键的基团及/或苯基环；d代表选自以下的基团：
q是o或nr，其中r是h或未经取代的(c1-c3)烷基；r1及r2独立地选自由h及经取代或未经取代的(c1-c3)烷基组成的群，或r1及r2连同其所附接的碳原子一起形成未经取代的(c3-c4)环烷基或未经取代的4元至6元杂环基团；且r3选自由氢、经取代或未经取代的(c1-c3)烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的杂芳基及经取代或未经取代的杂芳基烷基组成的群。
在wo2015/036964中，已报导通式(a6)的抗菌性2h-吲唑衍生物
其中
r1是h或卤素；r2是(c3-c4)炔基氧基或基团m；r3是h或卤素；m是下文代表的基团ma及mb中的一者：
其中a是键,ch2ch2,ch＝ch或c≡c；r1a是h或卤素；r2a是h、烷氧基或卤素；r3a是h、烷氧基、羟基烷氧基、硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、二烷基氨基、羟基烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-(二烷基氨基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基烷氧基、吗啉-4-基烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]噻唑-2-基；且r1b是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基烷基、氨基烷基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基或4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基。
在wo2015/091741中，已报导通式(a7)的抗菌性1h-吲唑衍生物
其中x是n或ch；r1是h或卤素；r2是(c3-c4)炔基氧基或基团m；r3是h或卤素；m是下文代表的基团ma及mb中的一者：
其中a是键、ch2ch2、ch＝ch或c≡c；r1a是h或卤素；r2a是h、(c1-c3)烷氧基或卤素；r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羟基(c1-c4)烷氧基、(c1-c3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(c1-c4)烷基、2-羟基乙酰胺基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(c2-c3)烷氧基、吗啉-4-基-(c1-c2)烷基、噁唑-2-基或[1,2,3]噻唑-2-基；且r1b是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、羟基(c1-c3)烷基、氨基(c1-c3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基或反式-2-羟甲基-环丙-1-基。
在又一先前、尚未公开的专利申请案中，已报导通式(a8)的抗菌性1,2-二氢-3h-吡咯并[1,2-c]咪唑-3-酮衍生物
其中r1是基团m；m是下文代表的基团ma及mb中的一者：
其中a是键、ch＝ch或c≡c；u是n或ch；v是n或ch；r1a是h或卤素；r2a是h、(c1-c3)烷氧基或卤素；r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基、(c1-c3)烷氧基(c1-c3)烷氧基、(c1-c3)硫代烷氧基、三氟甲氧基、氨基、羟基(c1-c4)烷基、(c1-c3)烷氧基(c1-c4)烷基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、2-羟基乙酰胺基、(胺甲酰基氧基)甲基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-氨基甲基-环丙-1-基、1-(胺甲酰基氧基)甲基-环丙-1-基、1-(吗啉-4-基)甲基环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、1,2-二羟乙基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、吗啉-4-基(c2-c3)烷氧基、[4-n-(c1-c3)烷基六氢吡嗪-1-基](c1-c3)烷基、吗啉-4-基-(c1-c2)烷基、[1,2,3]噻唑-2-基或3-[羟基(c2-c3)烷基]-2-氧代-咪唑啶-1-基；且r1b是3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、羟基(c1-c3)烷基、1,2-二羟乙基、氨基(c1-c3)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基或3-羟甲基二环[1,1,1]戊-1-基。
在又一先前、尚未公开的专利申请案中，已报导通式(a9)的抗菌性喹唑啉-4(3h)-酮衍生物
其中r1是h或卤素；r2是基团m；r3是h或卤素；m是下文代表的基团ma及mb中的一者：
其中a代表键或c≡c；r1a是h或卤素；r2a是h、(c1-c3)烷氧基或卤素；r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基、羟基(c1-c4)烷基、1,2-二羟乙基、二(c1-c3)烷基氨基、1-羟甲基-环丙-1-基、1-((二甲基甘氨酰)氧基)甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、吗啉-4-基-(c1-c2)烷基或吗啉-4-基(c2-c3)烷氧基；且r1b是羟基(c1-c3)烷基、氨基(c1-c3)烷基、1,2-二羟基丙-3-基、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-2-甲基-环丙-1-基、1-(1,2-二羟乙基)-环丙-1-基、反式-2-(1,2-二羟乙基)-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-(2-氨基乙酰胺基)环戊基或3-羟甲基二环[1,1,1]戊-1-基。
在wo2011/073845、wo2012/120397或wo2013/170165中，揭示其他lpxc抑制剂，尤其通式(a10)的化合物
其中特别地r可为苯基乙炔基或苯乙烯基。
此外，在montgomery等人，j.med.chem.(2012),55(4),1662-1670中，揭示其他lpxc抑制剂，尤其式(a11)的化合物
本发明提供新抗菌性苯并噻唑衍生物，即本文所述的式i化合物。
本发明的各种实施例是呈现于下文中：
1)在第一实施例中，本发明是关于式i化合物
其中
r1是基团m，其中m是下文代表的基团ma及mb中的一者：
其中a代表键或c≡c；
r1a是h或卤素；
r2a是h或卤素，较佳是h；且
r3a是h、(c1-c3)烷氧基、羟基(c2-c4)烷氧基、羟基(c1-c4)烷基、二羟基(c2-c4)烷基、2-羟基乙酰胺基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-(羟基(c1-c3)烷基)氧杂环丁-3-基、3-氨基氧杂环丁-3-基或1-氨基环丙-1-基；
且其中r1b是羟基(c1-c4)烷基(例如尤其羟甲基或1-羟基-1-甲基-乙基)、二羟基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羟基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-氨基甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-2-甲基-环丙-1-基、顺式-1-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、顺式-2-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、2-(1,2-二羟乙基)-环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、顺式-3-(羟甲基)-1-羟基-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羟基氧杂环丁-3-基-甲基)、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、3-羟甲基二环[1,1,1]戊-1-基、4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基、1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基、3-羟基硫杂环丁-3-基、1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基或1-甘氨酰氮杂环丁-3-基；
且是关于该等式i化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
以下段落提供本发明化合物中各化学部分的定义，且除非另有明确阐述的定义提供更宽或更窄的定义，否则意欲在整个说明书及申请专利范围中统一应用：
若适当且方便，则在上文或下文对式i化合物的任何提及皆应理解为亦提及式i化合物的盐、尤其医药上可接受的盐。
术语“医药上可接受的盐”是指保留目标化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒物学效应的盐。该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此取决于目标化合物中的存在的碱性及/或酸性基团。对于参考文献，例如参见“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”,p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(编辑),wiley-vch(2008)；及“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”,johanwouters及lucquéré(编辑),rscpublishing(2012)。
为避免产生任何疑问，若本文中基团含有指定“顺式”及/或“反式”，则该等指定是指该基团在附接至分子的其余部分时的构形。例如，r1b基团反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基是指以下相对构形：
在本文中，由波形线打断的键显示所绘示基团附接至分子的其余部分的点。例如，下文所绘制的基团
其中a代表键，且r1a、r2a及r3a中的每一者代表h，即，该基团是苯基。
此外，本文所用术语“室温”是指25℃的温度。除非使用时涉及温度，否则置于数值“x”之前的术语“约”在本申请案中是指自x-10％x延伸至x+10％x的区间，且较佳是指自x-5％x延伸至x+5％x的区间。在温度的特定情形下，置于温度“y”之前的术语“约”在本申请案中是指自温度y-10℃延伸至y+10℃的区间，且较佳是指自y-5℃延伸至y+5℃的区间。
2)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其中r1是基团ma。
3)本发明的另一实施例是关于根据实施例2)的式i化合物，其中a代表键或c≡c；
r1a是h或卤素；
r2a是h；且
r3a是(c1-c3)烷氧基、羟基(c1-c4)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-氨基氧杂环丁-3-基。
4)本发明的另一实施例是关于根据实施例2)的式i化合物，其中a代表键。
5)本发明的另一实施例是关于根据实施例4)的式i化合物，其中
r1a是h或卤素(例如尤其氟)；
r2a是h；且
r3a是(c1-c3)烷氧基(例如尤其甲氧基)。
6)本发明的另一实施例是关于根据实施例2)的式i化合物，其中a代表c≡c。
7)本发明的另一实施例是关于根据实施例6)的式i化合物，其中
r1a及r2a皆为h；且
r3a是羟基(c1-c4)烷基(例如尤其羟甲基)、1-羟甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-氨基氧杂环丁-3-基。
8)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其中r1是基团mb。
9)本发明的另一实施例是关于根据实施例8)的式i化合物，其中r1b是羟基(c1-c4)烷基(例如尤其羟甲基或1-羟基-1-甲基-乙基)、二羟基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羟基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、顺式-1-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、顺式-2-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、顺式-3-(羟甲基)-1-羟基-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羟基氧杂环丁-3-基-甲基)、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基或1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基。
10)本发明的另一实施例是关于根据实施例9)的式i化合物，其中r1b是羟基(c1-c4)烷基(例如尤其羟甲基或1-羟基-1-甲基-乙基)、二羟基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羟基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、顺式-1-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、顺式-2-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羟基氧杂环丁-3-基-甲基)、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基或反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基。
11)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其中r1是基团ma，a代表键，
r1a是卤素(例如尤其氟)，
r2a是h，且
r3a是(c1-c3)烷氧基(例如尤其甲氧基)；
或r1是基团ma，a代表c≡c，
r1a及r2a皆为h，且
r3a是1-羟甲基-环丙-1-基；
或r1是基团mb且r1b是二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-(羟甲基)-环丁-1-基、顺式-3-(羟甲基)-1-羟基-环丁-1-基、3-氨基氧杂环丁-3-基、4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基或1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基。
12)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其中
a代表键或c≡c；
r1a是h或卤素；
r2a是h；且
r3a是(c1-c3)烷氧基、羟基(c1-c4)烷基、1-羟甲基-环丙-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基或3-氨基氧杂环丁-3-基；
且其中r1b是羟基(c1-c4)烷基(例如尤其羟甲基或1-羟基-1-甲基-乙基)、二羟基(c2-c4)烷基(例如尤其(s)-1,2-二羟基-乙基)、氨基(c1-c4)烷基(例如尤其1-氨基-1-甲基-乙基)、二(c1-c4)烷基氨基(c1-c3)烷基(例如尤其二甲基氨基甲基)、1-氨基-环丙-1-基、1-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-环丙-1-基、反式-2-羟甲基-1-甲基-环丙-1-基、顺式-1-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、顺式-2-氟-2-(羟甲基)环丙-1-基、1-(羟甲基)-环丁-1-基、顺式-3-(羟甲基)-1-羟基-环丁-1-基、3-羟基氧杂环丁-3-基、3-羟基氧杂环丁-3-基-(c1-c3)烷基(例如尤其3-羟基氧杂环丁-3-基-甲基)、3-氨基氧杂环丁-3-基、3-羟甲基-氧杂环丁-3-基、反式-(顺式-3,4-二羟基)-环戊-1-基、4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基、(3r,6s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-6-基、哌啶-4-基或1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基。
13)本发明的另一实施例是关于如实施例1)至12)中任一实施例中所定义的式i化合物且是关于经同位素标记、尤其经2h(氘)标记的如实施例1)至12)中任一实施例中所定义的式i化合物，该等化合物与如实施例1)至12)中任一实施例中所定义的式i化合物相同，惟一或多个原子已各自经原子序相同但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子置换。因此，经同位素标记、尤其经2h(氘)标记的式i化合物及其盐(特定而言医药上可接受的盐)属本发明的范围内。氢经较重同位素2h(氘)的取代可导致较大代谢稳定性，从而导致(例如)活体内半衰期延长、剂量要求降低或安全特性改良。在本发明的一变体中，式i化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。可以与下文中所述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式i化合物。
14)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其选自由以下组成的群：
(r)-n-羟基-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-((s)-5,6-二羟基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-(((1s,2s)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-((3-氨基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-((1-氨基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(((1s,3r,4s)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-(5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-(((1r,2r)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(((2s,5r)-5-氨基四氢-2h-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-(哌啶-4-基丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((顺式-1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，及
(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
且是关于该等化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
15)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其选自由以下组成的群：
(r)-n-羟基-4-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-((4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，及
(r)-n-羟基-4-(6-(5-羟基戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
且是关于该等化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
16)本发明的又一实施例是关于根据实施例1)的式i化合物，其选自由以下组成的群：
(r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-(((1r,2s)-2-(羟甲基)-2-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，及
(r)-4-(6-(((1r,2r)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
且是关于该等化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
17)本发明进一步是关于式i化合物，其选自由实施例14)中所列示的化合物、实施例15)中所列示的化合物及实施例16)中所列示的化合物组成的群(且特别地选自由实施例14)中所列示的化合物及实施例15)中所列示的化合物组成的群)。特定而言，其亦是关于式i化合物的群，其选自由实施例14)中所列示的化合物、实施例15)中所列示的化合物及实施例16)中所列示的化合物组成的群，该等化合物的群进一步对应于实施例1)至12)中的一者，且是关于该等化合物(且特别地选自由实施例14)中所列示的化合物及实施例15)中所列示的化合物组成的群的式i化合物的群，该等化合物的群进一步对应于实施例1)至12)中的一者，且是关于该等化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐))的盐(特定而言医药上可接受的盐)。本发明此外是关于选自由实施例14)中所列示的化合物、实施例15)中所列示的化合物及实施例16)中所列示的化合物组成的群的任一个别式i化合物，且是关于该等个别化合物的盐(特定而言医药上可接受的盐)。
根据本发明(即根据上文实施例1)至17)中的一实施例)的式i化合物展现抗菌性活性、尤其抵抗革兰氏阴性有机体，且因此适于治疗哺乳动物、尤其人类中的细菌感染。该等化合物亦可用于兽医应用，例如治疗家畜及伴侣动物中的感染。其可进一步构成用于保存无机及有机材料、特定而言所有类型的有机材料(例如聚合物、润滑剂、油漆、纤维、皮革、纸及木材)的物质。
因此，其可用于治疗或预防由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌引起的传染性病症、尤其由敏感且多重抗药性的革兰氏阴性细菌引起的那些。该等革兰氏阴性细菌的实例包括不动杆菌属(acinetobacterspp.)，例如鲍氏不动杆菌或溶血性不动杆菌(acinetobacterhaemolyticus)；伴放线放线杆菌(actinobacillusactinomycetemcomitans)；无色杆菌属(achromobacterspp.)，例如木糖氧化无色杆菌(achromobacterxylosoxidans)或粪无色杆菌(achromobacterfaecalis)；产气单胞菌属(aeromonasspp.)，例如嗜水产气单胞菌(aeromonashydrophila)；类杆菌属(bacteroidesspp.)，例如脆弱类杆菌(bacteroidesfragilis)、多形类杆菌(bacteroidesthetaiotaomicron)、狄氏类杆菌(bacteroidesdistasonis)、卵形类杆菌(bacteroidesovatus)或普通类杆菌(bacteroidesvulgatus)；翰斯勒巴东体(bartonellahenselae)；包台拉菌属(bordetellaspp.)，例如百日咳包台拉菌(bordetellapertussis)；疏螺旋体属，例如伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)；布氏杆菌属(brucellaspp.)，例如地中海热布氏杆菌(brucellamelitensis)；伯克霍德氏菌属(burkholderiaspp.)，例如洋葱伯克霍德氏菌(burkholderiacepacia)、类鼻疽伯克霍德氏菌(burkholderiapseudomallei)或马鼻疽伯克霍德氏菌(burkholderiamallei)；曲杆菌属(campylobacterspp.)，例如空肠曲杆菌(campylobacterjejuni)、胎儿曲杆菌(campylobacterfetus)或结肠曲杆菌(campylobactercoli)；西地西菌(cedecea)；披衣菌属(chlamydiaspp.)，例如肺炎披衣菌(chlamydiapneumoniae)、沙眼披衣菌(chlamydiatrachomatis)；柠檬酸杆菌属(citrobacterspp.)，例如差异(克氏)柠檬酸杆菌(citrobacterdiversus(koseri))或弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)；伯纳特氏柯克斯氏体(coxiellaburnetii)；爱德华氏菌属，例如迟钝爱德华氏菌(edwardsiellatarda)；查菲艾利希氏体(ehrlichiachaffeensis)；啮蚀艾肯菌(eikenellacorrodens)；肠杆菌属(enterobacterspp.)，例如阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、成团肠杆菌(enterobacteragglomerans)；大肠杆菌(escherichiacoli)；土拉文氏杆菌(francisellatularensis)；细梭菌属(fusobacteriumspp.)；嗜血杆菌属(haemophilusspp.)，例如流行性感冒嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)(β-内酰胺酶阳性及阴性)或杜氏嗜血杆菌(haemophilusducreyi)；幽门螺旋杆菌(helicobacterpylori)；金格杆菌(kingellakingae)；克留氏菌属(klebsiellaspp.)，例如产酸克留氏菌(klebsiellaoxytoca)、克留氏肺炎杆菌(包括编码超广谱β-内酰胺酶(下文中“esbl”)、碳青霉烯酶(kpc)、头孢噻肟酶-慕尼黑(cefotaximase-munich)(ctx-m)、金属β-内酰胺酶及ampc型β-内酰胺酶且赋予对目前可用头孢菌素、头霉素类(cephamycins)、碳青霉烯、β-内酰胺及β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合的抗性的那些)、鼻硬结克留氏菌(klebsiellarhinoscleromatis)或臭鼻克留氏菌(klebsiellaozaenae)；呼吸道病菌(legionellapneumophila)；溶血性曼氏杆菌(mannheimiahaemolyticus)；卡他莫拉菌(moraxellacatarrhalis)(β-内酰胺酶阳性及阴性)；摩根氏杆菌(morganellamorganii)；奈瑟氏球菌属(neisseriaspp.)，例如淋病奈瑟氏球菌(neisseriagonorrhoeae)或脑膜炎奈瑟氏球菌(neisseriameningitidis)；巴氏杆菌属(pasteurellaspp.)，例如败血性巴氏杆菌(pasteurellamultocida)；类志贺邻单胞菌(plesiomonasshigelloides)；吡咯单胞菌属(porphyromonasspp.)，例如不解糖吡咯单胞菌(porphyromonasasaccharolytica)；普雷沃菌属(prevotellaspp.)，例如人体普雷沃菌(prevotellacorporis)、中间普雷沃菌(prevotellaintermedia)或牙髓普雷沃菌(prevotellaendodontalis)；变形杆菌属(proteusspp.)，例如雷特格氏变形杆菌(proteusmirabilis)、普通变形杆菌(proteusvulgaris)、彭氏变形杆菌(proteuspenneri)或产黏变形杆菌(proteusmyxofaciens)；不解糖吡咯单胞菌；类志贺邻单胞菌；普罗威登斯菌属(providenciaspp.)，例如斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)、雷极普罗威登斯菌(providenciarettgeri)或产碱普罗威登斯菌(providenciaalcalifaciens)；假单胞菌属(pseudomonasspp.)，例如铜绿假单胞菌(包括头孢他啶(ceftazidime)-、头孢匹罗(cefpirome)-及头孢吡肟(cefepime)抗性铜绿假单胞菌、碳青霉烯抗性铜绿假单胞菌或喹诺酮抗性铜绿假单胞菌)或荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)；蒲氏立克次体(ricketsiaprowazekii)；沙门氏杆菌属(salmonellaspp.)，例如伤寒沙门氏杆菌(salmonellatyphi)或副伤寒沙门氏杆菌(salmonellaparatyphi)；黏质沙雷氏菌(serratiamarcescens)；志贺杆菌属(shigellaspp.)，例如弗氏志贺杆菌(shigellaflexneri)、鲍氏志贺杆菌(shigellaboydii)、宋内氏志贺杆菌(shigellasonnei)或痢疾志贺杆菌(shigelladysenteriae)；念珠状链杆菌(streptobacillusmoniliformis)；嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)；螺旋体属(treponemaspp.)；弧菌属(vibriospp.)，例如霍乱弧菌(vibriocholerae)、副溶血性弧菌(vibrioparahaemolyticus)、创伤弧菌(vibriovulnificus)、溶藻弧菌(vibrioalginolyticus)；耶氏杆菌属(yersiniaspp.)，例如小肠大肠炎耶氏杆菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶氏杆菌(yersiniapestis)或假性结核病耶氏杆菌(yersiniapseudotuberculosis)。
因此，本发明的式i化合物可用于治疗各种由发酵性或非发酵性革兰氏阴性细菌引起的感染、尤其诸如以下等感染：院内肺炎(与呼吸道病菌、流行性感冒嗜血杆菌或肺炎披衣菌的感染相关)；尿路感染；全身性感染(菌血症及败血症)；皮肤及软组织感染(包括灼伤患者)；外科感染；腹内感染；肺感染(包括在患有囊性纤维化的患者中的那些)；幽门螺旋杆菌(及诸如消化性溃疡疾病、胃癌发生等相关胃并发症的缓解)；心内膜炎；糖尿病足感染；骨髓炎；与流行性感冒嗜血杆菌或卡他莫拉菌的感染相关的中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃腺炎及乳突炎；与溶血性放线杆菌(actinobacillushaemolyticum)的感染相关的咽炎、风湿热及肾小球性肾炎；与沙眼披衣菌、杜氏嗜血杆菌、梅毒螺旋体(treponemapallidum)、解脲支原体(ureaplasmaurealyticum)或淋病奈瑟氏球菌的感染相关的性传染病；与回归热疏螺旋体(borreliarecurrentis)的感染相关的全身性发热性综合征；与伯氏疏螺旋体的感染相关的莱姆病(lymedisease)；与沙眼披衣菌、淋病奈瑟氏球菌或流行性感冒嗜血杆菌的感染相关的结膜炎、角膜炎及泪囊炎；与空肠曲杆菌的感染相关的肠胃炎；与百日咳包台拉菌的感染相关的持续咳嗽及与类杆菌属的感染相关的气性坏疽。可根据本发明方法治疗或预防的其他细菌感染及与该等感染相关的病症参见j.p.sanford等人，“thesanfordguidetoantimicrobialtherapy”,第26版,(antimicrobialtherapy公司，1996)。
先前列表的感染及病原体应理解为仅作为实例且决不具有限制性。
因此，本发明式i化合物或其医药上可接受的盐可用于制备用以预防或治疗细菌感染、特定而言用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌、尤其由多重抗药性革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的医药，且适于该预防或治疗。
因此，本发明式i化合物或其医药上可接受的盐可尤其用于制备用以预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的医药，且适于该预防或治疗：伯克霍德氏菌属(例如洋葱伯克霍德氏菌)、柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克留氏菌、克留氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌(特别地用于预防或治疗由大肠杆菌、克留氏肺炎杆菌或绿脓杆菌引起的细菌感染，且特定而言用于预防或治疗由抗喹啉酮、抗碳青霉烯或多重抗药性克留氏肺炎杆菌介导的细菌感染)。
本发明式i化合物或其医药上可接受的盐可更尤其地用于制备用以预防或治疗由选自由以下组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的医药，且适于该预防或治疗：柠檬酸杆菌属、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克留氏菌、克留氏肺炎杆菌、黏质沙雷氏菌、嗜麦芽窄食单胞菌及绿脓杆菌(特别地由选自由克留氏肺炎杆菌及绿脓杆菌组成的群的革兰氏阴性细菌引起的细菌感染，且特定而言由绿脓杆菌引起的细菌感染)。
因此，本发明式i化合物或其医药上可接受的盐可尤其用于制备用以预防或治疗选自以下的细菌感染的医药，且适于该预防或治疗：尿路感染、全身性感染(例如菌血症及败血症)、皮肤及软组织感染(包括灼伤患者)、外科感染；腹内感染及肺感染(包括在患有囊性纤维化的患者中的那些)。
本发明式i化合物或其医药上可接受的盐可更尤其用于制备用以预防或治疗选自尿路感染、腹内感染及肺感染(包括在患有囊性纤维化的患者中的那些)的细菌感染、且特定而言用于预防或治疗选自尿路感染及腹内感染的细菌感染的医药，且适于该预防或治疗。
此外，本发明式i化合物展示固有抗菌性且具有改良革兰氏阴性细菌的外膜对其他抗菌剂的渗透性的能力。其与另一抗菌剂的组合使用可提供一些其他优势，例如由所用剂量较低或治疗时间更短导致药物副效应降低，感染治愈更快速从而缩短住院，受控病原体的光谱增加，及发展出对抗生素的抗性的发生率降低。与本发明式i化合物组合使用的抗菌剂将选自由以下组成的群：青霉素抗生素(例如氨苄青霉素(ampicillin)、呱拉西林(piperacillin)、青霉素g、阿莫西林(amoxicillin)或替卡西林(ticarcillin))、头孢菌素抗生素(例如头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻甲羧肟(cefatazidime)、头孢吡肟、头孢噻肟(cefotaxime))、碳青霉烯抗生素(例如亚胺培南或美罗培南(meropenem))、单内酰胺抗生素(例如胺曲南(aztreonam)或卡芦莫南(carumonam))、氟喹啉酮抗生素(例如环丙沙星、莫西沙星(moxifloxacin)或左氧氟沙星(levofloxacin))、巨环内酯抗生素(例如红霉素(erythromycin)或叠氮红霉素(azithromycin))、氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星(amikacin)、庆大霉素(gentamycin)或妥布霉素(tobramycin))、糖肽抗生素(例如万古霉素(vancomycin)或替考拉宁(teicoplanin))、四环素抗生素(例如四环素、氧基四环素、多西环素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)或替加环素(tigecycline))及雷奈佐利(linezolid)、克林霉素(clindamycin)、泰拉万星(telavancin)、达托霉素(daptomycin)、新生霉素(novobiocin)、利福平(rifampicin)及多黏菌素(polymyxin)。较佳地，与本发明式i化合物组合使用的抗菌剂将选自由万古霉素、替加环素及利福平组成的群。
本发明式i化合物或其医药上可接受的盐此外可用于制备用以预防或治疗(且尤其治疗)由以下引起的感染的医药且适于该预防或治疗：如由美国疾病控制中心(uscenterfordiseasecontrol)列示的生物威胁革兰氏阴性细菌病原体(该等生物威胁细菌病原体的列表可参见网页http://www.selectagents.gov/select％20agents％20and％20toxins％20list.html)，且特定而言选自由以下组成的群的革兰氏阴性病原体：鼠疫耶氏杆菌、土拉文氏杆菌(兔热病)、类鼻疽伯克霍德氏菌及马鼻疽伯克霍德氏菌。
因此，本发明的一方面是关于根据实施例1)至17)中的一实施例的式i化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制造用以预防或治疗细菌感染(特定而言先前提及的由革兰氏阴性细菌、尤其由多重抗药性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)的医药。本发明的另一方面是关于根据实施例1)至17)中的一实施例的式i化合物或其医药上可接受的盐，其用于预防或治疗细菌感染(特定而言用于预防或治疗先前提及的由革兰氏阴性细菌、尤其由多重抗药性革兰氏阴性细菌引起的感染中的一者)。本发明的又一方面是关于根据实施例1)至17)中的一实施例的式i化合物或其医药上可接受的盐，其作为医药。本发明的再一方面是关于医药组合物，其含有作为活性成分的根据实施例1)至17)中的一实施例的式i化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
如同在人类中，亦可在其他物种(例如猪、反刍动物、马、狗、猫及家禽)中使用式i化合物(或其医药上可接受的盐)治疗细菌感染。
本发明亦是关于式i化合物的药理上可接受的盐及组合物及调配物。
本发明的医药组合物含有至少一种作为活性剂的式i化合物(或其医药上可接受的盐)及视情况载剂及/或稀释剂及/或佐剂，且亦可含有其他习知抗生素。
式i化合物及其医药上可接受的盐可以供经肠或非经肠施用的(例如)医药组合物的形式用作医药。
医药组合物的制造可以本领域技术人员将熟习的方式(参见例如remington，thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(2005)，第5部分，“pharmaceuticalmanufacturing”[由lippincottwilliams&wilkins出版])藉由将所述式i化合物或其医药上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜、无毒、惰性、治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑制剂(galenical)施用形式来达成。
本发明的另一方面是关于预防或治疗患者的革兰氏阴性细菌感染的方法，其包含向该患者施用医药活性量的根据实施例1)至17)中的一实施例的式i化合物或其医药上可接受的盐。因此，本发明提供的方法用于预防或治疗患者的由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(特别地用于预防或治疗由大肠杆菌、克留氏肺炎杆菌或绿脓杆菌引起的细菌感染，且特定而言用于预防或治疗由抗喹啉酮、抗碳青霉烯或多重抗药性克留氏肺炎杆菌引起的细菌感染)，其包含向患者施用医药上活性量的根据实施例1)至17)中的一实施例的式i化合物或其医药上可接受的盐。
此外，本发明的式i化合物亦可用于清洁目的，例如，自外科仪器、导管及人工移植物移除病原性微生物及细菌或获得无菌室或区域。出于该等目的，式i化合物可含于溶液或喷雾调配物中。
因此，本发明是关于如实施例1)中所定义或考虑到其相应依赖性进一步受实施例2)至17)中任一实施例的特征限制的式i化合物，且是关于其医药上可接受的盐。其进一步是关于该等化合物作为医药、尤其用于预防或治疗细菌感染、特定而言用于预防或治疗由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染(特别地用于预防或治疗由大肠杆菌、克留氏肺炎杆菌或绿脓杆菌引起的细菌感染，且特定而言用于预防或治疗由克留氏肺炎杆菌抗喹啉酮、抗碳青霉烯或多重抗药性细菌引起的细菌感染)的用途。因此，以下与根据实施例1)的式i化合物相关的实施例是可能的，且意欲呈个别化形式，并以个别化形式具体揭示于此：
1、2+1、3+2+1、4+2+1、5+4+2+1、6+2+1、7+6+2+1、8+1、9+8+1、10+9+8+1、11+1、12+1、13+1、13+2+1、13+3+2+1、13+4+2+1、13+5+4+2+1、13+6+2+1、13+7+6+2+1、13+8+1、13+9+8+1、13+10+9+8+1、13+11+1及13+12+1。
在以上列表中，数字是指根据上文所提供编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的依赖性。不同个别化实施例是藉由顿号来隔开。换言之，例如，“4+2+1”是指实施例4)相依于实施例2)，该实施例2)相依于实施例1)，即实施例“4+2+1”对应于进一步受实施例2)及4)的特征限制的实施例1)。
式i化合物可根据本发明使用下文所阐述的程序来制造。
式i化合物的制备
缩写：
在整个说明书及实例中使用以下缩写：
ac乙酰基
acoh乙酸
aq.水性
boc叔丁氧基羰基
cc硅胶上的管柱层析法
cipro环丙沙星
cy环己基
dad二极管阵列检测
dba二亚苄基丙酮
dcc二环己基碳化二亚胺
dcm二氯甲烷
dea二乙胺
dibah二异丁基氢化铝
dipea二异丙基乙基胺
dme1,2-二甲氧基乙烷
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亚砜
ea乙酸乙酯
edcn-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳化二亚胺盐酸盐
elsd蒸发光散射检测器
esi电喷雾电离
et乙基
et2o二乙醚
etoh乙醇
h小时
hatu六氟磷酸o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓
hept庚烷
hex己烷
hobt羟基苯并三唑
hplc高效液相层析
it内部温度
lc-ms液相层析-质谱
me甲基
mecn乙腈
meoh甲醇
min分钟
ms质谱
ms甲烷磺酰基(mesyl)
nbsn-溴琥珀酰亚胺
n-buli正丁基锂
nmr核磁共振
org.有机
pd/c碳载钯
pe石油醚
peppsitm-ipr[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(ii)
ph苯基
制备型hplc制备型hplc
pyr吡啶
quant.定量产率
q-phos1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二-叔丁基膦基)二茂铁
rt室温
sat.饱和
sk-cc01-a2’-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(ii)二降莰基膦络合物
s-phos2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯
tbaf四-正丁基氟化铵
tbdps叔丁基二苯基硅烷基
tbme叔丁基甲基醚
tbu叔丁基
tea三乙胺
tf三氟甲基磺酰基(triflyl)
tfa三氟乙酸
thf四氢呋喃
thp四氢吡喃基
thpo-nh2o-(四氢吡喃-2-基)羟基胺
tmse2-(三甲基硅烷基)乙基
tr滞留时间
ts对甲苯磺酰基
一般反应技术：
一般反应技术1(移除异羟肟酸保护基团)：
如以下移除异羟肟酸酯衍生物(conhor)的保护基团r：
-当r是thp、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、tbu、cootbu或cotbu时：藉由在0℃与室温之间于诸如dcm、二噁烷、et2o或meoh等有机溶剂中用(例如)tfa或hcl的酸处理或藉由在室温与80℃之间于etoh中用对甲苯磺酸吡啶鎓处理；
-当r是三苯甲基时：藉由用于诸如meoh或dcm等有机溶剂中稀释的诸如柠檬酸或hcl等酸处理；
-当r是苄基时：藉由使用一般反应技术5氢解；
-当r是tmse时：藉由使用诸如bf3.合乙醚络合物等氟离子源于mecn中在0℃下、使用tbaf于thf中在0℃与+40℃之间，或使用hf于mecn或水中在0℃与+40℃之间，或使用诸如acoh于thf/meoh中或hcl于meoh中等酸性条件；
-当r是烯丙基时：藉由在存在k2co3或诸如双甲酮、吗啉或三丁基氢化锡等捕获剂的情况下于诸如meoh等溶剂中用pd(pph3)4处理；
-当r是come时：藉由用于诸如meoh等溶剂中稀释的naoh或na2co3处理。
移除异羟肟酸保护基团的其他一般方法阐述于t.w.greene及p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第3版(1999),23-147(出版商：johnwileyandsons公司，newyork,n.y.)中。
一般反应技术2(酰胺偶合)：
在-20℃与60℃之间使该羧酸与羟基胺衍生物在存在诸如dcc、edc、hobt、正丙基磷酸环酐、hatu或二-(n-琥珀酰亚胺基)-碳酸盐等活性剂的情况下于诸如dcm、mecn或dmf等无水非质子溶剂中反应(参见g.benz的comprehensiveorganicsynthesis,b.m.trost、i.fleming编辑；pergamonpress:newyork(1991),第6卷,第381页)。另一选择为，可藉由在-20℃与60℃之间与纯净草酰氯或亚硫酰氯或在如dcm的溶剂中反应而转化成其相应酰基氯来使该羧酸活化。其他活性剂可参见r.c.larock,comprehensiveorganictransformations.aguidetofunctionalgrouppreparations,第2版(1999),sectionnitriles,carboxylicacidsandderivatives,第1941页至第1949页(wiley-vc；newyork,chichester,weinheim,brisbane,singapore,toronto)。
一般反应技术3(铃木偶合(suzukicoupling))：
使芳香族卤化物(通常溴化物)与所需要的硼酸衍生物或其硼酸酯等效物(例如频哪醇酯)在20℃与120℃之间于诸如甲苯、thf、二噁烷、dme或dmf等溶剂中通常在存在水(20％至50％)的情况下在存在钯催化剂及诸如k2co3、cs2co3、k3po4、tbuona或tbuok等碱的情况下反应。典型钯催化剂的实例是三芳基膦钯络合物，例如pd(pph3)4。该等催化剂亦可自常见钯源(例如pd(oac)2或pd2(dba)3)及配体(例如三烷基膦(例如pcy3或p(tbu)3)、二烷基膦基联苯(例如s-pho)或二茂铁基膦(例如q-pho))原位制得。另一选择为，可使用基于钯环(例如sk-cc01-a)或n-杂环碳烯络合物(例如peppsitm-ipr)的市售预催化剂。亦可藉由使用相应芳族三氟甲磺酸酯实施该反应。该反应的其他变化形式是阐述于miyaura及suzuki,chem.rev.(1995),95,2457-2483、bellina等人，synthesis(2004),2419-2440、mauger及mignani,aldrichimicaacta(2006),39,17-24、kantchev等人，aldrichimicaacta(2006),39,97-111、fu,acc.chem.res.(2008),41,1555-1564及其中引用的参考文献中。
一般反应技术4(sonogashira偶合)：
在20℃至100℃之间使炔烃衍生物与相应溴衍生物使用催化量的钯盐、诸如tea等有机碱及催化量的铜衍生物(通常碘化铜)于诸如dmf等溶剂中反应(参见sonogashira,k.的metal-catalyzedreactions,diederich,f.、stang,p.j.编辑；wiley-vch,newyork(1998))。
一般反应技术5(苄基保护基团的氢解)：
在氢气氛下在存在诸如pd/c或pto2或雷氏镍(raneyni)等贵金属催化剂的情况下裂解溶解于诸如meoh、ea或thf等溶剂中的经苄基保护的异羟肟酸。在反应结束时，过滤掉催化剂并在减压下蒸发滤液。另一选择为，藉由使用pd/c及甲酸铵作为氢源进行催化转移氢化来实施该还原。
一般反应技术6(酯至酸的转变)：
当酯侧链是直链烷基时，通常在0℃与80℃之间藉由在水-二噁烷或水–thf混合物中用碱金属氢氧化物(例如lioh、koh或naoh)处理实施水解。当酯侧链是tbu时，亦可在纯净tfa或于诸如乙醚或thf等有机溶剂中稀释的tfa或hcl中实施水解。当酯侧链是烯丙基时，在0℃与50℃之间在诸如thf等溶剂中在存在四(三苯基膦)钯(0)的情况下在存在诸如吗啉、双甲酮或三丁基氢化锡等烯丙基阳离子捕获剂的情况下实施反应。当酯侧链是苄基时，在氢下在诸如meoh、thf或ea等溶剂中在存在诸如pd/c等贵金属催化剂的情况下实施反应。引入其他酸保护基团的其他策略及移除该等保护基团的一般方法已阐述于t.w.greene及p.g.m.wuts,protectinggroupsinorganicsynthesis,第3版.(1999),369-441(出版商：johnwileyandsons公司，newyork,n.y.)中。
一般反应技术7(醇活化)：
在-30℃与+50℃之间使醇与mscl、tfcl或tscl在存在诸如tea等碱的情况下于诸如pyr、thf或dcm等无水非质子溶剂中反应。在三氟甲磺酸酯或甲烷磺酸酯的情形下，亦可使用tf2o或ms2o。
一般反应技术8(溴芳基至相应碘芳基的转变)：
可根据buchwald,s.等人，j.am.chem.soc.2002,124,14844-14845，在介于室温与100℃之间范围内的温度下，藉由芳香族finkelstein反应，使用过量的nai在存在催化量的cui及反式-n,n’-二甲基环己烷二胺的情况下于诸如甲苯或二噁烷等溶剂中，使溴芳基衍生物转变成相应碘芳基衍生物。另一选择为，可在微波炉中在150℃下实施反应。
一般制备方法：
式i化合物的制备：
可藉由下文给出的方法、藉由实例中给出的方法或藉由类似方法来制造式i化合物。最佳反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但该等条件可由本领域技术人员藉由常规优化程序来确定。
下文各部分阐述用于制备式i化合物的一般方法。若未另外说明，则一般基团r1、m、ma、mb、a、r1a、r2a、r3a及r1b是针对式i所定义。参考下文通篇重复使用的一般合成方法且于上文标题为“一般反应技术”的部分中进行阐述。在一些情况中，某些一般基团可能与阐释于下述程序及方案中的组装不兼容，且因此将需要使用保护基团。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见t.w.greene及p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,第3版.(1999),wiley-interscience)。
式i化合物可藉由使用一般反应技术1使式ii化合物去保护来获得
其中r1具有与式i中相同的含义且pg代表thp、tmse、苄基、三苯甲基、(2-甲基丙氧基)乙基、甲氧基甲基、烯丙基、tbu、乙酰基、cootbu或cotbu。亦可用外消旋材料实施该反应且亦可藉由手性hplc分离来获得(r)镜像异构体。
若需要，可使用标准方法将由此获得的式i化合物转化为其盐，且特别地转化为其医药上可接受的盐。
此外，每当式i化合物是以镜像异构体的混合物形式获得时，可使用本领域技术人员已知的方法分离该等镜像异构体，例如藉由非镜像异构体盐的形成及分离或藉由在诸如regiswhelk-o1(r,r)(10μm)管柱、daicelchiralcelod-h(5μm至10μm)管柱或daicelchiralpakia(10μm)或ad-h(5μm)管柱等手性固定相上进行hplc。手性hplc的典型条件是洗脱液a(etoh，在存在或不存在诸如tfa或二乙胺等胺的情况下)及洗脱液b(己烷)的等梯度混合物、以0.8ml/min至150ml/min的流速。
式ii化合物的制备：
式ii化合物可藉由以下来获得：
a)使式iii化合物
其中r1具有与式i中相同的含义；与式iv化合物
h2n-opg
iv
其中pg具有与式ii中相同的含义；使用一般反应技术2反应(亦可用式iii外消旋化合物实施此反应且然后可藉由反应产物的手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体)，其中可在实施该反应之前保护r1中所存在的可与一般反应技术2中所提及的偶合条件不兼容的官能团(例如氨基或羟基)(分别如氨基甲酸酯或thp/硅烷基醚)并在实施该反应后去保护；或
b)使式v的硼衍生物
其中r1a、r2a及r3a分别具有与式i中相同的含义，a代表键且d1及d2代表h、(c1-c4)烷基(例如甲基或乙基)或d1及d2一起代表ch2c(me)2ch2或c(me)2c(me)2；与式vi化合物
其中xa代表卤素，例如溴或碘，且pg具有与式ii中相同的含义；使用一般反应技术3反应(亦可用式vi外消旋化合物实施此反应且然后可藉由反应产物的手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体)；或
c)使式vii化合物
其中r1a、r2a及r3a分别具有与式i中相同的含义；与如上文部分b)中所定义的式vi化合物，其中xa代表碘；使用一般反应技术4反应(亦可用式vi外消旋化合物实施此反应且然后可藉由反应产物的手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体)；或
d)使式viii化合物
其中r1a、r2a及r3a分别具有与式i中相同的含义且xb代表碘或溴(且较佳碘)；与式via化合物
其中xa代表乙炔基且pg具有与式ii中相同的含义；使用一般反应技术4反应(亦可用式via外消旋化合物实施此反应且然后可藉由反应产物的手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体)；或
e)使式ix化合物
其中r1b具有与式i中相同的含义且xc代表碘或溴；与如上文部分d)中所定义的式via化合物使用一般反应技术4反应(亦可用式via外消旋化合物实施此反应且然后可藉由反应产物的手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体)。
式iii、iv、v、vi、via、vii、viii及ix的合成中间体的制备：
式iii化合物：
式iii化合物可如下文反应图1中所概述来制备。
在反应图1中，r1具有与式i中相同的含义，r代表(c1-c5)烷基、烯丙基或苄基且r’代表ch3、cf3或甲苯基。亦可用外消旋材料实施该等反应且可在任何步骤(若适宜)处藉由手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体。
可使用一般反应技术7将式i-1的醇转变成式i-2化合物。可使式i-2化合物与式i-3的2-(甲基磺酰基)乙酸酯衍生物在存在nah的情况下反应、接着在存在nah的情况下用mei进行烷基化，或直接与式i-4的2-(甲基磺酰基)丙酸酯衍生物在存在nah的情况下反应，从而提供式i-5化合物。使用一般反应技术6将式i-5化合物转变成式iii的羧酸衍生物。
式iv化合物：
式iv化合物市面有售(pg＝thp、tbu、cootbu、bn、tmse、tr、ac、mom或烯丙基)或可根据wo2010/060785(pg＝(2-甲基丙氧基)乙基)或marmer及maerker,j.org.chem.(1972),37,3520-3523(pg＝cotbu)制备。
式v化合物：
其中a是键且d1及d2各自代表h或(c1-c4)烷基的式v化合物市面有售或可根据sleveland等人，organicprocessresearch&development(2012),16,1121-1130自三((c1-c2)烷基)硼酸盐及相应市售溴衍生物起始制备(视情况接着进行酸性水解)。其中a代表键且d1及d2一起代表ch2c(me)2ch2或c(me)2c(me)2的式v化合物市面有售或可根据wo2012/093809自双(戊酰)二硼烷或5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼环己烷(皆市面有售)起始用式viii的相应市售溴衍生物制备。
式vi及via的化合物：
式vi及via的化合物可如下文反应图2中所概述来制备。
在反应图2中，r代表(c1-c5)烷基、烯丙基或苄基，xa代表碘、溴或乙炔基且pg具有与式ii中相同的含义。亦可用外消旋材料实施该等反应且可在任何步骤(若适宜)处藉由手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体。
可使用一般反应技术6将式ii-1衍生物转变成式ii-2的羧酸衍生物且进一步使用一般反应技术2与式iv化合物反应，从而提供式vi(xa＝碘或溴)或via(xa＝乙炔基)的化合物。可使用一般反应技术8将其中xa代表溴的式vi衍生物转变成其中xa代表碘的相应衍生物。可使用一般反应技术4使其中xa代表碘的式vi所得化合物与三甲基硅烷基乙炔反应，接着用诸如k2co3等无机碱于诸如meoh等适当醇性溶剂中处理或用tbaf于thf中处理，从而提供式via衍生物。
式vii化合物：
式vii化合物市面有售或可如下文反应图3中所概述来制备。
在反应图3中，r1a、r2a及r3a分别具有与式i中相同的含义，且xb代表卤素，例如溴或碘。
可使用一般反应技术8将其中xb代表溴的式viii衍生物转变成其中xb代表碘的相应衍生物。可使用一般反应技术4使其中xb代表碘的式viii所得化合物与三甲基硅烷基乙炔反应，接着用诸如k2co3等无机碱于诸如meoh等适当醇性溶剂中处理或用tbaf于thf中处理，从而提供式vii衍生物。
式viii化合物：
其中xb代表溴的式viii化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制备。
式ix化合物：
其中xc代表碘的式ix化合物可自其中xc是h的相应化合物藉由用碘在存在诸如koh等无机碱的情况下处理来制备。其中xc代表溴的式ix化合物可藉由使其中xc是h的相应化合物与nbs在存在硝酸银的情况下于诸如丙酮或乙腈等溶剂中反应来制备。
其他合成中间体及起始材料：
其中xa代表溴的式ii-1化合物可如下文反应图4中所概述来制备。
在反应图4中，r代表(c1-c5)烷基、烯丙基或苄基，r’代表ch3、cf3或甲苯基且xa代表溴。亦可用外消旋材料实施该等反应且可在任何步骤(若适宜)处藉由手性hplc分离来获得(r)-镜像异构体。
可使用一般反应技术7将式iv-1醇转变成式iv-2衍生物。然后可使式iv-2化合物与式iv-3化合物在存在nah的情况下反应，从而提供其中xa代表溴的式ii-1化合物。
其中xa代表乙炔基的式ii-1化合物可应用第一一般反应技术8自其中xa代表溴的式ii-1化合物制备。可使用一般反应技术4使其中xa代表碘的式ii-1所得化合物与三甲基硅烷基乙炔反应，接着用诸如k2co3等无机碱于诸如meoh等适当醇性溶剂中处理或用tbaf于thf中处理。
其中xa代表溴的式iv-1化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制备。
其中r1具有与式i中相同的含义的式i-1化合物可使用一般反应技术3或4及如先前所述式v、vii、viii或ix的适当化合物自其中xa代表溴、碘或乙炔基的式iv-1化合物制备。其中xa代表碘的式iv-1化合物可使用一般反应技术8自其中xa代表溴的市售式iv-1化合物制备。可使用一般反应技术4使所得碘衍生物与三甲基硅烷基乙炔反应，接着用诸如k2co3等无机碱于诸如meoh等适当醇性溶剂中处理或用tbaf于thf中处理，从而提供其中xa代表乙炔基的式iv-1化合物。
式i-3、i-4及iv-3的化合物市面有售或可藉由本领域技术人员已知的标准方法制备。
本发明的特定实施例阐述于以下实例中，该等实例用于更详细地阐释本发明而非以任何方式限制本发明的范围。
实例
所有温度皆以℃表示。除非另有说明，否则反应在室温下进行。
使用brunschwig60a硅胶(0.032-0.63mm)或使用iscocombiflash系统及预充填的sio2筒实施cc，用hept-ea或dcm-meoh混合物并用适当梯度实施洗脱。当化合物含有酸官能基时，将1％acoh添加至洗脱液中。当化合物含有碱性官能基时，将25％nh4oh水溶液添加至洗脱液中。
藉由1hnmr表征化合物。化学位移δ是相对于所用溶剂以ppm来给出；多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，p＝五重峰，hex＝六重峰，hep＝七重峰，m＝多重峰，br.＝宽峰；偶合常数j是以hz来给出。
分析型lc-ms数据已使用以下相应条件获得：
○管柱：zorbaxsb-aq,30.5μm,4.6×50mm。
○注射体积：1μl；
○管柱烘箱温度：40℃；
○检测：uv210nm，elsd及ms；
○ms电离模式：esi+；
○洗脱液：a：h2o+0.04％tfa；及b：mecn；
○流速：40.5ml/min；
○梯度：5％b至95％b(0.0min至1.0min)，95％b(1.0min至1.45min)。
针对每一测试化合物的相应[m+h+]峰给出的小数字数取决于实际使用的lc-ms装置的精确度。
使用以下相应条件在gilsonhplc系统上实施制备型hplc纯化，该系统配备有gilson215自动进样器、gilson333/334泵、dionexmsqplus检测器系统及dionexuvd340u(或dionexdad-3000)uv检测器：
●方法1：
○管柱：watersatlantist3obd,10μm,30×75mm；
○流速：75ml/min；
○洗脱液：a：h2o+0.1％hcooh；b：mecn+0.1％hcooh；
○梯度：90％a至5％a(0.0min至4.0min)，5％a(4.0min至6.0min)。
●方法2：
○管柱：watersxbridgec18,10μm,30×75mm；
○流速：75ml/min；
○洗脱液：a：h2o+0.1％hcooh；b：mecn+0.1％hcooh；
○梯度：70％a至5％a(0.0min至30.5min)，5％a(30.5min至6.0min)。
●方法3：
○管柱：watersxbridgec18,10μm,30×75mm；
○流速：75ml/min；
○洗脱液：a：h2o+0.5％nh4oh25％水溶液；b：mecn；
○梯度：90％a至5％a(0.0min至4.0min)，5％a(4.0min至6.0min)。
此外，使用下文条件实施半制备型手性hplc。
半制备型手性hplc方法a：
在daicelchiralpakia管柱(20×250mm,5μm)上使用相应实验方案中的括号间所示的洗脱液混合物、流速及检测条件实施半制备型手性hplc。藉由在daicelchiralpakia管柱(4.6×250mm,5μm)上使用相同洗脱液混合物以及相应实验方案中的括号间所示的流速进行分析样品的洗脱来获得滞留时间。
半制备型手性hplc方法b：
在daicelchiralpakay-h管柱(20×250mm,5μm)上使用相应实验方案中的括号间所示的洗脱液混合物、流速及检测条件实施半制备型手性hplc。藉由在daicelchiralpakay-h管柱(4.6×250mm,5μm)上使用相同洗脱液混合物以及相应实验方案中的括号间所示的流速进行分析样品的洗脱来获得滞留时间。
制备：
制备a：外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
a.i.甲烷磺酸2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙酯：
向2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)乙醇(10.2g,39.5mmol，如us2004/224953中所制备)存于dcm(80ml)中的冰冻溶液中逐滴添加tea(11.7ml,84.2mmol)及mscl(5.64ml,72.5mmol)。在0℃下将该混合物搅拌10min。将该混合物用nahco3饱和溶液(100ml)稀释，用dcm(100ml)萃取，并将有机层用盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干燥，从而提供呈黄色固体的标题产物(12g，90％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.39(d,j＝1.8hz,1h)；7.91(d,j＝8.7hz,1h)；7.66(dd,j＝1.8,8.7hz,1h)；4.66(t,j＝6.1hz,3h)；3.57(t,j＝6.1hz,3h)。
对于c10h10no3brs2，ms(esi,m/z)：335.9[m+h+]；tr＝0.82min。
a.ii.外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：
向2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(4.3g,23.7mmol,商业)存于dmf(26ml)中的溶液中逐份添加nah(0.9g,22.5mmol)。在0℃下将该混合物搅拌15min并使其达到10℃。然后，逐滴添加中间体a.i(7.58g,22.5mmol)存于dmf(26ml)中的溶液。在10℃下将该混合物搅拌30min。添加ea(100ml)并将该混合物倾倒至10％nahso4水溶液(100ml)中。然后将有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈浅黄色固体的标题化合物(5.46g，58％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.38(d,j＝2.0hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.18(q,j＝7.1hz,2h)；3.28-3.33(重叠m,1h)；3.15(s,3h)；3.07-3.11(m,1h)；2.66-2.75(m,1h)；2.31-2.40(m,1h)；1.60(s,3h)；1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
对于c15h18no4brs22，ms(esi,m/z)：422.0[m+h+]；tr＝0.89min。
a.iii.外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸锂盐：
向中间体a.ii(6.93g,16.4mmol)存于meoh(34ml)及thf(34ml)中的溶液中添加lioh.h2o(1.461g,34.8mmol)存于水(17ml)中的溶液。在50℃下将该混合物搅拌1h。将该混合物浓缩至干燥并干燥至恒定重量，从而提供呈黄色泡状物的标题产物(8.28g，定量产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.34(d,j＝2hz,1h)；7.87(d,j＝8.7hz,1h)；7.62(dd,j＝2.0,8.7hz,1h)；3.13-3.20(m,2h)；3.08(s,3h)；2.50-2.58(m,1h)；2.06-2.18(m,1h)；1.40(s,3h)。
对于c13h15no4brs2，ms(esi,m/z)：391.9[m+h+]；tr＝0.76min。
a.iv.外消旋-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体a.iii(6.83g,17.4mmol)存于dmf(68ml)中的溶液中添加o-(四氢-2h-吡喃-2-基)羟基胺(6.12g,52.2mmol)、edc(10.02g,52.2mmol)、hobt.h2o(7.05g,52.2mmol)及tea(7.39ml,53.1mmol)。在30℃下将其搅拌过夜。将该混合物浓缩至干燥并稀释于ea中。将有机相用nahco3饱和水溶液及盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈黄色泡状物的标题化合物(5.92g，69％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.39(s,1h)；8.37(d,j＝1.7hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.96(d,j＝2.0hz,1h)；3.98-4.11(m,2h)；3.45-3.54(m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；2.91-3.04(重叠m,1h)；2.68-2.84(m,1h)；2.19-2.33(m,1h)；1.47-1.65(m,9h)。
对于c18h23n2o5brs2，ms(esi,m/z)：491.4[m+h+]；tr＝0.84min。
制备b：外消旋-2-(甲基磺酰基)丙酸叔丁酯：
在室温下并以一份向甲烷亚磺酸钠(6.20g,57.7mmol)存于叔丁醇(50ml)中的悬浮液中添加2-溴丙酸叔丁酯(8.6ml,52mmol)。使该混合物回流过夜。在室温下冷却该混合物并在减压下移除溶剂。将残余物吸收于ea(200ml)中，藉助celite过滤，并用ea(200ml)冲洗垫。将滤液浓缩至干燥，从而提供呈白色固体的标题产物(9.91g，92％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：4.24(q,j＝7.2hz,1h)；3.11(s,3h)；1.45(s,9h)；1.40(d,j＝7.2hz,3h)。
制备c：外消旋-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁酯：
c.i.4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁酯：
在0℃下并逐份地向制备b的化合物(2.07g,9.94mmol)存于dmf(11ml)中的溶液中添加nah(0.320g,2.75mmol)。在0℃下将该混合物搅拌15min并使其达到10℃。逐滴添加中间体a.i.(0.980g,2.91mmol)存于dmf(4ml)中的溶液。在室温下将该混合物搅拌10min。在真空下移除dmf并将残余物吸收于水(20ml)及ea(20ml)中。将有机层经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的标题产物(2g，定量产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.39(d,j＝1.9hz,1h)；7.91(d,j＝8.7hz,1h)；7.66(dd,j＝1.9,8.7hz,1h)；3.29-3.39(重叠m,1h)；3.15(s,3h)；2.96-3.07(m,1h)；2.62-2.73(m,1h)；2.29-2.40(m,1h)；1.56(s,3h)；1.45(s,9h)。
对于c17h22no4brs2，ms(esi,m/z)：450.0[m+h+]；tr＝0.96min。
c.ii.(rs)-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁酯：
在室温下在氮气氛下中间体c.i(0.860g,2.19mmol)、乙炔基三丁基锡烷(0.960g,3.06mmol)及pd(pph3)4(0.845g,0.0732mmol)存于经脱气thf(14ml)中的混合物将搅拌8h。然后将该混合物浓缩至干燥并藉由cc(hept-ea)纯化，从而提供呈橙色固体的标题化合物(0.205g，24％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.26(d,j＝1.7hz,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.57(dd,j＝1.7,8.5hz,1h)；4.26(s,1h)；3.30-3.40(重叠m,1h)；3.13(s,3h)；2.92-3.07(m,1h)；2.56-2.73(m,1h)；2.24-2.40(m,1h)；1.56(s,3h)；1.45(s,9h)。
对于c19h23no4s2，ms(esi,m/z)：394.1[m+h+]；tr＝0.93min。
制备d：3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐：
d.i.n-(3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺：
在-78℃下将n-buli(1.1m于己烷中，11.4ml)逐滴添加至1,4-碘苯(4.36g)存于thf(50ml)中的溶液中。搅拌1h后，在-78℃下在30min期间逐滴添加2-甲基-n-氧杂环丁-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺(1.64g；商业)存于thf(10ml)中的溶液。将该反应混合物逐渐升温至室温。1h后，添加饱和nh4cl并用ea萃取水层。将合并的有机层用nahco3饱和水溶液及盐水洗涤，经干燥na2so4，过滤并浓缩至干燥。藉由cc(ea-hept)纯化残余物，从而得到呈无色油状物的标题化合物(0.751g，21％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.77(d,j＝8.4hz,2h)；7.30(d,j＝8.4hz,2h)；6.35(s,1h)；4.98(d,j＝6.3hz,1h)；4.90-4.94(m,1h)；4.85-4.88(m,1h)；4.67(d,j＝6.3hz,1h)；1.11(s,9h)。
对于c13h18no2is，ms(esi,m/z)：379.97[m+h+]；tr＝0.78min。
d.ii.3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐：
向中间体d.i.(0.751g,1.98mmol)存于dcm(20ml)中的溶液中添加hcl存于二噁烷(1.06ml)中的4m溶液。在室温下搅拌30min后，将固体过滤掉并用hex(3ml)洗涤，从而提供呈白色固体的标题化合物(0.624g，100％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.14-9.30(m,3h)；7.82-7.90(m,2h)；7.34-7.40(d,j＝8.5hz,2h)；4.80-5.00(m,4h)。
对于c9h10noi而言，ms(esi,m/z)：299.89[m+na+]；tr＝0.50min。
制备e：外消旋-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向制备a的化合物(2g,4.07mmol)、氟化铯(1.233g,8.14mmol)及双(三-叔丁基膦)钯(0.152g,0.297mmol)存于经脱气二噁烷(20ml)中的混合物中添加乙炔基三丁基锡烷(1.77ml,6.1mmol)。在80℃下在氮气氛下将该混合物搅拌10min。用dcm(100ml)及nahco3饱和水溶液(100ml)稀释该混合物。将有机层经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化粗残余物，从而提供呈黄色泡状物的标题化合物(1.33g，75％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.41-11.45(m,1h)；8.26-8.28(m,1h)；7.94(d,j＝8.4hz,1h)；7.57(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；4.94-5.00(m,1h)；4.28(s,1h)；4.06-4.15(m,1h)；3.47-3.55(m,1h)；3.22-3.31(重叠m,1h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.96-3.05(m,1h),2.72-2.84(m,1h)；2.21-2.33(m,1h)；1.47-1.77(m,9h)。
对于c20h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：437.2[m+h+]；tr＝0.82min。
制备f：3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-醇：
向3-乙炔基氧杂环丁-3-醇(1.097g；11.2mmol；商业)存于meoh(50ml)及1mkoh水溶液(28ml)中的溶液中添加碘(3.549g；14mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌2h。添加水(150ml)及dcm(500ml)。用ea(500ml)萃取水层。将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，从而提供呈浅黄色固体的期望化合物(2.21g，88％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：4.60(d,j＝6.5hz,2h)；4.45(d,j＝6.5hz,2h)。
制备g：(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
g.i.(r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯：
藉由半制备型手性hplc方法a(meoh-dea-dcm74.92-0.08-25；流速：16ml/min；在227nm下uv检测)分离中间体a.ii(8.42g)；相应滞留时间(流速：0.8ml/min)为5.45min及6.17min。标题(r)-镜像异构体是鉴别为第二洗脱镜像异构体且以黄色固体(4g)获得。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.38(d,j＝2.0hz,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.18(q,j＝7.1hz,2h)；3.28-3.33(重叠m,1h)；3.15(s,3h)；3.07-3.11(m,1h)；2.66-2.75(m,1h)；2.31-2.40(m,1h)；1.60(s,3h)；1.21(t,j＝7.1hz,3h)。
对于c15h18no4brs2，ms(esi,m/z)：419.8[m+h+]；tr＝0.90min。
g.ii.(2r)-4-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中间体g.i(3.98g,9.45mmol)起始并以类似于制备a步骤a.iii至a.iv(产率：皂化100％；与thp-o-nh2的酰胺偶合75％)的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后获得呈浅黄色泡状物的标题产物(3.69g，75％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.37(s,1h)；8.34(s,1h)；7.89(d,j＝8.7hz,1h)；7.65(dd,j＝2.0,8.6hz,1h)；4.96(d,j＝2.0hz,1h)；3.98-4.11(m,2h)；3.45-3.54(m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；2.91-3.04(重叠m,1h)；2.68-2.84(m,1h)；2.19-2.33(m,1h)；1.47-1.65(m,9h)。
对于c18h23n2o5brs2，ms(esi,m/z)：491.4[m+h+]；tr＝0.84min。
制备h：(2r)-4-(6-乙炔基苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中间体g.ii(1.5g,3.05mmol)起始并以类似于制备f的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后获得呈橙色泡状物的标题产物(1g，75％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.40(s,1h)；8.26(s,1h)；7.94(d,j＝8.4hz,1h)；7.57(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；4.96(s,1h)；4.26(s,1h)；3.98-4.15(m,2h)；3.44-3.53(m,1h)；3.20-3.29(重叠m,1h)；3.07(s,1.5h)；3.05(s,1.5h)；2.70-2.88(m,1h)；2.19-2.32(m,1h)；1.47-1.77(m,9h)。
对于c20h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：436.9[m+h+]；tr＝0.82min。
制备i：3-(4-碘苯基)氧杂环丁-3-醇：
在-78℃下用n-buli(1.68m于hex中；2.23ml)处理1,4-二碘苯(0.8g,2.43mmol)存于thf(8ml)中的溶液。在此温度下搅拌30min后，用3-氧杂环丁酮(0.24g,3.34mmol)存于thf(3ml)中的悬浮液处理该溶液。使该反应混合物达到室温并进一步搅拌过夜。将该反应混合物用10％nahso4水溶液(4ml)处理并用水(10ml)及ea(10ml)稀释。用ea萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色固体的标题醇(0.2g；55％产率)。
1hnmr(d6-dmso)d:7.73(d,j＝8.5hz,2h)；7.39(d,j＝8.5hz,2h)；6.39(s,1h)；4.73(d,j＝6.8hz,2h)；4.60(d,j＝6.8hz,2h)。
制备j：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-醇：
向2-甲基-3-丁基-2-醇(4g,19mmol)存于meoh(144ml)中的溶液中添加ki(3.48g,21mmol)及氢过氧化叔丁基(70％于水中，2.74ml，28.6mmol)。在室温下将该混合物搅拌过夜。将该混合物用na2s2o3饱和水溶液骤冷并用ea(45ml)萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化粗残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(1.60g，40％产率)。
1hnmr(d6-dmso)：5.35(s,1h)；1.31(s,6h)。
制备k：(s)-4-碘丁-3-炔-1,2-二醇：
k.i.(s)-4-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷：
向pph3(63.5g,242mmol)存于dcm(130ml)中的冰冻溶液中逐滴添加cbr4(40.3g,121mmol)存于dcm(50ml)中的溶液，同时维持内部温度低于15℃。将该混合物冷却至0℃，并逐滴添加(r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(12.2g,93.4mmol)及tea(13ml)存于dcm(10ml)中溶液。在0℃下将该混合物搅拌30min。然后在室温下使该混合物升温并倾倒至pe(120ml)中。藉助celite过滤该混合物并用et2o(3×30ml)洗涤固体。将滤液浓缩至干燥并于pe中研磨残余物。过滤该混合物，将滤液浓缩至干燥，从而提供呈浅黄色油状物的标题化合物(18.02g，68％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：1.30(s,3h)；1.34(s,3h)；3.70(t,j＝7.1hz,1h)；4.14(t,j＝7.1hz,1h)；4.61(dd,j＝6.6,13.3hz,1h)；6.70(d,j＝7.9hz,1h)。
k.ii.(s)-4-(碘乙炔基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷：
向冷却至-78℃的中间体k.i(5g,17.5mmol)存于(75ml)thf中的溶液中逐滴添加n-buli(1.99m于hept中；17.5ml,35mmol)。在-78℃下将该混合物搅拌2h且然后升温至0℃。添加碘(7.1g,28mmol)存于thf(50ml)中的溶液逐滴。在室温下将该混合物搅拌过夜。用饱和na2s2o3(75ml)使该反应骤冷并用dcm(2×250ml)将水层萃取两次。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化粗残余物，从而提供呈浅黄色油状物的标题化合物(0.747g，17％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.82(t,j＝6.2hz,1h)；4.13(dd,j＝6.4,7.9hz,1h)；3.94(dd,j＝6.4,7.9hz,1h)；1.48(s,3h)；1.36(s,3h)。
k.iii.(s)-4-碘丁-3-炔-1,2-二醇：
向中间体k.ii(747mg,2.96mmol)存于水(1.25ml)中的溶液中添加tfa(2.5ml,32.7mmol)。在室温下将该混合物搅拌2h。将该混合物浓缩至干燥并将残余物稀释于饱和nahco3(20ml)中。用dcm-meoh(9-1,3×20ml)萃取水层，并将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干燥，从而提供呈白色固体的标题化合物(366mg，60％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.61(dd,j＝3.8,6.2hz,1h)；3.70-3.80(m,2h)。
制备l：4-碘-2-甲基丁-3-炔-2-胺：
向2-甲基丁-3-炔-2-胺(0.633ml,6mmol)存于meoh(30ml)及koh(1m；15ml，15mmol)中的溶液中添加碘(1.9g,7.52mmol)。在室温下将该混合物搅拌2h。添加水(100ml)及dcm(120ml)。用dcm(120ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，从而提供呈黄色固体的期望化合物(0.985g，78％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：2.01(s,2h)；1.24(s,6h)。
对于c5h8ni，ms(esi,m/z)：210.01[m+h+]；tr＝0.33min。
制备m：乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯及乙酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：
m.i.乙酸((1s*,2s*)-2-(2,2-二溴乙烯基)环丙基)甲酯：
经1h向冷却至-20℃的cbr4(36.56g；108mmol)存于dcm(76ml)中的溶液中逐滴添加pph3(55.39g,211mmol)存于dcm(127ml)中的溶液。在此温度下使该混合物保持搅拌45min且然后冷却至-78℃。经1.5h逐滴添加乙酸((1s*,2s*)-2-甲酰基环丙基)甲酯(7.54g，53mmol，如wo2012/154204中所制备)存于dcm(100ml)中的溶液，保持内部温度低于-70℃。在此温度下将该混合物搅拌30min并经30min使其升温至室温。在真空下移除溶剂并藉由cc(ea-hept)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题乙酸酯(7.98g，50％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.84(d,j＝9.0hz,1h)；3.97(m,2h)；2.07(s,3h)；1.61(m,1h)；1.33(m,1h)；0.78-0.92(m,2h)。
对于c8h10o2br2，ms(esi,m/z)：295.0[m+h+]；tr＝0.87min。
m.ii.乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯及乙酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)环丙基)甲酯：
向中间体m.i(7.98g,26.8mmol)存于thf(160ml)中的溶液中添加tbaf三水合物(48g,151mmol)。在60℃下将该反应混合物加热3h。将该反应混合物冷却至室温并用二乙醚(150ml)稀释。将有机相用水(60ml)及盐水(60ml)洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(ea-hept)并藉由制备型hplc(方法1)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(2.94g，51％产率)。藉由半制备型手性hplc方法b(hept-etoh9-1；流速：16ml/min，在220nm下uv检测)分离外消旋产物，相应滞留时间(流速：0.8ml/min)为5.9min及8.7min。获得呈无色油状物的标题镜像异构体(各自1.4g)。
第一洗脱镜像异构体，(1s,2s)-构形：
1hnmr(cdcl3)δ：3.97(dd,j＝6.5,11.7hz,1h)；3.84(dd,j＝7.5,11.7hz,1h)；2.06(s,3h)；1.50(m,1h)；1.25(m,1h)；0.97(m,1h)；0.76(m,1h)。
[α]d＝+96°(c＝1.03；meoh)。
第二洗脱镜像异构体，(1r,2r)-构形：
1hnmr(cdcl3)δ：3.97(dd,j＝6.5,11.7hz,1h)；3.84(dd,j＝7.5,11.7hz,1h)；2.06(s,3h)；1.50(m,1h)；1.25(m,1h)；0.97(m,1h)；0.76(m,1h)。
[α]d＝-94°(c＝1.01；meoh)。
已藉助第二洗脱镜像异构体至相应(s)及(r)α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酰基酯的转变及其nmr光谱的后续分析测定该等化合物的相应绝对构形，如kobayashi等人于chem.pharm.bull.(2003),51,448中所阐述。
制备n：((1-(溴乙炔基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
向(二溴甲基)三苯基溴化鏻(8.527g；16.6mmol；商业)及thf(40ml)的混合物中添加tbuok(1m于thf中)(16.6ml,16.6mmol)的溶液。在室温下将所得深褐色溶液搅拌3min，然后冷却至0℃。1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙烷甲醛(2.2g；6.62mmol；如wo2010/135536中所述制备)存于thf(23ml)中的溶液逐滴添加。在0℃下将该反应搅拌40min。将该反应混合物冷却至-78℃，并快速添加tbuok(1m于thf中，29.1ml，29.1mmol)并在-78℃下搅拌30min。用盐水(150ml)使该反应混合物骤冷。将水层分离并用et2o(3×150ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤，并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(2.052g，75％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.60-7.66(m,4h)；7.42-7.48(m,6h)；3.57(s,2h)；1.02(s,9h)；0.84-0.88(m,2h)；0.72-0.76(m,2h)。
制备o：(3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
o.i.(3-((三甲基硅烷基)乙炔基)氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
向3-((三甲基硅烷基)乙炔基)氧杂环丁-3-胺盐酸盐(0.123g；0.6mmol；商业)存于dcm(3ml)中的溶液中添加tea(0.18ml；1.29mmol)及boc2o(0.272g；1.25mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌6h。再次添加boc2o(0.272g；1.25mmol)并将该反应搅拌过夜。将该反应混合物用dcm(5ml)稀释并添加nahco3饱和水溶液(5ml)。分离各相并将水层用dcm(2×5ml)萃取两次。将合并的有机层用盐水(5ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤，并将滤液浓缩至干燥，从而提供受到boc2o轻微污染的呈白色胶状物的标题化合物(0.312g)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.72-4.81(m,4h)；3.05(br.s,1h)；1.47(s,9h)；0.18(s,9h)。
o.ii.(3-乙炔基氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
向中间体o.i(0.211g；0.783mmol)存于meoh(1.6ml)中的溶液中添加k2co3(0.162g；1.17mmol)。在室温下将该混合物搅拌30min。添加水(5ml)。将该混合物用dcm(2×10ml)萃取两次，并将有机层经mgso4干燥，过滤并将滤液浓缩至干燥。藉由cc(pe-ea)纯化粗物质，从而提供呈白色固体的标题化合物(0.173g)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.02(br.s,1h)；4.84(d,j＝6.2hz,2h)；4.73(d,j＝6.2hz,2h)；2.57(s,1h)；1.47(s,9h)。
o.iii.(3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
经15min向冷却至-78℃的中间体o.ii(0.154g；0.783mmol)存于thf(2.4ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.11m于己烷中；0.74ml；1.56mmol)，保持内部温度低于-70℃。搅拌1h后，经5min逐滴添加碘(0.201g；0.79mmol)存于thf(1.2ml)中的溶液。在-78℃下将该反应混合物搅拌1.5h，然后在室温下使其升温30min并在室温下搅拌30min。用na2s2o3饱和溶液(5ml)使该反应混合物骤冷。用et2o(2×10ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥，从而得到呈黄色油状物的期望化合物(0.234g，92％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.02(br.s,1h)；4.81-4.85(m,2h)；4.70-4.75(m,2h)；1.47(s,9h)。
制备p：1-(碘乙炔基)环丙-1-胺盐酸盐：
p.i.(1-(碘乙炔基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯：
自(1-乙炔基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.885g，4.88mmol；市面有售)起始并以类似于制备l(碘化)的方式进行，获得呈粗浅黄色固体的(标题化合物1.36g，91％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.00(br.s,1h)；1.49(s,9h)；1.23(s,2h)；1.11(s,2h)。
p.ii.1-(碘乙炔基)环丙-1-胺盐酸盐：
自中间体p.i(0.600g,1.95mmol)起始并以类似于制备d步骤d.ii的方式进行，于et2o中研磨后，获得呈米色固体的标题化合物(0.358g，75％产率)。
1hnmr(d6-dmso))δ：8.78(br.s,3h)；1.23-1.29(m,2h)；1.16-1.22(m,2h)。
制备q：(1-(4-碘苯基)环丙基)甲醇：
向密封管中装载nai(0.83g,5.49mmol)、cui(0.1g,0.55mmol)及1-(4-溴苯基)环丙基)甲醇(0.62g,2.74mmol)。添加1,4-二噁烷(3ml)及反式-n-n’-二甲基环己-1,2-二胺(0.17ml,1.1mmol)。在180℃下在微波辐射下将该反应混合物加热40min。经celite过滤该混合物。用ea洗涤固体并将滤液浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而获得呈白色固体的标题产物(0.654g，87％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.11(d,j＝8.5hz,1h),4.70(t,j＝5.7hz,1h),3.50(d,j＝5.7hz,1h),0.70-0.73(m,1h),0.81-0.84(m,1h)。
制备r：((1-(溴乙炔基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
r.i.(1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丁基)甲醇：
在0℃下向环丁烷-1,1-二基二甲醇(3.03g,24.8mmol；商业)存于thf(190ml)中的溶液中逐份添加nah(60％于分散液中，0.99g，24.8mmol)。在室温下将所得悬浮液搅拌1h，并逐滴添加tbdps-cl(6.47ml,24.8mmol)并持续40min。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。将该混合物用nh4cl饱和水溶液(100ml)稀释并用ea(3×80ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并将滤液浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(8.61g，98％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.69-7.72(m,4h),7.41-7.49(m,6h),3.76(d,j＝5.7hz,2h),3.74(s,2h),2.51(t,j＝5.7hz,1h),1.89-1.95(m,1h),1.80-1.87(m,3h),1.73-1.77(m,2h),1.08(s,9h)。
对于c8h10o2br2，ms(esi,m/z)：355.0[m+h+]；tr＝1.07min。
r.ii.1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丁烷-1-甲醛：
向冷却至0℃的中间体r.i(5g,14.1mmol)存于dcm(34ml)中的悬浮液中逐滴添加dipea(7.24ml,42.3mmol)。逐滴添加三氧化硫吡啶络合物(2.69g,7.61mmol)存于dmso(17ml)中的溶液。将该反应混合物搅拌2h，同时逐渐升温至室温。添加nahco3饱和水溶液(180ml)及dcm(100ml)。分离两层并将水层用dcm(100ml)萃取一次。将有机层用盐水(80ml)洗涤，经干燥na2so4，过滤并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea梯度)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题酮(4.28g，86％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.73(s,1h),7.65-7.69(m,4h),7.40-7.49(m,6h),3.91(s,2h),2.25-2.34(m,2h),1.85-1.94(m,4h),1.06(s,9h)。
r.iii.叔丁基((1-(2,2-二溴乙烯基)环丁基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中间体r.ii(8.25g,24.6mmol)起始并以类似于制备m步骤m.i.的方式进行，获得呈无色油状物的标题化合物(5.73g，93％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.69-7.72(m,4h),7.41-7.48(m,6h),6.68(s,1h),3.79(s,2h),2.15-2.29(m,4h),1.79-1.96(m,2h),1.09(s,9h)。
r.iv.((1-(溴乙炔基)环丁基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
经45min用tbuok溶液(1m于thf中，49.5ml)处理冷却至-78℃的中间体r.iii(5.72g,11.3mmol)存于无水thf(26ml)中的溶液。在-78℃下将该反应混合物搅拌30min，然后用盐水(80ml)稀释并使其达到室温。添加et2o(150ml)。分离水层并再用et2o(150ml)萃取一次。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，从而提供呈无色油状物的标题化合物(4.79g，定量产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.70-7.74(m,4h),7.40-7.48(m,6h),3.67(s,2h),2.18-2.29(m,4h),2.00-2.08(m,1h),1.86-1.95(m,1h),1.11(s,9h)。
制备s：(1r,2s,4s)-4-(溴乙炔基)环戊烷-1,2-二醇：
s.i.(3ar,5s,6as)-5-(溴乙炔基)-2,2-二甲基四氢-4h-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯：
自(3ar,5s,6as)-5-(2,2-二溴乙烯基)-2,2-二甲基四氢-4h-环戊并[d][1,3]二氧杂环戊烯(2.06g；6.32mmol；如wo2013/170030中所制备)起始并以类似于制备r步骤r.iv的方式进行，获得呈黄色油状物的标题化合物(1.37g，88％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.60-4.63(m,2h)；2.85-2.93(m,1h)；2.12-2.17(m,2h)；1.51-1.60(重叠m,2h)；1.41(s,3h)；1.26(s,3h)。
s.ii.(1r,2s,4s)-4-(溴乙炔基)环戊烷-1,2-二醇：
在室温下将中间体s.i(1g,0.204mmol)存于1mhcl(20ml,20mmol)及thf(20ml)中的溶液搅拌过夜。添加ea(50ml)并分离各相。用nacl使水层饱和并用ea(2×50ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈白色固体的标题化合物(0.652g，78％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.25(quint,j＝4.2hz,2h),3.10-3.18(m,1h),2.05-2.13(m,2h),1.98(m,2h)。
制备t：3-(3-碘丙-2-炔-1-基)氧杂环丁-3-醇：
向烧杯中装载znbr2(1.08g,4.80mmol)，并在真空下在150℃下在搅拌的同时将镁屑(5.85g)加热2h且然后冷却至室温。向此中添加et2o(90ml)、几滴1,2-二溴乙烷，接着逐滴添加存于et2o(70ml)中的溴丙炔(9ml,118.78mmol)。在相同温度下将该混合物搅拌1h。在单独烧瓶中引入3-氧杂环丁酮(3.15g,43.71mmol)及thf(420ml)。逐滴添加导入刻度添加漏斗中的格任亚(grignard)试剂溶液(127ml,65.56mmol)。在相同温度下将该溶液搅拌1h并用饱和nh4cl及hex(100ml)稀释。分离两层并用hex(100ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩。自粗产物(4.33g,38.63mmol)起始并以类似于制备l的方式进行，获得呈黄色固体的标题化合物(3.01g；33％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.51(d,j＝7.4hz,2h),4.66(d,j＝7.1hz,2h),2.98(s,2h),2.55(s,1h)。
制备u：(((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-2-甲基环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
u.i.乙酸((1r,2r)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)甲酯：
在0℃下向乙酸((1r,2r)-2-甲酰基-1-甲基环丙基)甲酯(0.925g；5.92mmol；如wo2012/154204中所制备)存于meoh(10ml)中的溶液中逐份添加nabh4(0.297g；7.7mmol)。在0℃下将该反应搅拌80min，然后在室温下搅拌30min。添加水(10ml)及dcm(40ml)并分离各相。用dcm-meoh9-1(2×15ml)萃取水层，并将合并的有机层经na2so4干燥并过滤。在减压下蒸发滤液，从而得到呈无色油状物的标题化合物(0.968g；定量产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.89(d,j＝11.3hz,1h)；3.82(d,j＝11.3hz,1h)；3.74-3.80(m,1h)；3.49-3.56(m,1h)；2.08(s,3h)；1.19(s,3h)；1.09-1.15(m,1h)；0.70-0.76(m,1h)；0.27-0.31(m,1h)。
u.ii.乙酸((1r,2r)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基环丙基)甲酯：
向中间体u.i(0.94g；5.92mmol)存于dcm(12ml)中的溶液中添加咪唑(0.819g；11.9mmol)。将该溶液冷却至0℃并逐滴添加tbdpscl(1.6ml；6.03mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌20min，然后在室温下搅拌2.5h。添加nahso4水溶液(15％,20ml)。用dcm(10ml)萃取水相。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并将滤液浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(2.29g；97％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.70(m,4h)；7.35-7.45(m,6h)；3.84(s,2h)；3.82-3.88(重叠m,1h)；3.46-3.55(m,1h)；2.07(s,3h)；1.14(s,3h)；1.05(s,9h),1.03-1.11(重叠m,1h)；0.59-0.65(m,1h)；0.14-0.19(m,1h)。
对于c24h32o3si，ms(esi,m/z)：397.01[m+h+]；tr＝1.13min。
u.iii.((1r,2r)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基环丙基)甲醇：
向中间体u.ii(2.29g；5.77mmol)存于meoh(50ml)中的溶液中添加k2co3(1.59g；11.5mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌4h。过滤该反应混合物并用dcm洗涤固体。在减压下蒸发滤液。在水(30ml)与dcm(40ml)之间分配残余物。用dcm-meoh9-1(40ml)及ea-meoh9-1(40ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下蒸发。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(1.59g；78％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.72(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.86(dd,j＝5.8,11.1hz,1h)；3.49(dd,j＝8.7,11.1hz,1h)；3.38(d,j＝11.0hz,1h)；3.30(d,j＝11.0hz,1h)；1.16(s,3h)；1.05(s,9h)；0.95-1.02(m,1h)；0.55(dd,j＝4.8,9.0hz,1h)；0.12-0.16(m,1h)。u.iv.(((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-2-甲基环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自起始中间体u.iii(1.59g；4.5mmol)并相继以类似于制备r步骤r.ii(92％产率)、制备m步骤m.i(85％产率)及制备r步骤r.iv(98％产率)的方式进行，获得呈黄色油状物的标题化合物(1.48g)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.65-7.72(m,4h)；7.36-7.46(m,6h)；3.79(dd,j＝5.6,11.5hz,1h)；3.49(dd,j＝8.4,11.5hz,1h)；1.43-1.51(m,1h)；1.25(s,3h)；1.05(s,9h)；1.02(dd,j＝4.7,9.1hz,1h)；0.37(dd,j＝4.7,6.4hz,1h)。
制备v：(3r,6s)-6-(溴乙炔基)四氢-2h-吡喃-3-胺盐酸盐：
v.i.((3r,6s)-6-(溴乙炔基)四氢-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
自((3r,6s)-6-甲酰基四氢-2h-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.1g；13.6mmol，如surivet等人于j.med.chem.(2013),56,7396-7415中所述制备)起始并相继以类似于制备m步骤m.i(68％产率)及制备r步骤r.iv(97％产率)的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(2.7g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：6.84(d,j＝7.6hz,1h)；4.13(dd,j＝2.7,10.1hz,1h)；3.76(dd,j＝3.0,10.5hz,1h)；3.59-3.63(m,1h)；3.00-3.05(m,1h)；1.87-1.93(m,1h)；1.80-1.86(m,1h)；1.75-1.79(m,1h)；1.52-1.61(m,1h)；1.38(s,9h)。
v.ii.((3r,6s)-6-(溴乙炔基)四氢-2h-吡喃-3-胺盐酸盐：
将中间体v.i.(0.5g,1.64mmol)存于二噁烷中的4mhcl(4ml)中的溶液搅拌3h。将该混合物蒸发，吸收于醚(2ml)中并过滤，从而提供白色固体(0.353g，89％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.21-8.38(m,3h),4.41(dd,j＝3.2,7.4hz,1h),3.97(dd,j＝3.2,11.6hz,1h),3.45(dd,j＝7.4,11.6hz,1h),3.12-3.21(m,1h),1.98-2.08(m,2h),1.55-1.72(m,2h)。
制备w：3-碘-n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺：
自n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺(1g；12mmol；商业)起始并以类似于制备l的方式进行，获得呈黄色固体的标题化合物(0.746g；56％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.45(s,2h)；2.33(s,6h)。
制备x：4-(碘乙炔基)四氢-2h-吡喃-4-醇：
自4-乙炔基四氢-2h-吡喃-4-醇(1.17g；9.33mmol；商业)起始并以类似于制备l的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈黄色固体的标题碘化物(1.57g，67％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：5.64(s,1h)；3.64-3.74(m,2h)；3.40-3.51(m,2h)；1.68-1.79(m,2h)；1.51-1.62(m,2h)。
制备y：4-(碘乙炔基)哌啶盐酸盐：
y.i.4-(碘乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
自4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.952g；4.55mmol；商业)起始并以类似于制备l(99％产率)的方式进行，获得呈黄色固体的标题化合物(1.51g)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.62-3.74(m,2h)；3.14-3.23(m,2h)；2.70-2.78(m,1h)；1.72-1.80(m,2h)；1.55-1.63(m,2h)；1.45(s,9h)。
对于c12h18no2i，ms(esi,m/z)：335.85[m+h+]；tr＝0.93min。
y.ii.4-(碘乙炔基)哌啶盐酸盐：
自中间体y.i(0.5g,1.5mmol)起始并以类似于制备v步骤v.ii的方式进行，在干燥后获得呈黄色固体的标题化合物(0.365g，90％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.90-9.04(m,2h),3.06-3.18(m,2h),2.80-2.99(m,3h),1.89-1.99(m,2h),1.65-1.77(m,2h)。
制备z：叔丁基((3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-基)甲氧基)二苯基硅烷：
z.i.3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)氧杂环丁烷-3-甲醛：
自氧杂环丁烷-3,3-二基二甲醇(5g；42.3mmol；商业)起始并相继以类似于制备r步骤r.i(95％产率)及步骤r.ii(90％产率)的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈无色油状物的标题化合物(12.87g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.82(s,1h)；7.59-7.62(m,4h)；7.44-7.50(m,6h)；4.66(d,j＝6.3hz,2h)；4.43(d,j＝6.3hz,2h)；4.15(s,2h)；0.98(s,9h)。
z.ii.叔丁基((3-乙炔基氧杂环丁-3-基)甲氧基)二苯基硅烷：
用1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.19g,6.21mmol；商业)逐滴处理中间体z.i(2g,5.64mmol)及k2co3(1.56g,11.3mmol)存于甲醇(50ml)中的悬浮液。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解于dcm(20ml)及水(15ml)中。将水层用dcm(15ml)萃取一次。将合并的有机层用盐水洗涤，过滤并浓缩。藉由cc使用hept-ea梯度纯化粗产物，从而提供呈无色油状物的期望产物(1.71g)。
1hnmr(d6-dmso):7.64-7.72(m,5h)；7.43-7.53(m,5h)；4.59(d,j＝5.6hz,2h)；4.52(d,j＝5.6hz,2h)；3.89(s,2h)；3.45(s,1h)；1.04(s,9h)。
z.iii.叔丁基((3-(碘乙炔基)氧杂环丁-3-基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中间体z.ii(2g；5.64mmol)起始并以类似于制备l(41％产率)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法3)纯化后，获得呈无色油状物的标题化合物(0.94g)。
1hnmr(d6-dmso)δ:7.64-7.72(m,4h)；7.42-7.54(m,6h)；4.58(d,j＝5.8hz,2h)；4.48(d,j＝5.8hz,2h)；3.90(s,2h)；1.03(s,9h)。
制备aa：顺式-3-(羟甲基)-1-(3-碘丙-2-炔-1-基)环丁-1-醇：
aa.i.顺式-3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-(3-(三甲基硅烷基)丙-2-炔-1-基)环丁-1-醇：
在室温下在氮气氛下向3-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丁-1-酮(2g；3.54mmol；如wo2006/063281中所制备)存于无水thf(5.9ml)中的溶液中添加三甲基(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼-2-基)丙-1-炔-1-基)硅烷(1.27g；5.32mmol；商业)存于无水thf(5.9ml)中的溶液、接着二乙基锌(15％于甲苯中；0.73ml；1.06mmol)。在室温下该将反应搅拌4h。小心添加水(10ml)、接着添加hcl水溶液(6m,0.3ml)并将该反应搅拌15min。用ea(3×15ml)萃取该混合物。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的非纯期望产物(2g，定量产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.59-7.63(m,4h)；7.41-7.49(m,6h)；5.09(s,1h)；3.62(d,j＝6.8hz,2h)；2.31(s,2h)；1.88-1.99(m,3h)；1.22-1.31(m,2h)；1.00(s,9h)；0.07(s,9h)。
对于c27h38o2si2，ms(esi,m/z)：451.0[m+h+]；tr＝1.14min。
aa.ii.顺式-3-(羟甲基)-1-(3-碘丙-2-炔-1-基)环丁-1-醇：
自中间体aa.i(粗物质，2g；1.77mmol)起始并相继以类似于制备m步骤m.ii(72％产率)及制备g(48％产率)的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈黄色油状物的标题化合物(0.4g)，其形成结晶。
1hnmr(d6-dmso)δ：5.06(s,1h)；4.45(t,j＝5.4hz,1h)；3.32-3.36(重叠m,2h)；2.48-2.52(重叠m,1h)；1.98-2.04(m,2h)；1.88(m,1h)；1.64-1.70(m,2h)。
对于c8h11o2i，ms(esi,m/z)：266.95[m+h+]；tr＝0.52min。
制备ab：2-羟基-1-(4-(碘乙炔基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
ab.i.1-(4-乙炔基哌啶-1-基)-2-羟基乙-1-酮：
向4-乙炔基哌啶盐酸盐(0.720g，4.94mmol，商业)存于mecn(9.5ml)及dmf(4.5ml)中的溶液中添加tea(3ml,21.5mmol)、edc(1.17g,5.97mmol)、hobt(0.935g,6.71mmol)及乙醇酸(0.425g,5.54mmol)。在室温下将该反应混合物搅拌20h。在减压下移除溶剂。用水(15ml)及ea(15ml)稀释残余物。将两相分离并用ea(3×15ml)萃取水层。将合并的有机层用nahco3(30ml)及盐水(30ml)洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(dcm-meoh)纯化残余物，从而提供呈白色固体的标题产物(0.569g)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ：4.44(t,j＝5.4hz,1h)；4.05(d,j＝5.3hz,2h)；3.80(m,1h)；3.47(m,1h)；3.05-3.18(m,2h)；2.95(d,j＝2.4hz,1h)；2.65(m,1h)；1.66-1.81(m,2h)；1.31-1.53(m,2h)。
ab.ii.2-羟基-1-(4-(碘乙炔基)哌啶-1-基)乙-1-酮：
自中间体ab.i(0.255g；1.52mmol；商业)起始并以类似于制备l的方式进行，获得呈黄色固体的标题化合物(0.400g；90％产率)。
对于c9h12no2i，ms(esi,m/z)：293.84[m+h+]；tr＝0.63min。
制备ac：(((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
ac.i.((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲醇：
经10min向冷却至-78℃的(1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙烷-1-甲酸乙酯(7.01g；17.5mmol；如sakagami等人，bioorg.&med.chem.(2008),16(8),4359-4366中所制备)存于thf(125ml)中的溶液中逐滴添加libh4(2m于thf中；31ml；62mmol)，保持it低于-70℃。使该反应混合物达到室温并搅拌1天。将该反应混合物冷却至-78℃并缓慢添加libh4(2m于thf中；10ml；20mmol)。移除冷却浴并将该反应混合物搅拌20h。缓慢添加meoh(34ml)(强烈气体逸出)，并将该反应混合物搅拌20min，然后浓缩。将固体残余物吸收于dcm(150ml)及水(250ml)中。分离各相并用dcm(3×50ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经mgso4干燥并在减压下蒸发，从而提供呈无色油状物的标题化合物(6.89g；定量产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.67-7.71(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.89(ddd,j＝1.7,6.0,11.0hz,1h)；3.80-3.83(m,1h)；3.70-3.79(m,2h)；1.76(t,j＝6.4hz,1h)；1.25-1.33(m,1h)；1.06(s,9h)；0.79-0.88(m,2h)。
对于c21h27o2fsi，ms(esi,m/z)：358.95[m+h+]；tr＝1.01min。
ac.ii.(1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙烷-1-甲醛：
自中间体ac.i(2.043g；5.70mmol)起始并以类似于制备r步骤r.ii的方式进行，获得呈无色油状物的标题化合物(1.687g；83％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.73(d,j＝5.6hz,1h)；7.65-7.69(m,4h)；7.37-7.46(m,6h)；3.96(ddd,j＝1.5,5.3,11.4hz,1h)；3.73(ddd,j＝0.7,8.2,11.3hz,1h)；1.86-1.95(m,1h)；1.50(ddd,j＝6.6,8.7,10.5hz,1h)；1.26(ddd,j＝6.6,8.5,18.7hz,1h)；1.04(s,9h)。
对于c21h25o2fsi，ms(esi,m/z)：357.12[m+h+]；tr＝1.06min。
ac.iii.叔丁基(((1r*,2r*)-2-(2,2-二溴乙烯基)-2-氟环丙基)甲氧基)二苯基硅烷：
自中间体ac.ii(1.687g；4.73mmol)起始并以类似于制备m步骤m.i的方式进行，获得呈无色油状物的标题化合物(0.421g；17％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.67-7.72(m,4h)；7.36-7.46(m,6h)；6.72(d,j＝8.7hz,1h)；3.79-3.89(m,2h)；1.42-1.51(m,1h)；1.24-1.33(m,1h)；0.96-1.12(重叠m,1h)；1.06(s,9h)。
tr＝1.16min。
ac.iv.(((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-2-氟环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷：
自中间体ac.iii(0.421g；0.82mmol)起始并以类似于制备r步骤r.iv的方式进行，获得呈褐色油状物的标题化合物(0.351g；99％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.70(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.84(ddd,j＝1.6,5.8,11.3hz,1h)；3.71(ddd,j＝1.1,8.0,11.3hz,1h)；1.56-1.64(m,1h)；1.14-1.20(m,1h)；1.06(s,9h)；0.98-1.04(m,1h)。
tr＝1.13min。
制备ad：乙酸((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯：
ad.i.乙酸((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲酯：
自中间体ac.i(2.12g；5.91mmol)起始并以类似于制备u步骤u.i的方式进行，获得呈黄色油状物的粗产物(2.3g)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.71(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；4.27-4.35(m,2h)；3.90(ddd,j＝1.6,5.8,11.0hz,1h)；3.69(ddd,j＝1.2,8.3,11.0hz,1h)；2.11(s,3h)；1.31-1.40(m,1h)；1.06(s,9h)；0.80-0.94(m,2h)。
对于c12h18no2，ms(esi,m/z)：400.98[m+h+]；tr＝1.09min。
ad.ii.乙酸((1r*,2r*)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)甲酯：
向中间体ad.i(2.16g；5.39mmol)的溶液中存于thf(10ml)中添加tbaf(1m于thf中；7ml)。在室温下将该反应混合物搅拌1h。将该反应混合物在真空下浓缩并藉由cc(dcm-meoh)纯化，从而提供呈黄色油状物的标题醇(0.726g；83％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.27-4.41(m,2h)；3.94(m,1h)；3.64(m,1h)；2.13(s,3h)；1.51(m,1h)；1.41(m,1h)；0.98-1.06(m,2h)。
ad.iii.乙酸((1r*,2r*)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯：
自中间体ad.ii(0.725g；4.46mmol)起始并相继以类似于制备r步骤r.ii(100％产率)、制备m步骤m.i(52％产率)及制备r步骤r.iv(57％产率)的方式进行，获得呈无色油状物的标题化合物(0.351g)。
1hnmr(cdcl3)δ：6.21(dd,j＝1.3,8.8hz,1h)；4.32-4.38(m,2h)；2.14(s,3h)；1.90-1.98(m,1h)；1.22-1.35(m,2h)。
制备ae：1-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基乙-1-酮：
ae.i.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g；2.76mmol；如wo2014/165075中所制备)及nbs(0.591g,3.32mmol)存于丙酮(11ml)中的溶液中添加agno3(0.05g,0.29mmol)。在室温下将该混合物搅拌90min。藉助celite过滤该反应混合物并将滤液浓缩至干燥。藉由cc(hex-tbme)纯化残余物，从而得到呈无色油状物的标题化合物(0.673g,94％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.14(m,2h)；3.96(dd,j＝6.3,8.4hz,2h)；3.34(m,1h)；1.46(s,9h)。
ae.ii.3-(溴乙炔基)氮杂环丁烷盐酸盐：
自中间体ae.i(0.670g,2.58mmol)起始并以类似于制备v步骤v.ii的方式进行，于et2o中研磨后，获得呈灰白色固体的标题化合物(0.49g；97％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.10-9.44(m,2h)；4.06-4.15(m,2h)；3.87-3.96(m,2h)；3.74(m,1h)。
对于c5h6nbr，ms(esi,m/z)：162.0[m+h+]；tr＝0.23min。
ae.iii.1-(3-(溴乙炔基)氮杂环丁-1-基)-2-羟基乙-1-酮：
向中间体ae.ii(0.49g；2.48mmol)存于dmf(5ml)中的溶液中相继添加hobt(0.7g；5.05mmol)、tea(1.21ml；8.69mmol)、乙醇酸(0.2g；2.63mmol)及edc(0.85g；4.38mmol)。用dmf(4ml)稀释该反应混合物并在60℃下将该反应混合物搅拌90min。在真空下移除溶剂并在盐水(20ml)与ea-meoh(9-1；30ml)之间分配残余物。用ea-meoh(9-1；4×20ml)萃取水层。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈灰白色固体的标题化合物(0.32g，60％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：4.97(t,j＝6.1hz,1h)；4.40(t,j＝8.7hz,1h)；4.11(m,2h),3.89(d,j＝6.0hz,2h)；3.77(dd,j＝6.2,9.0hz,1h)；3.55(m,1h)。
对于c7h8no2br，ms(esi,m/z)：220.1[m+h+]；tr＝0.48min。
制备af：乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)-1-甲基环丙基)甲酯：
af.i.(r,e)-乙酸3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)-2-甲基烯丙酯：
向(r,e)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)-2-甲基丙-2-烯-1-醇(1.4g；8.1mmol；如smithiii等人，tetrahedron(2009),65(33),6470-6488中所报导来制备)存于thf(48ml)中的溶液中添加tea(2.8ml；20.1mmol)。然在0℃下后经10min逐滴添加accl(1.2ml；16.5mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌2h。将该反应混合物倾倒至水(80ml)中并用ea(3×50ml)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。藉由cc(pe-ea)纯化粗产物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(1.64g；94％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：5.48-5.51(m,1h)；4.79-4.84(m,1h)；4.44-4.52(m,2h)；4.07-4.11(m,1h)；3.55(t,j＝8.0hz,1h)；2.09(s,3h)；1.75(d,j＝1.3hz,3h)；1.43(s,3h)；1.40(s,3h)。
af.ii.乙酸((1s,2s)-2-((r)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)-1-甲基环丙基)甲酯：
经20min向冷却至-25℃的中间体af.i(1.64g；7.65mmol)存于甲苯(102ml)中的经机械搅拌溶液中逐滴添加znet2(15％于甲苯中；34.5ml；38.3mmol)，保持it低于-20℃。然后经10min逐滴添加二碘甲烷(6.5ml；79.9mmol)，保持it低于-20℃。在-20℃下将该反应混合物搅拌2h，然后使其缓慢升温至室温并搅拌过夜。将该反应混合物用nh4cl饱和水溶液(33ml)骤冷并用et2o(4×30ml)萃取。将合并的有机层用na2s2o3饱和水溶液(30ml)、水(30ml)及盐水(30ml)洗涤，然后经mgso4干燥并过滤。在减压下蒸发滤液后，获得黄色油状物(22.4g)。藉由cc(pe-ea)纯化粗产物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(1.4g；80％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：4.09(dd,j＝5.9,7.9hz,1h)；3.89(d,j＝11.3hz,1h)；3.77(d,j＝11.3hz,1h)；3.70-3.76(重叠m,1h)；3.61-3.66(m,1h)；2.07(s,3h)；1.45(s,3h)；1.36(s,3h)；1.13(s,3h)；0.85-0.95(m,2h)；0.56(t,j＝5.0hz,1h)。
af.iii.乙酸((1s,2s)-2-((r)-1,2-二羟乙基)-1-甲基环丙基)甲酯：
在室温下将中间体af.ii(1.4g；6.1mmol)存于acoh(80％；14ml)中的混合物搅拌23h。将该混合物添加至nahco3饱和水溶液(100ml；ph6-7)中并用dcm(3×60ml)萃取水层。将合并的有机层用水(10ml)及盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物与环己烷一起共蒸发。藉由cc(dcm-meoh)纯化粗产物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(1g；87％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.89(d,j＝11.3hz,1h)；3.74(d,j＝11.3hz,1h)；3.68(dd,j＝3.4,11.2hz,1h)；3.57(dd,j＝7.4,11.2hz,1h)；3.33-3.39(m,1h)；2.07(s,3h)；1.16(s,3h)；0.89(td,j＝5.7,9.0hz,1h)；0.80(dd,j＝4.9,8.8hz,1h)；0.48(t,j＝5.3hz,1h)。
af.iv.乙酸((1s,2s)-2-甲酰基-1-甲基环丙基)甲酯：
向冷却至0℃的中间体af.iii(1g；5.3mmol)存于thf(16.5ml)、水(3.4ml)及nahco3饱和水溶液(1.6ml)中的溶液中添加naio4(1.48g；6.9mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌30min，然后过滤，并用et2o洗涤沉淀物。分离各层并用et2o(3×40ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。获得呈无色油状物的标题化合物(0.81g；98％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：9.47(d,j＝4.7hz,1h)；4.00(d,j＝11.4hz,1h)；3.85(d,j＝11.4hz,1h)；2.09(s,3h)；1.92-1.97(m,1h)；1.39(t,j＝5.3hz,1h)；1.32(s,3h)；1.21(dd,j＝5.0,8.3hz,1h)。
af.v.乙酸((1s,2s)-2-(溴乙炔基)-1-甲基环丙基)甲酯：
自中间体af.iv(0.81g；5.19mmol)起始并相继以类似于制备m步骤m.i(81％产率)及m.ii(62％产率)的方式进行，在藉由cc(pe/tbme)纯化后，获得呈无色油状物的标题化合物(0.6g)。
1hnmr(cdcl3)δ：3.89(d,j＝11.4hz,1h)；3.80(d,j＝11.4hz,1h)；2.07(s,3h)；1.39(dd,j＝5.5,8.9hz,1h)；1.27(s,3h)；0.94(dd,j＝4.8,8.9hz,1h)；0.65(t,j＝5.1hz,1h)。
制备ag：苯甲酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯：
ag.i.((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲醇：
向冷却至-78℃的(1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙烷-1-甲酸乙酯(0.5g；1.25mmol；如sakagami等人，bioorg.med.chem.(2008),16(8),4359-4366中所制备)存于thf(9ml)中的溶液中逐滴添加libh4(2m于thf中；2.2ml；4.4mmol)。使该反应混合物达到室温并在室温下搅拌24h。小心添加meoh(2ml)，将该反应混合物搅拌20min，浓缩至干燥并于水(10ml)与dcm(15ml)之间分配。用dcm(2×10ml)萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤。在将滤液浓缩至干燥后，获得呈无色油状物的标题化合物(0.429g；96％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：7.66-7.72(m,4h)；7.36-7.45(m,6h)；3.89(ddd,j＝1.6,6.0,11.0hz,1h)；3.80-3.83(m,1h)；3.70-3.78(m,2h)；1.74(t,j＝6.4hz,1h)；1.24-1.33(m,1h)；1.05(s,9h)；0.79-0.88(m,2h)。
对于c21h27o2fsi，ms(esi,m/z)：358.95[m+h+]；tr＝1.01min。
ag.ii.苯甲酸((1r*,2r*)-2-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)-1-氟环丙基)甲酯：
向中间体ag.i(5.51g,15.4mmol)存于thf(93ml)中的溶液中添加tea(6ml；43.1mmol)。在0℃下经2min逐滴添加苯甲酰氯(3.6ml；30.7mmol)。在0℃下将该反应混合物搅拌5h，然后倾倒至水(75ml)中。用ea(3×50ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈无色油状物的标题化合物(6.49g；91％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：8.09-8.12(m,2h)；7.67-7.70(m,4h)；7.56(m,1h)；7.40-7.44(m,4h)；7.35-7.38(m,4h)；4.62(m,1h)；4.51(ddd,j＝1.1,13.0,23.8hz,1h)；3.93(ddd,j＝1.5,5.6,11.0hz,1h)；3.70(ddd,j＝1.1,8.4,10.9hz,1h)；1.46(m,1h)；1.30(m,1h)；1.02(s,7h)；0.97(m,1h)；0.84-0.91(m,2h)。
对于c28h31o3fsi，ms(esi,m/z)：463.07[m+h+]；tr＝1.14min。
ag.iii.苯甲酸((1r*,2r*)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)甲酯：
向中间体ag.ii(6.49g；14mmol)存于thf(26ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中,17ml)。在室温下将该反应混合物搅拌45min。在真空下浓缩该反应混合物并藉由cc(dcm-meoh)纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的标题化合物(2.81g；89％产率)。
1hnmr(cdcl3)δ：8.08-8.10(m,2h)；7.58(m,1h)；7.45-7.48(m,2h)；4.64(m,1h)；4.55(m,1h)；3.97(ddd,j＝1.5,5.8,11.8hz,1h)；3.68(ddd,j＝1.4,8.7,11.8hz,1h)；1.52(m,1h)；1.04-1.12(m,2h)。
ag.iv.苯甲酸((1r,2r)-2-(2,2-二溴乙烯基)-1-氟环丙基)甲酯：
自中间体ag.iii(2.77g；12.4mmol)起始并相继以类似于制备r步骤r.ii(84％产率)及制备m步骤m.i(77％产率)的方式进行，获得镜像异构体的混合物(2.71g)。在藉由半制备型手性hplc方法b(hept-etoh3-7；流速：16ml/min，在224nm下uv检测)分离后，获得呈白色固体的标题镜像异构体(第一洗脱镜像异构体)(1.25g)。在分析型手性hplc(流速0.80ml/min)上的滞留时间为5.3min。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.99-8.01(m,2h)；7.69(m,1h)；7.54-7.58(m,2h)；6.38(dd,j＝1.4,8.9hz,1h)；4.57-4.75(m,2h)；2.09(m,1h)；1.48-1.55(m,2h)。
ag.v.苯甲酸((1r,2r)-2-(溴乙炔基)-1-氟环丙基)甲酯：
向中间体ag.iv(2.05g,5.42mmol)存于thf(20ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中，22ml；21.7mmol)。将该混合物搅拌过夜。用ea(50ml)及水(30ml)稀释该反应混合物。分离两层并用ea(3×50ml)萃取有机层。藉由cc(hept-ea)纯化蒸发残余物，从而提供呈黄色油状物的标题化合物(1.1g；68％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：7.99-8.03(m,2h)；7.70(m,1h)；7.55-7.60(m,2h)；4.51-4.67(m,2h)；2.04-2.09(m,1h)；1.37-1.49(m,2h)。
参照实例1：(rs)-n-羟基-4-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向密封管中装载制备a的化合物(0.194g,0.395mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.101g，0.592mmol，商业)、双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.0127g,0.0249mmol)及经脱气tea(0.0974ml,0.701mmol)。添加二噁烷(3ml)并在氩气氛下使该混合物回流2h。用ea(50ml)及水(50ml)稀释该混合物。将有机相经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由制备型hplc(方法2)纯化粗残余物，从而提供呈黄色固体的标题化合物(0.04g，23％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.27-8.34(m,1h)；7.92-8.00(m,1h)；7.70-7.79(m,1h)；7.65-7.70(m,2h)；7.00-7.08(m,2h)；3.79(s,3h)；3.17-3.25(m,1h)；3.06(s,3h)；2.88-3.02(m,1h)；2.70-2.83(m,1h)；2.17-2.31(m,1h)；1.55(s,3h)。
对于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：435.1[m+h+]；tr＝0.69min。
参照实例2：(rs)-n-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
re2.i.(rs)-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸叔丁酯：
向制备c的化合物(0.198g,0.503mmol)存于经脱气thf(5ml)中的溶液中添加4-碘苄基醇(0.118g，0.503mmol，商业)、cui(24.7mg,0.13mmol)、tea(0.245ml,3.5mmol)及pdcl2(pph3)2(0.038g,0.0553mmol)。在室温下将该混合物搅拌3h。然后将该混合物浓缩至干燥并藉由cc(hept-ea)纯化，从而提供呈黄色固体的标题化合物(0.203g，81％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.32(d,j＝1.1hz,1h)；7.98(d,j＝8.4hz,1h)；7.64(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；7.50-7.56(m,2h)；7.34-7.42(m,2h)；5.28(t,j＝5.8hz,1h)；4.54(d,j＝5.8hz,2h)；3.30-3.42(重叠m,1h)；3.14(s,3h)；2.95-3.11(重叠m,1h)；2.53-2.75(m,1h)；2.24-2.43(m,1h)；1.57(s,3h)；1.45(s,9h)。
对于c26h29no5s2，ms(esi,m/z)：500.1[m+h+]；tr＝0.95min。
re2.ii.(rs)-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸：
向中间体re2.i(0.186g,0.372mmol)存于二噁烷(4.8ml)及水(0.34ml)中的溶液中添加hcl溶液(4m于二噁烷中，2.8ml)。在室温下将该混合物搅拌过夜。然后将该混合物浓缩至干燥，并将残余物于水(5ml)中研磨并过滤。将固体于ea(3ml)中研磨，过滤并干燥，从而提供呈黄色固体的标题产物(0.08g，48％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.28-8.32(m,1h)；7.94-7.99(m,2h)；7.64(dd,j＝1.3,8.6hz,1h)；7.50-7.56(m,2h)；7.35-7.41(m,2h)；4.54(br.s,2h)；3.31-3.41(重叠m,1h)；3.15(s,3h)；3.02-3.14(重叠m,1h)；2.62-2.74(m,1h)；2.27-2.45(m,1h):1.58(m,3h)。
对于c22h21no5s2，ms(esi,m/z)：444.2[m+h+]；tr＝0.77min。
re2.iii.外消旋-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-(((rs)-四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自中间体re2.ii(0.08g,0.18mmol)起始并以类似于制备a步骤a.iv的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈无色油状物的标题化合物(0.03g；31％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.38(s,1h)；8.27-8.30(m,1h)；7.95(d,j＝8.4hz,1h)；7.61-7.66(m,1h)；7.53(d,j＝8.0hz,2h)；7.36(d,j＝8.0hz,2h)；5.26(t,j＝5.7hz,1h)；4.91-5.00(m,1h)；4.54(d,j＝5.7hz,2h)；3.98-4.20(m,1h)；3.31-3.51(m,1h)；3.17-3.30(重叠m,1h)；3.06(s,1.5h)；3.08(s,1.5h)；2.93-3.04(重叠m,1h)；2.68-2.81(m,1h)；2.18-2.31(m,1h)；1.47-1.71(m,9h)。
对于c27h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：543.22[m+h+]；tr＝0.84min。
re2.iv.(rs)-n-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向中间体re2.iii(0.027g,0.05mmol)存于etoh(1ml)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓(0.07g,0.25mmol)。在80℃下将该混合物搅拌2h。添加水(1ml)。将该混合物冷却至0℃并在此温度下搅拌30min。将沉淀物过滤，用etoh(1ml)洗涤并干燥，从而提供呈灰白色固体的标题化合物(0.018g，80％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.98(m,1h)；9.21(m,1h)；8.29(d,j＝0.9hz,1h)；7.95(d,j＝8.4hz,1h)；7.62(m,1h)；7.52(d,j＝8.1hz,2h)；7.36(d,j＝8.1hz,2h)；5.26(t,j＝6hz,1h)；4.51(d,j＝6hz,2h)；3.15-3.25(重叠m,1h)；3.05(m,3h)；2.86-3.00(重叠m,1h)；2.68-2.83(m,1h)；2.16-2.30(m,1h)；1.55(s,3h)。
对于c22h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：459.13[m+h+]；tr＝0.71min。
参照实例3：(rs)-4-(6-((4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺4-甲基-苯磺酸盐：
自制备e的化合物(0.1g,0.229mmol)及制备d的化合物(0.070g,0.228mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合71％；去保护46％)的方式进行，获得呈黄色固体的标题化合物(0.050g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.01(s,1h)；9.24(s,1h)；8.35(s,1h)；8.00(d,j＝8.4hz,1h)；7.56-7.76(m,5h)；7.47(d,j＝7.9hz,2h)；7.11(d,j＝7.9hz,2h)；4.87-4.99(m,4h)；3.21-3.30(重叠m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-3.03(m,1h)；2.71-2.84(m,1h)；2.18-2.28(重叠m,1h)；2.30(s,3h)；1.57(m,3h)。
对于c24h25n3o5s2，ms(esi,m/z)：541.1[m+ch3cn+]；tr＝0.46min。
参照实例4：(rs)-n-羟基-4-(6-(5-羟基戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备e的化合物(0.3g,0.687mmol)及3-碘丙-2-炔-1-醇(0.175g,0.962mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合23％；去保护61％)的方式进行，获得呈米色固体的标题化合物(0.015g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(s,1h),9.26(s,1h),8.37(s,1h),7.97(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝8.4hz,1h),5.50(t,j＝5.8hz,1h),4.28(d,j＝5.8hz,2h),3.24-3.32(m,1h),3.08(s,3h),2.92-3.02(m,1h),2.74-2.82(m,1h),2.21-2.31(m,1h),1.56(s,3h)。
对于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：406.7[m+h+]；tr＝0.66min。
本发明化合物的实例：
实例1：(r)-n-羟基-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
1.i.(rs)-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备e的化合物(0.5g,1.15mmol)及制备f的化合物(0.282g,1.26mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合51％；去保护78％)的方式进行，获得呈灰色固体的标题化合物(0.197g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.01(s,1h)；9.14-9.29(m,1h)；8.37-8.40(m,1h)；7.98(d,j＝8.4hz,1h)；7.67(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；6.66-6.85(m,1h)；4.70-4.75(m,2h)；4.53-4.59(m,2h)；3.20-3.31(m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-3.02(重叠m,1h)；2.70-2.83(m,1h)；2.19-2.32(m,1h)；1.56(s,3h)。
对于c20h20n2o6s2，ms(esi,m/z)：449.1[m+h+]；tr＝0.66min。
1.ii.(r)-n-羟基-4-(6-((3-羟基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
藉由半制备型手性hplc方法a(dcm-meoh-tfa-dea10-90-0.09-0.036；流速：20ml/min；在297nm下uv检测)分离中间体1.i(0.197g)；相应滞留时间(流速：1ml/min)为4.98min及7.27min。获得鉴别为第一洗脱化合物且呈米色固体的标题(r)-镜像异构体(0.053g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.01(s,1h)；9.14-9.29(m,1h)；8.37-8.40(m,1h)；7.98(d,j＝8.4hz,1h)；7.67(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；6.66-6.85(m,1h)；4.73(d,j＝6.7hz,2h)；4.56(d,j＝6.7hz,2h)；3.20-3.31(m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-3.02(重叠m,1h)；2.70-2.83(m,1h)；2.19-2.32(m,1h)；1.56(s,3h)。
对于c20h20n2o6s2，ms(esi,m/z)：449.1[m+h+]；tr＝0.66min。
实例2：(r)-4-(6-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备g的化合物(0.15g,0.305mmol)及2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(0.078g,0.458mmol；商业)起始并以类似于参照实例1的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.104g，74％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.00(s,1h)；9.27(s,1h)；8.21(s,1h)；8.01(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(dt,j＝1.7,8.5hz,1h)；7.53(t,j＝9.0hz,1h)；6.98(dd,j＝2.5,13.0hz,1h)；6.92(dd,j＝2.5,8.6hz,1h)；3.83(s,3h)；3.20-3.30(m,1h)；3.08(s,3h)；2.89-3.00(m,1h)；2.73-2.83(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)。
对于c20h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：453.1[m+h+]；tr＝0.78min。
实例3：(r)-n-羟基-4-(6-((4-(3-羟基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备i的化合物(0.060g,0.137mmol)及制备j的化合物(0.053g,0.194mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合65％；去保护55％)的方式进行，获得呈橙色固体的标题产物(0.024g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.04(s,1h)；9.27(s,1h)；8.34(s,1h)；7.99(d,j＝8.4hz,1h)；7.66(m,5h)；6.49(s,1h)；4.80(d,j＝6.4hz,2h)；4.69(d,j＝6.4hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.09(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.79(td,j＝4.3,12.5hz,1h)；2.20-2.29(m,1h)；1.57(s,3h)。
对于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：500.8[m+h+]；tr＝0.70min。
实例4：(r)-n-羟基-4-(6-(5-羟基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.060g,0.137mmol)及制备j的化合物(0.034g,0.165mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合56％；去保护42％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄色固体的标题化合物(0.014g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.85-11.29(m,1h)；9.20-9.32(m,1h)；8.33-8.38(m,1h)；7.97(d,j＝8.4hz,1h)；7.65(d,j＝8.4hz,1h)；5.69(s,1h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.91-3.01(m,1h)；2.73-2.82(m,1h)；2.21-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)；1.44(s,6h)。
对于c20h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：434.9[m+h+]；tr＝0.71min。
实例5：(r)-4-(6-((s)-5,6-二羟基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.060g,0.137mmol)及制备k的化合物(0.040g,0.192mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合80％；去保护14％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄色泡状物的标题化合物(0.008g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.5-11.3(s,1h)；9.09-9.45(s,1h)；8.37(s,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.65(d,j＝8.5hz,1h)；5.73(d,j＝6hz,1h)；5.08(t,j＝6hz,1h)；4.36(q,j＝5.8hz,1h)；3.48(t,j＝5.8hz,2h)；3.24-3.30(m,1h)；3.06(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.73-2.81(m,1h)；2.25(d,j＝4.8hz,1h)；1.56(s,3h)。
对于c19h20n2o6s2，ms(esi,m/z)：436.9[m+h+]；tr＝0.59min。
实例6：(r)-4-(6-(5-氨基-5-甲基己-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制备l的化合物(0.060g,0.287mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i及re2.iv(产率：sonogashira偶合47％；去保护56％)的方式进行，在沉淀于水中后，获得呈米色固体的标题化合物(0.026g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.33(s,1h)；8.32(s,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(d,j＝8.5hz,1h)；3.22-3.32(m,1h)；3.07(s,3h)；2.92-3.0(m,1h)；2.71-2.80(m,1h)；2.20-2.29(m,1h)；1.56(s,3h)；1.34(s,6h)。
对于c20h23n3o4s2，ms(esi,m/z)：416.9[m+h+]；tr＝0.56min。
实例7：(r)-n-羟基-4-(6-(((1s,2s)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
7.i.乙酸((1s,2s)-2-((2-(3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代-4-(((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)氨基)丁基)苯并[d]噻唑-6-基)丁-1,3-二炔-1-基)环丙基)甲酯：
自制备h的化合物(0.3g,0.687mmol)及制备m的化合物((s,s)-镜像异构体，156mg，0.719mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.i的方式进行，在藉由cc(hept-ea)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.126g，32％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.43(m,1h)；8.32(s,1h)；7.95(d,j＝8.5hz,1h)；7.61(dd,j＝1.2,8.4hz,1h)；4.94-4.97(m,1h)；3.96-4.14(m,2h)；3.84(dd,j＝7.6,11.7hz,1h)；3.46-3.53(m,1h)；3.24-3.30(m,1h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.96-3.05(m,1h)；2.76-2.81(m,1h)；2.22-2.31(m,1h)；2.05(s,3h)；1.50-1.71(m,9h)；1.22-1.29(m,1h)；1.05-1.10(m,1h)；0.95-1.00(m,1h)；0.84-0.88(t,j＝6.7hz,1h)。
对于c28h32n2o7s2，ms(esi,m/z)：572.9[m+h+]；tr＝0.94min。
7.ii.4-(6-(((1s,2s)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体7.i(0.100g,0.175mmol)存于meoh(1.1ml)中的溶液中添加k2co3(0.048g,0.349mmol)。在室温下将该悬浮液搅拌40min。将该混合物用dcm(20ml)稀释并用15％nahso4水溶液(10ml)洗涤。用dcm-meoh(9:1,2×20ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥并浓缩至干燥。藉由cc(dcm-meoh)纯化粗残余物，从而提供呈黄色油状物的(标题化合物0.089g，97％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.44(s,1h)；8.31(s,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.59-7.60(m,1h)；4.91-4.97(s,1h)；4.72(t,j＝5.7hz,1h)；4.05-4.11(m,1h)；3.41-3.51(m,2h)；3.22-3.29(m,2h)；3.08(s,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.97-3.05(m,1h)；2.69-2.80(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.40-1.76(m,11h)；0.92-0.97(m,1h)；0.91(m,1h)。
对于c26h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：530.9[m+h+]；tr＝0.85min。
7.iii.(r)-n-羟基-4-(6-(((1s,2s)-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体7.ii(0.090g,0.169mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.iv的方式进行，在沉淀于水中后，获得呈黄色固体的标题化合物(0.048g，64％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(s,1h)；9.26(s,1h)；8.31(s,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.61(d,j＝8.5hz,1h)；4.72(t,j＝5.7hz,1h)；3.40-3.46(m,1h)；3.23-3.30(m,2h)；3.08(s,3h)；2.90-2.99(m,1h)；2.72-2.80(m,1h)；2.20-2.27(m,1h)；1.56(s,3h)；1.40-1.48(m,2h)；0.93-0.96(m,1h)；0.84-0.90(m,1h)。
对于c21h22n2o5s2，ms(esi,m/z)：446.9[m+h+]；tr＝0.71min。
实例8：(r)-n-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
8.i.(r)-4-(6-((1-(((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向正丁基胺(0.116ml,2.61mmol)存于水(0.2ml)中的溶液中添加cucl(0.061g,0.062mmol)。然后，添加nh2oh.hcl(0.060g,0.852mmol)，接着添加制备h的化合物(0.100g,0.237mmol)。立即用冰浴冷却所得悬浮液。添加正丁基胺(0.116ml,2.37mmol)。立刻添加制备n的化合物(0.503g,1.24mmol)并移除冰浴。在室温下将该混合物搅拌4h。添加mgso4，接着添加ea(50ml)。藉由过滤移除mgso4并将滤液浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈黄色泡状物的标题化合物(0.124g，69％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.43(s,1h)；8.34(s,1h)；7.94-7.99(m,1h)；7.67(m,4h)；7.60-7.62(m,1h)；7.42-7.51(m,6h)；4.95-4.98(m,1h)；3.96-4.00(重叠m,1h)；3.65(s,2h)；3.47-3.52(m,1h)；3.24-3.32(m,1h)；3.07(m,1.5h)；3.06(s,1.5h)；2.97-3.06(m,1h)；2.73-2.82(m,1h)；2.24-2.30(m,1h)；1.50-1.76(m,9h)；0.97-1.06(m,11h)；0.84-0.90(m,2h)。
对于c42h48n2o6s2si，ms(esi,m/z)：768.9[m+h+]；tr＝1.15min。
8.ii.(2r)-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
向中间体8.i(56mg,0.073mmol)存于thf(1ml)中的溶液中添加tbaf(1m于thf中，0.2ml)。在室温下将该混合物搅拌1h。将该混合物浸渍于二氧化硅上并浓缩至干燥。藉由cc(hept-ea)纯化残余物，从而提供呈黄色油状物的标题化合物(10mg，26％产率)。
对于c26h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：530.9[m+h+]；tr＝0.84min。
8.iii.(r)-n-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自中间体8.ii(10mg,0.0188mmol)起始并以类似于参照实例2步骤re2.iv的方式进行，在沉淀于水中后，获得呈米色固体的标题化合物(2.6mg，31％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(s,1h)；9.26(s,1h)；8.31(s,1h)；7.95(d,j＝8.4hz,1h)；7.61(d,j＝8.4hz,1h)；5.06(t,j＝6.0hz,1h)；3.40(重叠m,2h)；3.23-3.29(m,1h)；3.07(s,3h)；2.91-2.99(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.25(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；1.55(s,3h)；0.88-0.97(m,4h)。
对于c25h30n2o6s2，ms(esi,m/z)：446.9[m+h+]；tr＝0.72min。
实例9：(r)-4-(6-((3-氨基氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.168g,0.385mmol)及制备o的化合物(0.124g,0.385mmol)起始并相继以类似于参照实例2步骤re2.i(42％产率)及制备k步骤k.iii(2％产率)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈白色固体的标题化合物(0.0013g，2％产率)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(br.s,1h)；8.87(br.s,1h)；8.37(s,1h)；7.97(d,j＝8.0hz,1h)；7.66(d,j＝8.0hz,1h)；4.68(d,j＝4.1hz,2h)；4.46(d,j＝4.5hz,2h)；3.20-3.48(重叠m,2h)；3.07(s,3h)；2.67-2.81(m,2h)；1.50(s,3h)。
对于c20h21n3o5s2，ms(esi,m/z)：488.9[m+mecn+h+]；tr＝0.51min。
实例10：(r)-4-(6-((1-氨基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺盐酸盐：
自制备h的化合物(0.181g,0.415mmol)及制备p的化合物(0.131g,0.539mmol)起始并相继以类似于参照实例2步骤re2.i(定量产率)及制备k步骤k.iii(30％产率)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法1)纯化后，获得呈米色固体的标题化合物(0.042g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.99-11.09(m,1h)；9.22-9.31(m,1h)；8.60-8.99(m,3h)；8.37-8.43(m,1h)；7.99(d,j＝8.4hz,1h)；7.67(d,j＝8.4hz,1h)；3.24-3.32(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.02(m,1h)；2.73-2.83(m,1h)；2.21-2.31(m,1h)；1.56(s,3h)；1.34-1.44(m,4h)。
对于c20h22n3o4cls2，ms(esi,m/z)：472.9[m+mecn+h+]；tr＝0.53min。
实例11：(r)-n-羟基-4-(6-((4-(1-(羟甲基)环丙基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制备q的化合物(0.063g,0.229mmol)起始并相继以类似于参照实例2步骤re2.i(53％产率)及步骤re2.iv(66％产率)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄色固体的标题产物(0.040g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(br.s,1h)；9.26(br.s,1h)；8.32(d,j＝1.3hz,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.7,8.4hz,1h)；7.48(d,j＝8.4hz,2h)；7.36(d,j＝8.4hz,2h)；4.74(t,j＝5.6hz,1h)；3.57(d,j＝5.6hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.09(s,3h)；2.93-3.01(m,1h)；2.78(td,j＝4.4,12.7hz,1h)；2.26(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.57(m,3h)；0.88-0.91(m,2h)；0.78-0.81(m,2h)。
对于c25h26n2o5s2，ms(esi,m/z)：499.0[m+h+]；tr＝0.77min。
实例12：(r)-n-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
12.i.(2r)-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-n-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制备r的化合物(0.127g,0.3mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i至8.ii(产率：cadiot偶合79％；去保护83％)的方式进行，在藉由cc纯化使用(hept-ea)后，获得呈黄色泡状物的标题产物(0.083g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：11.43(s,1h)；8.33(s,1h)；7.96(d,j＝8.4hz,1h)；7.63(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.20(t,j＝5.8hz,1h)；4.94-4.99(m,1h)；4.04-4.15(m,1h)；3.47-3.56(m,3h)；3.24-3.32(m,1h)；3.09(s,1.5h)；3.07(s,1.5h)；2.97-3.05(m,1h)；2.72-2.83(m,1h)；2.23-2.32(m,1h)；2.12-2.20(m,4h)；1.86-2.01(m,2h)；1.63-1.76(m,3h)；1.50-1.62(m,6h)。
对于c27h32n2o6s2，ms(esi,m/z)：544.90[m+h+]；tr＝0.88min。
12.ii.(r)-n-羟基-4-(6-((1-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
向中间体12.i(0.0345g,0.0633mmol)存于etoh(1ml)中的溶液中添加安伯莱特15(amberlyst15)(0.044g)。在80℃下将该混合物搅拌1h。在真空下蒸发溶剂并将残余物吸收于dmf(2ml)中。过滤安伯莱特并蒸发滤液。将残余物吸收于水(1ml)中并过滤，从而提供呈浅黄色固体的标题化合物(0.020g，70％产率)。
1hnmr(d6-dmso))δ：11.03(br.s,1h)；9.26(br.s,1h)；8.33(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(d,j＝8.4hz,1h)；7.63(dd,j＝1.5,8.4hz,1h)；5.20(s,1h)；3.51(d,j＝5.8hz,2h)；3.23-3.30(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.01(m,1h)；2.74-2.83(m,1h)；2.22-2.31(m,1h)；2.15(t,j＝7.9hz,4h)；1.86-2.04(m,2h)；1.56(s,3h)。
对于c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：460.97[m+h+]；tr＝0.76min。
实例13：(r)-4-(6-(((1s,3r,4s)-3,4-二羟基环戊基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制备s的化合物(0.061g,0.3mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及实例12步骤12.ii(产率：cadiot偶合46％；去保护17％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄色固体的标题产物(0.009g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：10.54-11.22(m,1h)；9.11-9.51(m,1h)；8.32(d,j＝1.6hz,1h)；7.95(d,j＝8.5hz,1h)；7.60-7.64(m,1h)；4.55-4.59(m,2h)；3.94-4.00(m,2h)；3.23-3.30(m,1h)；3.14-3.22(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.00(m,1h)；2.73-2.81(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.90-1.99(m,2h)；1.76-1.83(m,2h)；1.56(s,3h)。
对于c22h24n2o6s2，ms(esi,m/z)：476.96[m+h+]；tr＝0.65min。
实例14：(r)-n-羟基-4-(6-(5-(3-羟基氧杂环丁-3-基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制备t的化合物(0.056g,0.23mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及实例12步骤12.ii(产率：cadiot偶合55％；去保护16％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄色固体的标题产物(0.008g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(m,1h)；9.25(s,1h)；8.35(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；6.10(s,1h)；4.47(d,j＝6.6hz,2h)；4.43(d,j＝6.7hz,2h)；3.22-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.02(m,1h)；2.89(s,2h),2.71-2.83(m,1h)；2.20-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)。
对于c21h22n2o6s2，ms(esi,m/z)：462.92[m+h+]；tr＝0.65min。
实例15：(r)-n-羟基-4-(6-(((1r,2r)-2-(羟甲基)-1-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制备u的化合物(0.057g,0.24mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i至8.iii(产率：cadiot偶合78％；去保护26％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄色固体的标题产物(0.022g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：11.03(d,j＝0.7hz,1h)；9.26(d,j＝1.2hz,1h)；8.31(d,j＝1.5hz,1h)；7.95(d,j＝8.6hz,1h)；7.61(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.69(t,j＝5.4hz,1h)；3.60-3.66(m,1h)；3.33(s,3h)；3.23-3.31(m,2h)；3.08(s,3h)；2.92-3.00(m,1h)；2.75-2.81(m,1h)；2.21-2.30(m,1h)；1.56(s,3h)；1.42-1.50(m,1h)；1.11-1.16(m,1h)；0.62-0.68(m,1h)。
对于c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：460.96[m+h+]；tr＝0.74min。
实例16：(r)-4-(6-(((2s,5r)-5-氨基四氢-2h-吡喃-2-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.183mmol)及制备v的化合物(0.127g,0.3mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及实例12步骤12.ii(产率：cadiot偶合59％；去保护9％)的方式进行，在藉由cc(含有1％nh4oh水溶液的dcm-meoh)纯化后，获得呈白色固体的标题产物(0.005g)。
1hnmr(d6-dmso))δ：8.38(d,j＝1.3hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.6,8.5hz,1h)；4.31(dd,j＝2.5,10.0hz,1h)；3.76-3.82(m,1h)；3.22-3.32(m,1h)；3.08(s,3h)；2.94-3.03(m,2h)；2.70-2.83(m,1h)；2.60-2.68(m,1h)；2.17-2.30(m,1h)；1.86-1.98(m,2h)；1.57-1.70(m,1h)；1.55(s,3h)；1.19-1.32(m,1h)。
对于c22h25n3o5s2，ms(esi,m/z)：516.96[m+h+]；tr＝0.56min。
实例17：(r)-4-(6-(5-(二甲基氨基)戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.1g,0.23mmol)及制备w的化合物(0.06g,0.3mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及实例12步骤12.ii(产率：cadiot偶合67％；去保护11％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈黄米色固体的标题产物(0.007g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.02(br.s.,1h)；9.28(br.s.,1h)；8.38(d,j＝1.5hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.5,8.5hz,1h)；3.24-3.33(m,3h)；3.33(s,3h)；2.91-3.03(m,1h)；2.74-2.84(m,1h)；2.24-2.30(m,1h)；2.23(s,6h)；1.56(s,3h)。
对于c20h23n3o4s2，ms(esi,m/z)：433.95[m+h+]；tr＝0.53min。
实例18:：(r)-n-羟基-4-(6-((4-羟基四氢-2h-吡喃-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制备x的化合物(0.06g,0.24mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合64％；去保护76％)的方式进行，在沉淀于水中并过滤后，获得呈白色固体的标题产物(0.049g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(d,j＝1.6hz,1h)；9.26(d,j＝1.6hz,1h)；8.38(d,j＝1.3hz,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.67(dd,j＝1.6,8.5hz,1h)；5.96(s,1h)；3.72-3.84(m,2h)；3.48-3.57(m,2h)；3.24-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.78(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.26(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.82-1.90(m,2h)；1.65-1.74(m,2h)；1.56(s,3h)。
对于c22h24n2o6s2，ms(esi,m/z)：476.95[m+h+]；tr＝0.68min。
实例19：(r)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(6-(哌啶-4-基丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制备y的化合物(0.065g,0.24mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合56％；去保护32％)的方式进行，在沉淀存于水中及过滤后，获得呈白色固体的标题产物(0.015g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：8.33(d,j＝1.4hz,1h)；7.95(d,j＝8.5hz,1h)；7.63(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；3.20-3.29(m,1h)；3.07(s,3h)；2.94-3.03(m,1h)；2.82-2.92(m,2h)；2.70-2.78(m,2h)；2.50(重叠m,2h)；2.18-2.26(m,1h)；1.72-1.80(m,2h)；1.52(s,3h)；1.42-1.51(m,2h)。
对于c22h25n3o4s2，ms(esi,m/z)：500.9[m+h+]；tr＝0.57min。
实例20：(r)-n-羟基-4-(6-((3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制备z的化合物(0.088g,0.183mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i至8.iii(产率：cadiot偶合66％；去保护37％)的方式进行，在沉淀存于水中及过滤后，获得呈黄色固体的标题产物(0.021g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.03(br.s,1h)；9.26(br.s,1h)；8.36-8.38(m,1h)；7.98(d,j＝8.5hz,1h)；7.66(dd,j＝1.7,8.4hz,1h)；5.50(t,j＝5.9hz,1h)；4.62(d,j＝5.7hz,2h)；4.54(d,j＝5.8hz,2h)；3.74(d,j＝5.9hz,2h)；3.24-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.92-3.01(m,1h)；2.78(td,j＝4.5,12.6hz,1h)；2.26(td,j＝5.1,12.4hz,1h)；1.56(s,3h)。
对于c21h22n2o6s2，ms(esi,m/z)：462.92[m+h+]；tr＝0.66min。
实例21：(r)-n-羟基-4-(6-((顺式-1-羟基-3-(羟甲基)环丁基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制备aa的化合物(0.088g,0.183mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合62％；去保护69％)的方式进行，在沉淀存于水中及过滤后，获得呈黄色固体的标题产物(0.033g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(m,1h)；9.24(m,1h)；8.34(d,j＝1.3hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.27(s,1h)；4.49(t,j＝5.3hz,1h)；3.37(t,j＝5.8hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.91-3.00(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.65(s,2h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；2.05-2.11(m,2h)；1.91-2.00(m,1h)；1.71-1.80(m,2h)；1.56(s,3h)。
对于c23h26n2o6s，ms(esi,m/z)：490.96[m+h+]；tr＝0.65min。
实例22：(r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.08g,0.18mmol)及制备ab的化合物(0.086g,0.29mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合54％；去保护63％)的方式进行，在沉淀存于水中及过滤后，获得呈白色泡状物的标题产物(0.031g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：11.02(m,1h)；9.24(m,1h)；8.34(d,j＝1.3hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.27(s,1h)；4.49(t,j＝5.3hz,1h)；3.37(t,j＝5.8hz,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.91-3.00(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.65(s,2h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；2.05-2.11(m,2h)；1.91-2.00(m,1h)；1.71-1.80(m,2h)；1.56(s,3h)。
对于c21h22n2o6s2，ms(esi,m/z)：517.83[m+h+]；tr＝0.71min。
实例23：(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-1-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.1g,0.23mmol)及制备的ac化合物(0.128g,0.3mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及8.ii及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合86％；tbaf76％；thp去保护79％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色泡状物的标题产物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.78-11.24(br.s,1h)；9.12-9.46(br.s,1h)；8.41(d,j＝1.3hz,1h)；7.99(d,j＝8.5hz,1h)；7.69(dd,j＝1.7,8.5hz,1h)；4.91(t,j＝5.6hz,1h)；3.66-3.74(m,1h)；3.34-3.42(m,1h)；3.24-3.32(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.02(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.5hz,1h)；2.26(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.66-1.75(m,1h)；1.56(s,3h)；1.40-1.47(m,1h)；1.26-1.34(m,1h)。
对于c21h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：464.92[m+h+]；tr＝0.73min。
实例24：(r)-4-(6-(((1r*,2r*)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.1g,0.23mmol)及制备ad的化合物(0.128g,0.3mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及8.ii及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合79％；tbaf去保护59％；thp去保护65％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色泡状物的标题产物(0.030g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.69-11.29(br.s,1h)；9.18-9.52(br.s,1h)；8.35(d,j＝1.5hz,1h)；7.96(d,j＝8.5hz,1h)；7.64(dd,j＝1.5,8.5hz,1h)；5.26(t,j＝6.1hz,1h)；3.59-3.76(m,2h)；3.23-3.31(m,1h)；3.08(s,3h)；2.93-3.01(m,1h)；2.72-2.84(m,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.5hz,1h)；1.96-2.03(m,1h)；1.56(s,3h)；1.35-1.46(m,2h)。
对于c21h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：464.92[m+h+]；tr＝0.71min。
实例25：(r)-n-羟基-4-(6-((1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁-3-基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.100g,0.229mmol)及制备ae的化合物(0.065g,0.298mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合75％；去保护56％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题产物(0.048g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：9.10-10.20(br.s,2h)；8.37(d,j＝1.3hz,1h)；7.97(d,j＝8.5hz,1h)；7.65(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；5.03(m,1h)；4.48(t,j＝8.8hz,1h)；4.18-4.22(m,2h)；3.92(s,2h)；3.87(m,1h)；3.78(m,1h)；3.27(m,1h)；3.08(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(td,j＝4.4,12.6hz,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；1.56(s,3h)。
对于c22h23n3o6s2，ms(esi,m/z)：489.99[m+h+]；tr＝0.65min。
实例26：(r)-n-羟基-4-(6-(((1r,2s)-2-(羟甲基)-2-甲基环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.150g,0.344mmol)及制备af的化合物(0.103g,0.447mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i、实例7步骤7.ii及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合69％；去保护92％；去保护68％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈米色固体的标题产物(0.07g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.64-11.27(m,1h)；9.21-9.31(m,1h)；8.32(d,j＝1.3hz,1h)；7.94(d,j＝8.5hz,1h)；7.62(dd,j＝1.6,8.4hz,1h)；4.76(t,j＝5.8hz,1h)；3.20-3.32(m,3h)；3.08(s,3h)；2.96(m,1h)；2.77(td,j＝4.5,12.6hz,1h)；2.25(td,j＝5.0,12.4hz,1h)；1.59(dd,j＝5.3,8.7hz,1h)；1.56(s,3h)；1.21(s,3h)；1.07(dd,j＝4.0,8.7hz,1h)；0.67(m,1h)。
对于c22h24n2o5s2，ms(esi,m/z)：460.98[m+h+]；tr＝0.74min。
实例27：(r)-4-(6-(((1r,2r)-2-氟-2-(羟甲基)环丙基)丁-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺：
自制备h的化合物(0.146g,0.334mmol)及制备ag的化合物((r,r)-镜像异构体，0.167g，0.502mmol)起始并相继以类似于实例8步骤8.i、实例7步骤7.ii及参照实例re2步骤re2.iv(产率：cadiot偶合及去保护69％；去保护73％)的方式进行，在藉由制备型hplc(方法2)纯化后，获得呈白色固体的标题产物(0.076g)。
1hnmr(d6-dmso)δ：10.10-11.10(br.s,1h)；8.97-9.67(br.s,1h)；8.32(m,1h)；7.96(m,1h)；7.58-7.72(m,1h)；5.26(m,1h)；3.58-3.79(m,2h)；3.25(m,1h)；3.08(s,3h)；2.97(m,1h)；2.77(m,1h)；2.25(m,1h)；1.97(m,1h)；1.51-1.60(s,3h)；1.32-1.46(m,2h)。
对于c21h21n2o5fs2，ms(esi,m/z)：464.95[m+h+]；tr＝0.71min。
可使用(例如)手性hplc将参照实例1至4的外消旋混合物分离成其镜像异构体。从而将获得以下其他发明性化合物或其盐：
(r)-n-羟基-4-(6-(4-甲氧基苯基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-n-羟基-4-(6-((4-(羟甲基)苯基)乙炔基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，
(r)-4-(6-((4-(3-氨基氧杂环丁-3-基)苯基)乙炔基)-苯并[d]噻唑-2-基)-n-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，及
(r)-n-羟基-4-(6-(5-羟基戊-1,3-二炔-1-基)苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺。
本发明化合物的药理学性质
活体外分析
细菌生长最小抑制浓度：
实验方法：
在阳离子调节的mueller-hinton肉汤中藉由微量稀释法遵循“methodsfordilutionantimicrobialsusceptibilitytestsforbacteriathatgrowaerobically”，认可标准，第7版，clinicalandlaboratorystandardsinstitute(clsi)documentm7-a7,wayne,pa,usa,2006中所给阐述测定最小抑制浓度(mic；mg/l)。
结果：
针对若干革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌测试所有实例化合物。在下表1中给出典型抗菌性测试结果(mic，以mg/l表示)。克留氏肺炎杆菌a-651是多重抗性(特定而言抗喹啉酮)菌株，而大肠杆菌atcc25922及铜绿假单胞菌atcc27853是喹啉酮敏感性菌株。