本发明属于依折麦布的新制备方法，即，式i的1-(4-3(r)-[3(s)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(s)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮。此外本发明还涉及该方法中所用的新的中间体。
背景技术：
在发达国家，相当大的一部分死亡是由心血管疾病引起的。这些疾病大部分是由冠状动脉的动脉粥样硬化改变引发的。在疾病发展的危险因素例如高血压、糖尿病、吸烟等中，最重要的是血清中高浓度的胆固醇。能有效降低血清中胆固醇浓度的药物对动脉粥样硬化显著的治疗和预防效果。
式i
依折麦布，即，式i的1-(4-3(r)-[3(s)-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4(s)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，是一些最近销售的治疗和预防动脉粥样硬化中所用的具有显著减少血胆固醇作用的药物制剂中的活性成分，这在u.s.专利5,767,115(scheringco.u.s.a)和欧洲专利720,599中都有公开。
这些说明书中公开了制备依折麦布和相关物质的第一种合成方法。根据他们的方法之一，在一步法中制得合适的反式氮杂环丁酮衍生物，使用[4-(苯甲氧基)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺和甲基-4-(氯甲酰)-丁酸酯碱的反应，并且在水解并与所给的3-[2-(4-苯甲基-氧-苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰氯形成酰氯后，(4-氟苯基)-锌-氯化物在四(三苯基膦)钯存在下酰化。通过手性hplc分离获得纯的1-(4-氟苯基)-3(r)-[3-氧-3-(4-氟苯基)-丙基]-4(s)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮，通过随后的对映选择性还原和催化氢化制得终产物依折麦布。以这种方法至少损失50％的后期中间体，显著提高了工艺成本。
为了避免使用昂贵的手性色谱法，u.s.专利5,919,672(scheringco.)介绍了微生物和酶分离方法。虽然微生物方法降低了拆分外消旋的成本，但是即使以这种方式，拆分的产率也没能超过50％。
在欧洲专利720,599(scheringco.)中公开了一些具有减少血胆固醇活性的三取代氮杂环丁酮衍生物的制备方法。为了形成β-内酰胺环，描述了一步法和两步法，同时通过若干方法进行芳基-羟基-烷基侧链的构建。首先，从5-氧-5-((s)-2-氧-4-苯基-噁唑烷-3-基)-戊烷酸甲酯和[4-(苯甲氧基)-苯亚甲基]-(4-氟苯基)-胺在两步合成中形成氮杂环丁酮环。在(4-氟苯基)-锌-氯化物、四(三苯基膦)钯存在下借助所得的3-[(2s,3r)-2-(4-苯甲基-氧-苯基)-1-(4-氟苯基)-4-氧-氮杂环丁烷-3-基]-丙酰氯进行酰化。通过柱色谱所给出的1-(4-氟苯基)-3(r)-[3-氧-3-(4-氟苯基)丙基]-4(s)-(4-苯甲氧基-苯基)-2-氮杂环丁酮中间体，然后氧代基团经不对称还原后除去保护基团，得到依折麦布。
在wo2000/34240(scheringco.)和wo1995/08,532专利申请以及欧洲专利no.0,720,599(scheringco.)中，发现了一种改良且更有效的不对称合成途径。首先从合适的氧代化合物通过不对称还原得到98％de纯度的3-[(s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰]-噁唑烷-2-酮。在另一容器中用三甲基氯硅烷在原位硅烷化3-[(s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰]-噁唑烷-2-酮和n-(4-羟基-苯亚甲基)-4-氟苯胺。使用本领域公知的方法在碱存在下用四氯化钛处理所得到的混合物制得合适的β-氨基-酰胺产物。在后处理和进一步硅烷化步骤后，中间体仅能以65％的产率分离。β-氨基-酰胺环化接着除去保护基团后得到依折麦布。在该方法中，在合成开始时进行比较昂贵的不对称还原形成3(s)-羟基，导致整条工艺路线的成本较高。
在pct/hu2006/000116(吉瑞工厂)和wo2007/072088专利申请中，将3(s)-羟基的构建放在合成的最后阶段，有效降低了生产成本。首先从合适的氧代化合物与硅烷基保护的亚胺中间体进行四氯化钛介导的不对称mannich反应，得到合适的β-氨基-酰胺产物。在后处理和进一步结晶纯化后，中间体能以78％的产率分离。β-氨基-酰胺环化接着除去保护基团后得到依折麦布。硅烷基保护的亚胺中间体在mannich反应后处理过程中会有部分硅烷基脱落，在反应放大的过程中难以得到控制，随着反应规模增加导致收率降低。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的、工业上容易实现的、只包括很少步骤并建立在新的中间体上的经济方法，该方法根据以下反应方案用于生产依折麦布关键中间体(vi)及依折麦布(i)：
其中：
1)通式iv,v为新物质；
2)r1、r2和r3由式va-ve的化合物来表示：
r4表示含12个以下碳原子的直链或支链烷基。
发明详述
考虑到已知依折麦布合成方法的缺点，我们努力完成了一种工业规模的安全生产方法，包括经济简单的技术步骤，提供具有满足药典要求的纯度的依折麦布。我们决定设计出一种不包括繁复的工艺步骤或需要极端环境的合成策略，中间体可以通过高效简单的方法制得。
在我们的实验过程中，在以下合成途径中，通过使用特定保护基团组合，在大多数情况下，获得这类可以以简单方式且高效地容易纯化的中间体。
本发明应用新中间体的方法包括两个步骤，如下所列：
步骤1：
将以下酰化的噁唑烷酮(ii)与亚胺(iii)反应，分离了式iv的化合物，
其中r4含12个以下碳原子的直链或支链烷基。
步骤2：
通过式(iv)化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮(v),
步骤3：
通过式(v)的化合物的酰基基团的水解获得式(vi)的化合物，
在以下部分详细描述所有的步骤：
步骤1：
将式(ii)的化合物与式(iii)的胺(其中r4优选叔丁基酰基基团)在惰性无水溶剂(例如，二氯甲烷)和n2气氛中在-40℃至-25℃的温度反应，在ticl4和钛酸异丙酯及叔碱(如二异丙基乙胺)存在下，反应1-2小时。用醇(优选异丙醇)来终止反应，并且通过萃取分离产物(iv)，在蒸发后通过使用甲醇搅拌来纯化。
对于酚羟基的保护，使用酰基保护基，优选为叔丁基酰基基团。与其他小体积的酰基基团相比，叔丁基酰基体积较大，不易与钛进行配位，能显著提高反应的转化率；叔丁基酰基有较强的稳定性，在后处理过程中不易脱除。
步骤2：
将步骤1的式iv的产物用合适的硅烷化剂(例如，二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺在20℃至25℃的温度在适当的溶剂(例如，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，乙腈等)中硅烷化1-3小时。将氟化物化合物优选为四丁基-氟化物-三水合物以催化量(0.1-10mol％)优选0.5-1mol％加入混合物中。将该环化反应混合物再搅拌0.5-3小时，优选0.5小时，然后通过水终止反应，用链烷型溶剂如正己烷分离式v的产物。浓缩后，用二氯甲烷萃取乙腈相中形成的手性辅助原料s-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮，并且通过结晶纯化。
步骤3：
用氢氧化钠在20℃至25℃的温度在醇类溶剂(例如，乙醇)中处理步骤2获得的式v的化合物3-6小时。在此环境下，缩酮保护基是稳定的，可以选择性除去酰基保护基。通过调节ph后，简单过滤分离，即获得式vi的产物，并在蒸发后通过结晶来纯化。
本发明的优点概括如下：
a)在我们的方法中，基于新化合物的新途径中，关键的中间体由于其极好的结晶能力，可以在简单结晶操作中有效地纯化。
b)为了保护酚oh基团，使用了酰基保护基，优选叔丁基酰基，这比其它在后处理过程中容易裂解的保护基更为有利。
c)在合成过程中通过简单的方法再生大部分手性辅助剂s-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮。
d)在本方法中，在工艺的最后阶段进行羰基的不对称还原，昂贵手性催化剂的消耗较少，有一定的成本优势。
总之，在我们的发明中，发现了这样一种新方法，它适用于工业规模的依折麦布的经济生产。通过本方法获得的活性成分的纯度可以满足当今对药物活性成分要求越来越高的质量要求。
实施例
以下实施例是说明性的，不意在限制要求保护的发明范围。
实施例1
(s)-3-{(r)-2-[(s)-[4-叔丁基甲酰氧基-苯基]-(4-氟-苯基-胺)-甲基]-4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(iv)的制备。
钛-三氯化物-异丙氧化物试剂的制备：
将0.95ml(0.9g,3.2mmol)钛酸四异丙酯加入在0℃的温度和n2气氛下在34ml二氯甲烷中制备的0.99ml(1.71g,9mmol)四氯化钛溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。将该溶液用于下面的mannich反应步骤中。
mannich反应
称重4.0g(10mmol)式ii的化合物和3.3g(11mmol)式iii的亚胺化合物至带有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml容器中，并溶解在50ml的二氯甲烷中。将混合物冷却至-40℃，加入7.2ml(40mmol)dipea。通过滴液漏斗逐渐加入钛-三氯化物-异丙氧化物试剂溶液大约30分钟。将混合物在-30至-40℃的温度搅拌1小时，然后通过在-30至-40℃的温度加入25ml异丙醇和50ml二氯甲烷，在相同温度下进一步搅拌30分钟。将如此获得的橙色悬浮液缓慢倒入100ml酒石酸盐缓冲液(ph＝7)，然后在15分钟的搅拌后，静置分液，用30ml水清洗合并的二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。将50ml甲醇加入至残余物中，将如此获得的悬浮液在20-25℃搅拌10分钟，然后通过过滤分离产物。减压干燥得到黄色结晶化合物(v)。
产率：6.2g(85％)
纯度：99.0％
1hnmr:(400mhz,cdcl3,25℃)δ(ppm)1.13(s,9h),1.22-1.35(m,1h),1.66-1.90(m,3h),3.58-3.77(m,2h),3.84-3.96(m,2h),4.21(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),4.26(d,j＝9.1hz,1h),4.46-4.57(m,1h),4.66(t,j＝8.7hz,1h),5.06(brm,1h),5.44(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),6.33-6.41(m,2h),6.65-6.78(m,4h),6.91-6.98(m,2h),7.02-7.13(m,6h),7.13-7.19(m,1h),7.25-7.31(m,2h)
实施例2
(s)-3-{(r)-2-[(s)-[4-乙酰氧基-苯基]-(4-氟-苯基-胺)-甲基]-4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(iv)的制备。
钛-三氯化物-异丙氧化物试剂的制备：
将1.14ml(1.08g,3.8mmol)钛酸四异丙酯加入在0℃的温度和n2气氛下在40ml二氯甲烷中制备的1.2ml(2.05g,10.8mmol)四氯化钛溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。将该溶液用于下面的mannich反应步骤中。
mannich反应
称重4.8g(12mmol)式ii的化合物和3.4g(13.2mmol)式iii的亚胺化合物至带有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml容器中，并溶解在50ml的二氯甲烷中。将混合物冷却至-40℃，加入8.6ml(48mmol)dipea。通过滴液漏斗逐渐加入钛-三氯化物-异丙氧化物试剂溶液大约30分钟。将混合物在-30至-40℃的温度搅拌1小时，然后通过在-30至-40℃的温度加入25ml异丙醇和50ml二氯甲烷，在相同温度下进一步搅拌30分钟。将如此获得的橙色悬浮液缓慢倒入100ml酒石酸盐缓冲液(ph＝7)，然后在15分钟的搅拌后，静置分液，用30ml水清洗合并的二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。将50ml甲醇加入至残余物中，将如此获得的悬浮液在20-25℃搅拌10分钟，然后通过过滤分离产物。减压干燥得到黄色结晶化合物(v)。
产率：7.60g(87％)
纯度：99.4％
1hnmr:(400mhz,cdcl3,25℃)δ(ppm)1.22-1.35(m,1h),1.66-1.90(m,3h),2.06(s,3h),3.58-3.77(m,2h),3.84-3.96(m,2h),4.21(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),4.26(d,j＝9.1hz,1h),4.46-4.57(m,1h),4.66(t,j＝8.7hz,1h),5.06(brm,1h),5.44(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),6.33-6.41(m,2h),6.65-6.78(m,4h),6.91-6.98(m,2h),7.02-7.13(m,6h),7.13-7.19(m,1h),7.25-7.31(m,2h)
实施例3
(s)-3-{(r)-2-[(s)-[4-丙酰氧基-苯基]-(4-氟-苯基-胺)-甲基]-4-[2-(4-氟-苯基)-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基]-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(iv)的制备。
钛-三氯化物-异丙氧化物试剂的制备：
将0.89ml(0.86g,3.0mmol)钛酸四异丙酯加入在0℃的温度和n2气氛下在32ml二氯甲烷中制备的0.96ml(1.60g,8.6mmol)四氯化钛溶液中。将混合物在0℃搅拌15分钟。将该溶液用于下面的mannich反应步骤中。
mannich反应
称重3.8g(9.6mmol)式ii的化合物和2.7g(10.4mmol)式iii的亚胺化合物至带有磁力搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml容器中，并溶解在40ml的二氯甲烷中。将混合物冷却至-40℃，加入6.8ml(38.4mmol)dipea。通过滴液漏斗逐渐加入钛-三氯化物-异丙氧化物试剂溶液大约30分钟。将混合物在-30至-40℃的温度搅拌1小时，然后通过在-30至-40℃的温度加入20ml异丙醇和40ml二氯甲烷，在相同温度下进一步搅拌30分钟。将如此获得的橙色悬浮液缓慢倒入100ml酒石酸盐缓冲液(ph＝7)，然后在15分钟的搅拌后，静置分液，用30ml水清洗合并的二氯甲烷溶液，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。将40ml甲醇加入至残余物中，将如此获得的悬浮液在20-25℃搅拌10分钟，然后通过过滤分离产物。减压干燥得到黄色结晶化合物(v)。
产率：7.52g(86％)
纯度：99.2％
1hnmr:(400mhz,cdcl3,25℃)δ(ppm)0.96(t,j＝6.8hz,3h),1.22-1.35(m,1h),1.66-1.90(m,3h),2.06(q,j＝6.8hz,2h),3.58-3.77(m,2h),3.84-3.96(m,2h),4.21(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),4.26(d,j＝9.1hz,1h),4.46-4.57(m,1h),4.66(t,j＝8.7hz,1h),5.06(brm,1h),5.44(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),6.33-6.41(m,2h),6.65-6.78(m,4h),6.91-6.98(m,2h),7.02-7.13(m,6h),7.13-7.19(m,1h),7.25-7.31(m,2h)
实施例4
(3r,4s)-4-[4-叔丁基甲酰氧基-苯基]-1-(4-氟苯基)-3-{2-(2-(4-氟苯基)-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基]-乙基}-氮杂环丁烷-2-酮(v)的制备。
将19.54g(28mmol)式的化合物在20-25℃悬浮在556ml无水乙腈中，然后加入13.6ml(56mmol)n,o-二(三甲基硅烷基)-乙酰胺。将反应混合物在20-25℃搅拌2小时，然后加入0.1g(0.28mmol)四丁基氟化铵-三水合物，并在相同的温度下进一步搅拌。在反应结束时，悬浮液变成澄清溶液。tlc监控原料消失，用556ml水和556ml正己烷稀释反应混合物，分液，用556ml正己烷萃取含水乙腈相。无水硫酸钠干燥有机相，过滤后，减压下浓缩，得到油状物。不经纯化直接用于下一步反应。
实施例5
(3r,4s)-4-[4-羟基-苯基]-1-(4-氟苯基)-3-{2-(2-(4-氟苯基)-[1,3]二氧杂环戊烷-2-基]-乙基}-氮杂环丁烷-2-酮(vi)的制备
将17g根据实施例2获得的化合物(v)溶解在200ml无水乙醇中，在20-25℃加入18g(45mmol)氢氧化钠。将该混合物在20-25℃搅拌2-4小时，tlc监控至反应结束。加入盐酸中和至ph为5-6，得到白色浆状物，过滤后烘干，得到白色固体。
产率：10.2g(80％，步骤2和3一起)
纯度：98.2％
1hnmr:(400mhz,cdcl3,25℃)δ(ppm)1.22-1.35(m,1h),1.66-1.90(m,3h),3.58-3.77(m,2h),3.84-3.96(m,2h),4.21(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),4.26(d,j＝9.1hz,1h),4.46-4.57(m,1h),4.66(t,j＝8.7hz,1h),5.06(brm,1h),5.44(dd,j1＝8.7hz,j2＝2.9hz,1h),6.33-6.41(m,2h),6.65-6.78(m,4h),6.91-6.98(m,2h),7.02-7.13(m,6h),7.13-7.19(m,1h),7.25-7.31(m,2h)。