本申请是2011年8月4日申请的发明名称为“具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造方法”、国家申请号为201180048343.X的发明专利申请的分案申请。技术领域本发明涉及使用了吡喃酮和吡啶酮衍生物的新的制造方法的、具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造方法。
背景技术：
专利文献1中记载了作为抗HIV药有用的式：[化1]所示的化合物（I）和化合物（II）等。作为化合物（I）的制造方法，记载了以下的反应式。[化2]另外，专利文献2～6中作为化合物（I）的改良制法，记载了以下的反应式。[化3]但是，对于这些文献中记载的制造方法，作为工业上的制造方法不是令人满意的方法，这是因为：用于得到化合物（I）的反应步骤数分别为16个步骤或11个步骤，非常长，总收率低，无效率；使用了毒性高、伴有危险的反应；使用了昂贵的反应试剂；以及使用了环境上有害的试剂等。因此，人们期望开发更高效率地、工业上大量生产化合物（I）和化合物（II）、以及它们的类似化合物的方法。非专利文献1和2中记载了制造吡喃-4-酮和吡啶-4-酮的方法。专利文献7和非专利文献3中记载了制造烯胺酮衍生物的方法。但是，这些文献中，没有记载本发明的吡喃酮二酯和吡啶酮二酯的制造方法。进一步地，没有记载通过进行本发明的制造方法、而制造具有HIV整合酶抑制活性的化合物的方法。专利文献8是申请人的国际专利申请。其中记载了与本申请相同的吡喃酮二酯和吡啶酮二酯的制造方法，但没有关于具有HIV整合酶抑制活性的化合物和抗HIV药的记载。现有技术文献专利文献专利文献1:国际公开第2006/116764号小册子专利文献2:国际公开第2010/011812号小册子专利文献3:国际公开第2010/011819号小册子专利文献4:国际公开第2010/068262号小册子专利文献5:国际公开第2010/067176号小册子专利文献6:国际公开第2010/068253号小册子专利文献7:美国专利4769380A专利文献8:国际申请PCT/JP2010/055316非专利文献非专利文献1:JournalofOrganicChemistry，1991，Vol.56，No.16，pp4963-4967非专利文献2:ScienceofSynthesis，2005，Vol.15，pp285-387非专利文献3:JournalofChemicalSocietyParkinTransaction.1，1997，Issue.2，pp163-169。
技术实现要素：
本发明的目的是通过使用新型的吡喃酮和吡啶酮衍生物、它们的制造方法、以及它们的使用方法，而高效率地制造作为具有HIV整合酶抑制活性的抗HIV药有用的化合物（Y1）和化合物（Y2）所示的化合物、或其制药上可接受的盐或它们的溶剂化物，[化4]（式中，RX是可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，取代基组E：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环氧基、可被取代基组F取代的杂环氧基、可被取代基组F取代的碳环羰基、可被取代基组F取代的杂环羰基、可被取代基组F取代的碳环氨基羰基、可被取代基组F取代的杂环氨基羰基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；取代基组F：卤素、羟基、羧基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、和氨基保护基）。本发明提供与以下的反应式所示的制造方法相关的以下的项目：[化5]（项目1）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B）使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤，[化6]（式中，R1d为氢、卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R1e）3，R1e分别独立地为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，R2d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，R3d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、-N（R3e）2、或-OR3e，R3e分别独立地是可被取代基组E取代的低级烷基，或-N（R3e）2中2个R3e可与相邻的N原子一起形成杂环基，以及波状线表示E型和/或Z型或它们的混合物，取代基组E：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环氧基、可被取代基组F取代的杂环氧基、可被取代基组F取代的碳环羰基、可被取代基组F取代的杂环羰基、可被取代基组F取代的碳环氨基羰基、可被取代基组F取代的杂环氨基羰基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；取代基组F：卤素、羟基、羧基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、和氨基保护基）；[化7]（式中，R4d为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，R5d为氢、卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、或-O-SO2-R5e，R5e为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，以及取代基组E的定义与上述相同）；[化8]（式中，各符号的定义与上述相同）；[化9]（式中，RX为可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，以及取代基组E的定义与上述相同）。（项目2）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤C）使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，[化10]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化11]（式中，R6d为可被取代基组E取代的低级烷基、或可被取代基组E取代的低级烯基，以及取代基组E的定义与项目1中相同）；[化12]（式中，各符号的定义与项目1或上述中相同）；[化13]（式中，Rx的定义与项目1中相同）。（项目3）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤D）使式（X4）所示的化合物或其盐、和（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物的步骤，[化14]（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）；[化15]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化16]（式中，Rx的定义与项目1中相同）。（项目4）根据项目1所述的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤C）通过使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，[化17]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化18]（式中，R6d的定义与项目2中相同）；[化19]（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）。（项目5）根据项目4所述的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤D）使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤，[化20]（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）；[化21]（式中，各符号的定义与项目1中相同）。（项目6）根据项目3或5所述的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤E）使式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐与式（V6）所示的化合物或其盐反应而得到式（X6）或式（X6’）所示的化合物或其盐的步骤，[化22]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化23]（式中，Rx的定义与项目1中相同）；[化24]（式中，各符号的定义与项目1中相同）。（项目7）根据项目4、5、或6的任一项所述的制造方法，其特征在于，将（步骤B）和（步骤C）连续地进行。（项目8）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B’）使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物、和式（V2’）所示的化合物反应而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤，[化25]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化26]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化27]（式中，Xd-为铵阳离子的平衡阴离子）；[化28]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化29]（式中，Rx的定义与项目1中相同）。（项目9）根据项目8所述的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤C’）通过使式（X4’）所示的化合物与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，[化30]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化31]（式中，R6d的定义与项目2中相同，Ld为离去基团）；[化32]（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）。（项目10）根据项目9所述的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤D）使式（X4）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤，[化33]（式中，各符号的定义与项目1或2中相同）；[化34]（式中，各符号的定义与项目1中相同）。（项目11）根据项目10所述的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤E）使式（X5）或式（X5’）所示的化合物与式（V6）所示的化合物或其盐反应来得到式（X6）或式（X6’）所示的化合物或其盐的步骤，[化35]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化36]（式中，Rx的定义与项目1中相同）；[化37]（式中，各符号的定义与项目1中相同）。（项目12）根据项目1、或4～11中任一项所述的制造方法，其中，式（X2）所示的化合物通过使式（X1）所示的化合物与式（V1）所示的化合物反应而得到，[化38]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化39]（式中，Pd为可被取代基组E取代的低级烷基，以及R3d和取代基组E的定义与项目1中相同）。（项目13）根据项目1、或4～11中任一项所述的制造方法，其中，式（X2）所示的化合物通过使式（Z1）所示的化合物与式（Z2）所示的化合物反应来得到，[化40]（式中，各符号的定义与项目1中相同）；[化41]（式中，各符号的定义与项目1中相同）。（项目14）根据项目1～13中任一项所述的制造方法，其中，Rx为可被取代基组E取代的碳环低级烷基。（项目15）根据项目1～13中任一项所述的制造方法，其中，Rx为2，4-二氟苄基。（项目16）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有（步骤C’’）使式（W1）所示的化合物与式（V3）所示的化合物或其盐反应而得到式（W2）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤D’’）通过使式（W2）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应，而得到式（W3）或式（W4）所示的化合物或其盐的步骤；以及（步骤F）使卤化剂与式（W3）或（W4）所示的化合物反应而得到式（W5）或式（W6）所示的化合物或其盐的步骤，[化42]；[化43]（式中，R6d的定义与项目2中相同）；[化44]（式中，R6d的定义与项目2中相同）；[化45]；[化46]（式中，Hal表示卤素原子）；[化47]（式中，Rx的定义与项目1中相同）。（项目17）在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：11.2±0.2°、17.2±0.2°、17.7±0.2°、20.5±0.2°、22.0±0.2°、26.1±0.2°具有峰的（U1）所示的化合物或其溶剂化物的结晶，[化48]（式中，Me表示甲基，和Bn表示苄基）。（项目18）在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：7.3±0.2°、14.4±0.2°、16.1±0.2°、18.4±0.2°、22.3±0.2°、23.1±0.2°具有峰的（U2）所示的化合物或其溶剂化物的结晶，[化49]（式中，Me表示甲基、和Bn表示苄基）。（项目19）在粉末X射线衍射光谱中，在衍射角度（2θ）：7.2±0.2°、16.1±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、22.6±0.2°、23.1±0.2°、23.7±0.2°具有峰的（U3）所示的化合物或其溶剂化物的结晶，[化50]（式中，Me表示甲基、和Bn表示苄基）。（项目20）根据项目17所述的结晶，其通过与图1实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋有特征。（项目21）根据项目18所述的结晶，其通过与图2实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋有特征。（项目22）根据项目19所述的结晶，其通过与图3实质上一致的粉末X射线衍射光谱而被赋有特征。本发明作为其它方式，还提供以下的项目。（项目I）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应来得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤，[化51]（式中，R1d为氢、卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R1e）3，R1e分别独立地为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，R2d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，R3d为氢、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、-N（R3e）2、或-OR3e，R3e分别独立地是可被取代基组E取代的低级烷基，或-N（R3e）2中2个R3e可与相邻的N原子一起形成杂环基，以及波状线表示E型和/或Z型或它们的混合物，取代基组E：卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环基、可被取代基组F取代的杂环基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基硫基、可被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基、可被取代基组F取代的碳环氧基、可被取代基组F取代的杂环氧基、可被取代基组F取代的碳环羰基、可被取代基组F取代的杂环羰基、可被取代基组F取代的碳环氨基羰基、可被取代基组F取代的杂环氨基羰基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、和低级烷基磺酰基氨基；取代基组F：卤素、羟基、羧基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、和氨基保护基）；[化52]（式中，R4d为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，R5d为氢、卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、或-O-SO2-R5e，R5e为可被取代基组E取代的低级烷基、可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，以及取代基组E的定义与上述相同）；[化53]（式中，各符号的定义与上述相同）；[化54]（式中，RX为可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基，以及取代基组E的定义与上述相同）。（项目II）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其含有使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应来得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，[化55]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化56]（式中，R6d为可被取代基组E取代的低级烷基、或可被取代基组E取代的低级烯基，以及取代基组E的定义与项目I中相同）；[化57]（式中，各符号的定义与项目I或上述中相同）；[化58]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目III）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物的步骤，[化59]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化60]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化61]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目IV）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B）通过使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应，而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤；以及、（步骤C）通过使式（X3）所示的化合物或其盐与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，[化62]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化63]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化64]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化65]（式中，R6d的定义与项目II中相同）；[化66]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化67]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目IV’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B）通过使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应，而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤C）通过使式（X3）所示的化合物与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；以及（步骤D）使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤，[化68]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化69]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化70]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化71]（式中，R6d的定义与项目II中相同）；[化72]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化73]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化74]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目IV’’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B）通过使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物反应，而得到式（X3）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤C）通过使式（X3）所示的化合物与式（V3）所示的化合物或其盐反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤D）使式（X4）所示的化合物或其盐与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤；以及（步骤E）使式（V6）所示的化合物或其盐反应的步骤，[化75]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化76]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化77]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化78]（式中，R6d的定义与项目II中相同）；[化79]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化80]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化81]（式中，Rx的定义与项目I中相同）；[化82]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目V）根据项目IV、IV’、或IV’’中任一项所述的制造方法，其特征在于，将步骤B和步骤C连续地进行。（项目VI）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物、和式（V2’）所示的化合物反应，而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤，[化83]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化84]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化85]（式中，Xd-为铵阳离子的平衡阴离子）；[化86]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化87]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目VII）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B’）使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物、和式（V2’）所示的化合物反应，而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤；以及（步骤C’）通过使式（X4’）所示的化合物与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤，[化88]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化89]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化90]（式中，Xd-为铵阳离子的平衡阴离子）；[化91]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化92]（式中，R6d的定义与项目II中相同，Ld为离去基团）；[化93]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化94]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目VII’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B’）使式（X2）所示的化合物、与式（V2）所示的化合物和式（V2’）所示的化合物反应而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤C’）通过使式（X4’）所示的化合物与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；以及（步骤D）使式（X4）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤，[化95]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化96]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化97]（式中，Xd-为铵阳离子的平衡阴离子）；[化98]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化99]（式中，R6d的定义与项目II中相同，Ld为离去基团）；[化100]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化101]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化102]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目VII’’）式（Y1）或式（Y2）所示的化合物或其盐的制造方法，其包含以下的步骤：（步骤B’）使式（X2）所示的化合物与式（V2）所示的化合物和式（V2’）所示的化合物反应而得到式（X4’）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤C’）通过使式（X4’）所示的化合物或其盐与式（V3’）所示的化合物反应，而得到式（X4）所示的化合物或其盐的步骤；（步骤D）使式（X4）所示的化合物与（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇反应而得到式（X5）或式（X5’）所示的化合物或其盐的步骤；以及（步骤E）使其与式（V6）所示的化合物或其盐反应的步骤，[化103]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化104]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化105]（式中，Xd-为铵阳离子的平衡阴离子）；[化106]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化107]（式中，R6d的定义与项目II中相同，Ld为离去基团）；[化108]（式中，各符号的定义与项目I或II中相同）；[化109]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化110]（式中，Rx的定义与项目I中相同）；[化111]（式中，Rx的定义与项目I中相同）。（项目VIII）根据项目I、IV、IV’、IV’’、VI、VII、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，式（X2）所示的化合物通过使式（X1）所示的化合物与式（V1）所示的化合物反应来得到，[化112]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化113]（式中，Pd为可被取代基组E取代的低级烷基，以及R3d和取代基组E的定义与项目I中相同）。（项目IX）根据项目I、IV、IV’、IV’’、VI、VII、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，式（X2）所示的化合物通过使式（Z1）所示的化合物与式（Z2）所示的化合物反应来得到，[化114]（式中，各符号的定义与项目I中相同）；[化115]（式中，各符号的定义与项目I中相同）。（项目X）根据项目I～VII、IV’、IV’’、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，Rx为可被取代基组E取代的碳环低级烷基。（项目XI）根据项目I～VII、IV’、IV’’、VII’、或VII’’中任一项所述的制造方法，其中，Rx为2，4-二氟苄基。本发明可以用比现有方法短的步骤制造用作具有HIV整合酶抑制活性的抗HIV药的化合物（YI）和化合物（Y2），能够以高收率且有效率地制造。另外，本发明具有可避免伴有毒性的反应试剂的使用、可避免伴有危险的反应、可避免昂贵的反应试剂的使用、以及可避免环境上有害的试剂或溶剂的使用等的多种优点。因此，本发明作为抗HIV药的工业上的制造方法是有用的。另外，本发明的化合物（U1）、（U2）和（U3）的结晶具有热稳定性高，光稳定性高，杂质的纯化除去效果高，操作容易、和/或吸湿性低等的优点，通过使用它们，可以进行有效率的制造。附图的简单说明[图1]是实施例12的第一步骤中得到的化合物12B的粉末X射线衍射图形。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度（2θ）。[图2]是实施例15A中得到的化合物15A的粉末X射线衍射图形。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度（2θ）。[图3]是实施例15B中得到的化合物15B的粉末X射线衍射图形。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角度（2θ）。具体实施方式对于本说明书中的用语，进行以下说明。各用语单独使用或与其它用语的并用，表示相同的意思。“卤素”含有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。“低级烷基”包含碳原子数为1～15、优选碳原子数为1～10、更优选碳原子数为1～6，进一步优选碳原子数为1～4、最优选碳原子数为1或2的直链或支链状的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。作为“低级烷基”的优选方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为进一步优选的方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。“低级烯基”包含在任意的位置具有1个以上双键的碳原子数为2～15、优选碳原子数为2～10、更优选碳原子数为2～6，进一步优选碳原子数为2～4的直链或支链状的烯基。具体地，包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、十二碳烯基、十三碳烯基、十四碳烯基、十五碳烯基等。作为“低级烯基”的优选方式，可以列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基，作为特别优选的方式，可以列举烯丙基。“低级烷基氧基”、“低级烷基羰基”、“低级烷基氧基羰基”、“碳环低级烷基”、“杂环低级烷基”、“卤代低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“杂环低级烷基氧基”、“卤代低级烷基氧基”、“低级烷基氧基低级烷基”、“低级烷基氧基低级烷基氧基”、“低级烷基氨基”、“低级烷基羰基氨基”、“低级烷基氨基羰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰基氨基”、“碳环低级烷基硫基”、“杂环低级烷基硫基”、“碳环低级烷基氨基”、“杂环低级烷基氨基”的低级烷基部分也与上述“低级烷基”同样。“卤代低级烷基”、和“卤代低级烷基氧基”的卤素部分也与上述“卤素”同样。其中“低级烷基”、和“低级烷基氧基”的烷基上的任意位置可以被相同或不同的1个或多个卤素原子取代。“碳环基”是指碳原子数为3～20、优选碳原子数为3～16、更优选碳原子数为4～12的碳环基，包含环烷基、环烯基、芳基和非芳族稠合碳环基等。“环烷基”是碳原子数为3～16、优选碳原子数为3～12、更优选碳原子数为4～8的碳环基，包含例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基等。“环烯基”包含在上述环烷基的环中的任意位置具有1个以上双键的基团，可以列举例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。“芳基”包含苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选是苯基。“非芳族稠合碳环基”包含选自上述“环烷基”、“环烯基”和“芳基”中的2个以上的环状基稠合而成的基团，可以列举例如茚满基、茚基、四氢萘基、芴基、金刚烷基等。作为“碳环基”的优选方式，可以列举环烷基、芳基和非芳族稠合碳环基，具体地，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基等。“碳环低级烷基”、“碳环低级烷基氧基”、“碳环低级烷基硫基”、“碳环低级烷基氨基”、“碳环氧基”、“碳环羰基”、“碳环氨基羰基”的碳环部分也与上述“碳环基”同样。其中，“碳环低级烷基”特别的优选方式为苄基。“碳环低级烷基氧基”的优选方式可以列举苄基氧基。“碳环低级烷基硫基”的优选方式可以列举苄硫基。“碳环低级烷基氨基”的优选方式可以列举苄基氨基。“碳环氧基”的优选方式可以列举苯基氧基。“碳环羰基”的优选方式可以列举苯基羰基。“碳环氨基羰基”的优选方式可以列举苯基氨基羰基。作为“杂环基”，包含在环内具有1个以上任意选自O、S和N中的相同或不同的杂原子的杂芳基、非芳族杂环基、2环的稠合杂环基、3环的稠合杂环基等的杂环基。“杂芳基”可以列举吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等的5～6元芳族环基。“非芳族杂环基”可以列举二噁烷基、硫杂丙环基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氧杂硫杂环戊烷基、氮杂环丁烷基、硫化环戊烷、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢吖庚因基、四氢二氮杂草基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、二氧戊环基等。“2环的稠合杂环基”可以列举吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、噻吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡咯基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、磺胺吡啶并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢噻唑并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并二噁茂基、苯并二乙噁嗪二酮、色烷基、色烯基、八氢色烯基、二氢苯并二噁英基、二氢苯并噁庚英基、二氢苯并二噁庚英基、二氢噻吩并二噁英基等。“3环的稠合杂环基”可以列举咔唑基、吖啶基、氧杂蒽基、吩噻嗪基、酚噻噁基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氢咔唑基等。作为“杂环基”的优选方式，可以列举5～6元的杂芳基或非芳族杂环基、3环的稠合杂环基。“杂环低级烷基”、“杂环低级烷基氧基”、“杂环低级烷基硫基”、“杂环低级烷基氨基”、“杂环氧基”、“杂环羰基”、“杂环氨基羰基”的杂环部分也与上述“杂环基”同样。其中，“杂环低级烷基”特别优选的方式是吡啶基甲基。“杂环低级烷基氧基”的优选方式可以列举吡啶基甲基氧基。“杂环低级烷基硫基”的优选方式可以列举吡啶基甲硫基。“杂环低级烷基氨基”的优选方式可以列举吡啶基甲基氨基。“杂环氧基”的优选方式可以列举吡啶基氧基。“杂环羰基”的优选方式可以列举吡啶基羰基。“杂环氨基羰基”的优选方式可以列举吡啶基氨基羰基。“将步骤B和步骤C连续地进行”是指步骤B结束后，不进行步骤B的产物的离析操作（例如晶析过滤收集、蒸馏等）、萃取操作或柱层析纯化等，而实施步骤C的意思。进行步骤B的反应容器与进行步骤C的反应容器可以相同或不同。“可被取代基组E取代的低级烷基”是指“低级烷基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组E中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。可以列举例如甲基、氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、和[化116]等。“可被取代基组E取代的碳环基”是指“碳环基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组E中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如氟苯基、二氟苯基、甲氧基氟苯基等。“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”是指“碳环基”和/或“低级烷基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组E中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如4-氟苄基、2，4-二氟苄基、4-甲氧基2-氟苄基、4-甲氧基苯基二氟甲基等。“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”、“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”、“可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基”、和“可被取代基组E取代的低级烯基”也为同样的意思。“可被取代基组F取代的碳环基”是指“碳环基”为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组F中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如氟苯基、二氟苯基、甲氧基氟苯基等。“可被取代基组F取代的碳环低级烷基氧基”是指“碳环基”部分为未取代，或结合1个或多个化学上可允许的选自取代基组F中的取代基。结合多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。包含例如氟苄基氧基、二氟苄基氧基、甲氧基氟苄基氧基等。“可被取代基组F取代的杂环基”、“可被取代基组F取代的杂环低级烷基氧基”、“可被取代基组F取代的碳环低级烷基硫基”、“可被取代基组F取代的杂环低级烷基硫基”、“可被取代基组F取代的碳环低级烷基氨基”、“可被取代基组F取代的杂环低级烷基氨基”、“可被取代基组F取代的碳环氧基”、“可被取代基组F取代的杂环氧基”、“可被取代基组F取代的碳环羰基”、“可被取代基组F取代的杂环羰基”、“可被取代基组F取代的碳环氨基羰基”、和“可被取代基组F取代的杂环氨基羰基”也是同样的意思。“-N（R3e）2中２个R3e可与相邻的N原子一起形成杂环基”例如包含以下所示的式子等。[化117]“氨基保护基”只要是一般的氨基保护基即可，可以列举例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的氨基保护基。优选是叔丁基氧基羰基、苄基氧基羰基。“羧基保护基”只要是一般的羧基保护基即可，可以列举例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的羧基保护基。优选列举甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基等。Xd中的“铵阳离子的平衡阴离子”可以列举卤素-、CH3COO-、HCOO-、NO3-、BF4-、PF6-、HO-、Ph-SO3-、CH3-Ph-SO3-、CH3-SO3-、PO43-、SO42-或HSO4-等。优选是卤素-、CH3COO-、NO3-、SO42-。阴离子为2价或3价时，表示通过分别结合2分子或3分子的NH4＋阳离子，而形成不带电的状态。作为NH4＋Xd-的具体例子，可以列举NH4＋Cl-、NH4＋CH3COO-、（NH4＋）2SO42-、（NH4＋）3PO43-等。“离去基团”表示通过亲核反应而离去的取代基，可以列举卤素、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3、-O-SO2-Ph或-O-SO2-Ph-CH3等。优选是卤素。（其中，Ph表示苯基）。盐可以列举碱性盐或酸性盐。碱性盐可以列举例如钠盐、钾盐、锂等的碱金属盐；钙盐、镁盐等的碱土类金属盐；铵盐；三甲基胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、甲葡胺盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐等的脂肪族胺盐；N，N-二苄基乙二胺、苯乙苄胺盐等的芳烷基胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等的杂环芳族胺盐；四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等的季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等的碱性氨基酸盐等。酸性盐可以列举例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等的无机酸盐；醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等的有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等的磺酸盐；天冬氨酸盐、谷氨酸盐等的酸性氨基酸等。羧基和羟基中的盐优选是碱性盐，更优选是碱金属盐。作为特别优选的盐的例子，可以列举钠盐、锂盐、钾盐等。作为最优选的盐的例子，可以列举钠盐。胺部位中的盐优选的酸性盐，更优选是无机酸盐。作为优选的盐的例子，可以列举盐酸盐、硫酸盐等。以下对于本发明的制造方法进行说明。（步骤A）本步骤是如以下反应式所示的、使化合物（X1）与化合物（V1）反应，而得到含有化合物（X2）的溶液的步骤。其中“溶液”是指化合物（X2）处于溶解状态的物质，但也包含化合物（X2）没有完全溶解而分散的悬浮液状态的物质，或浆液状态的物质。以下，本说明书中的“溶液”全部同样地包含悬浮液状态的物质、或浆液状态的物质。[化118]（式中，各符号的定义与上述相同）化合物（X1）是市售的试剂，或可利用公知的方法得到。R1d为卤素时，通过在溶剂中，加入可被取代基组E取代的低级醇、可被取代基组E取代的碳环低级烷基醇、可被取代基组E取代的杂环低级烷基醇、或（R1e）3Si-OH等的醇试剂，并根据需要在碱存在下进行亲核取代反应，也可以得到R1d为可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R1e）3的化合物（X1）。作为R1d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。优选是甲氧基。作为R1d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苄基氧基、乙氧苯基氧基、2，4-二氟苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基等。优选为苄基氧基。作为R1d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基”的例子，可以列举吡啶基甲基氧基等。R1d的优选方式为氢、氯、溴、甲氧基、苄基氧基。R1d为-OSi（R1e）3时，R1e的优选方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基等。R2d的优选方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。作为上述的用于得到（X1）的亲核取代反应的反应溶剂，优选是非质子性的溶剂。可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮或、它们的混合溶剂等。作为上述的碱，只要是可进行醇试剂的脱质子化的碱即可，可以列举例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等。碱的量相对于R1d为卤素的化合物（X1）约为1.0～3.0摩尔当量。醇试剂的量相对于R1d为卤素的化合物（X1）约为0.5～1.5摩尔当量。反应温度通常为0℃～回流温度，优选室温～50℃。反应时间通常为10分钟～50小时，优选1～4小时。化合物（V1）可以作为市售的试剂得到，或利用公知的方法得到。作为Pd中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。Pd的优选方式为甲基。作为R3d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基等。在R3d为-N（R3e）2时，作为R3e中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。R3d的优选方式为-N（CH3）2、-OCH3、或吡咯烷基。作为上述反应的溶剂，可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮或、它们的混合溶剂等。化合物（V1）的使用量相对于化合物（X1）约为1.0～3.0摩尔当量，或可将化合物（V1）用作溶剂。反应温度通常为0℃～回流温度，优选室温。反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～8小时。化合物（X2）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。（步骤A’）化合物（X2）也可以通过下述所示的反应而得到。[化119]（式中，R5d为卤素、可被取代基组E取代的低级烷基氧基、或-O-SO2-R5e，以及其它各符号的定义与上述相同）化合物（Z1）可以是市售的试剂，或利用公知的方法得到。作为R2d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基等。R2d的优选方式是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。作为R3d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基等。R3d为-N（R3e）2时，作为R3e中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。R3d的优选方式为-N（CH3）2、-OCH3、或吡咯烷基。化合物（Z2）可以是市售的试剂，或利用公知的方法得到。作为R1d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。优选为甲氧基。作为R1d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苄基氧基、苯乙基氧基、2，4-三氟苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基等。优选为苄基氧基。作为R1d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基”的例子，可以列举吡啶基甲基氧基等。R1d的优选方式为氢、氯、溴、甲氧基、苄基氧基。作为R5d的优选方式，可以列举氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。作为上述反应的溶剂，可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮或、它们的混合溶剂等。化合物（Z2）的使用量相对于化合物（Z1）约为1.0～3.0摩尔当量。反应温度通常为-10℃～回流温度，优选室温。反应时间通常为10分钟～10小时，优选1～4小时。根据需要，添加叔胺。作为叔胺，可以列举吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等。化合物（X2）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。（步骤B）本步骤是如以下反应式所示、根据需要在碱存在下使化合物（X2）和化合物（V2）反应而得到含有化合物（X3）或其盐的溶液的步骤。[化120]（式中，各符号的定义与上述相同）作为R1d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基等。优选为甲氧基。作为R1d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基”的例子，可以列举苄基氧基、乙氧苯基氧基、2，4-三氟苄基氧基、4-甲氧基苄基氧基等。优选为苄基氧基。作为R1d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基”的例子，可以列举吡啶基甲基氧基等。R1d的优选方式是氢、氯、溴、甲氧基、苄基氧基。作为R2d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基等。作为R2d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基等。R2d的优选方式为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。作为R3d中的“可被取代基组E取代的低级烷基氧基”的例子，可以列举甲氧基、乙氧基等。作为R3e中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、三氟甲基等。R3d的优选方式为-N（CH3）2、-OCH3、或吡咯烷基。化合物（V2）可以作为市售的试剂得到，或利用公知的方法得到。作为R4d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等。作为R4d中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基等。作为R4d中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基等。作为R4d的优选方式，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、4-甲氧基苄基等。特别优选是甲基、乙基。作为R5d的优选方式，可以列举氯、溴、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等。特别优选是氯、甲氧基、乙氧基。作为反应溶剂，可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮或、它们的混合溶剂等。碱可以列举例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等。碱的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～5.0摩尔当量。化合物（V2）的使用量相对于化合物（X2）约为1.5～5.0摩尔当量，或可将化合物（V2）用作溶剂。反应温度通常为-80℃～回流温度，优选为-20℃～50℃。反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～12小时。化合物（X3）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。（步骤B’）本步骤是如以下反应式所示的、根据需要在碱存在下使化合物（X2）与化合物（V2）和化合物（V2’）反应而得到化合物（X4’）或其盐的步骤。[化121]（式中，各符号的定义与上述相同）式（X2）和（V2）中的、R1d、R2d、R3d、R4d、和R5d的例子以及优选方式分别与上述同样。反应溶剂可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮或、它们的混合溶剂等。碱可以列举例如正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅烷基)氨基锂等。碱的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～5.0摩尔当量。化合物（V2）的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～3.0摩尔当量，或可将化合物（V2）用作溶剂。反应温度通常为-80℃～回流温度，优选-20℃～30℃。反应时间通常为10分钟～10小时，优选30分钟～4小时。接着在上述的反应液中加入化合物（V2’）并使其反应。化合物（V2’）的例子，可以列举醋酸铵、氯化铵、溴化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、甲酸铵、硝酸铵、氢氧化铵、磷酸铵、NH4＋BF4-、NH4＋PF6-、NH4＋Ph-SO3-、NH4＋CH3-Ph-SO3-、NH4＋CH3-SO3-、等。优选是醋酸铵、氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、甲酸铵。（其中，Ph表示苯基。）化合物（V2’）的使用量相对于化合物（X2）约为1.0～3.0摩尔当量。反应温度通常为0℃～回流温度，优选20℃～80℃。反应时间通常为10分钟～10小时，优选30分钟～4小时。化合物（X4’）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。（步骤C）本步骤是如以下反应式所示的、使化合物（X3）或其盐、与化合物（V3）或其盐反应而得到化合物（X4）或其盐的步骤。[化122]（式中，各符号的定义与上述相同）式（X3）中的、R1d、R2d、和R4d的例子以及优选方式分别与上述、步骤B中的记载同样。化合物（V3）可以作为市售的试剂得到，或利用公知的方法得到。作为R6d中的“可被取代基组E取代的低级烷基”的例子，可以列举HC（＝O）-CH2-、CH（-OH）2-CH2-、CH3O-CH（-OH）-CH2-、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、HO-CH2-CH（-OH）-CH2-、[化123]等。作为R6d中的“可被取代基组E取代的低级烯基”的例子，可以列举CH2＝CH-CH2-。反应溶剂可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇或、它们的混合溶剂等。化合物（V3）的使用量相对于化合物（X3）约为1.0～2.0摩尔当量。反应温度通常为0℃～回流温度，优选为20℃～70℃。反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～12小时。生成的化合物（X4）的R6d不为HC（＝O）-CH2-、CH3O-CH（-OH）-CH2-或、CH（-OH）2-CH2-等的醛基或具有其等效物的基团时，可以利用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的将醛基的保护基去保护的方法、或国际公开第2006/116764号小册子、或国际公开第2006/088173号小册子等中公开这样的公知方法，而转化为作为醛基或具有其等效物的基团的、HC（＝O）-CH2-、CH3O-CH（-OH）-CH2-或、CH（-OH）2-CH2-等。例如在化合物（X4）的R6d为二甲氧基乙基时，可以通过在含有化合物（X4）的溶液中加入酸而转化为HC（＝O）-CH2-。酸没有特别限定，可以列举盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸、马来酸、草酸等。酸的使用量相对于化合物（X4）为2.0～10.0摩尔当量。醋酸或甲酸可作为溶剂使用，也可与上述酸混合来使用。反应温度通常为约0℃～80℃，优选10℃～40℃。反应时间通常为30分钟～50小时，优选2～12小时。氨基通过氨基保护基被保护时，也可以利用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的将氨基的保护基去保护的方法、或公知的方法，得到去保护了的化合物。进行去保护反应的顺序可以适时地改变。R6d为氨基保护基时，在将化合物（X4）的氨基保护基进行去保护反应后，可在下面的步骤中与以下所示的步骤C’同样地，使化合物（V3’）与其反应，而得到化合物（X4）。化合物（X4）也可以利用一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但在没有离析的情况下也可以用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来离析。（步骤C’）本步骤是如以下反应式所示的、根据需要在碱存在下、使化合物（X4’）或其盐与化合物（V3’）反应而得到化合物（X4）或其盐的步骤。[化124]（式中，各符号的定义与上述相同）式（X4’）和（V3’）中的、R1d、R2d、R4d和R6d的例示以及优选方式分别与步骤B’和步骤C同样。Ld的“离去基团”可以列举卤素、-O-SO2-CH3、-O-SO2-CF3、-O-SO2-Ph或-O-SO2-Ph-CH3等。优选是卤素。（其中，Ph表示苯基）生成的化合物（X4）的R6d不具有HC（＝O）-CH2-、CH3O-CH（-OH）-CH2-或、CH（-OH）2-CH2-等的醛基或其等效物时，转化为醛基或其等效物的方法也与上述同样。反应溶剂可以列举例如乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮或、它们的混合溶剂等。碱可以列举碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、甲醇钠、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺、DBU（1，8-二氮杂双环［5.4.0］十一碳-7-烯）等。碱的使用量相对于化合物（X4’）约为1.0～5.0摩尔当量。化合物（V3’）的使用量相对于化合物（X4’）约为1.0～4.0摩尔当量，或可将化合物（V3’）用作溶剂。反应温度通常为0℃～回流温度，优选为20℃～80℃。反应时间通常为30分钟～24小时，优选为1～8小时。化合物（X4）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。（步骤D）本步骤是如以下反应式所示的、根据需要在酸存在下、使化合物（X4）或其盐与化合物（V5）或化合物（V5’）反应而得到化合物（X5）或化合物（X5’）、或其盐的步骤。[化125]（式中，R1d、R2d、R4d与上述意思相同，R6d为HC（＝O）-CH2-、CH3O-CH（-OH）-CH2-或、CH（-OH）2-CH2-等的醛基或、其等效物。R6d不为上述醛基或其等效物时，进行上述步骤C中记载的方法。）式（X4）以及式（X5）和（X5’）中的、R1d、R2d、和R4d的例示以及优选方式分别与上述同样。化合物（V5）和化合物（V5’）为市售的试剂。反应溶剂可以列举例如乙腈、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、或、它们的混合溶剂等。酸可以列举醋酸、三氟醋酸、甲酸、甲磺酸等。酸的使用量相对于化合物（X4）为0.5～3.0摩尔当量。化合物（V5）和化合物（V5’）的使用量相对于化合物（X4）约为1.0～2.0摩尔当量，或可将化合物（V5）和化合物（V5’）用作溶剂。在上述反应中，通过根据需要加入1.0～5.0摩尔当量的醇试剂，有反应率提高的情况。醇试剂优选是甲醇、乙醇、异丙醇等，特别优选是甲醇。反应温度通常为20℃～回流温度，优选60℃～80℃。反应时间通常为30分钟～24小时，优选1～8小时。化合物（X5）或化合物（X5’）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。（步骤E）本步骤是如以下反应式所示的、使化合物（X5）或化合物（X5’）或其盐、与化合物（V6）或其盐反应而得到化合物（X6）或化合物（X6’）的步骤。[化126]（式中，R1d和R2d与上述意思相同，RX为可被取代基组E取代的碳环基、可被取代基组E取代的杂环基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基、或可被取代基组E取代的杂环低级烷基）。作为RX中的“可被取代基组E取代的碳环基”的例子，可以列举苯基、2，4-二氟苯基、环己基等。作为RX中的“可被取代基组E取代的杂环基”的例子，可以列举吡啶基、吗啉基、异噁唑基等。作为RX中的“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”的例子，可以列举苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二氟苄基等。作为RX中的“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的例子，可以列举吡啶基甲基、异噁唑基甲基等。作为RX中的“可被取代基组E取代的碳环基”、“可被取代基组E取代的杂环基”、“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”、以及“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”的取代基组E的优选例子，可以列举卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、氧代、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基、卤代低级烷基氧基、低级烷基氧基低级烷基、低级烷基氧基低级烷基氧基、低级烷基羰基、低级烷基氧基羰基、低级烷基氧基羰基氨基、低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、低级烷基氨基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基等。更优选的例子可以列举卤素、氰基、羟基、羧基、甲酰基、氨基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氧基等。进一步优选的例子可以列举卤素、低级烷基、低级烷基氧基等。最优选为卤素。RX的优选方式是“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”或“可被取代基组E取代的杂环低级烷基”，更优选的方式是“可被取代基组E取代的碳环低级烷基”，进一步优选的方式是“可被卤素取代的碳环低级烷基”，最优选的方式是2，4-二氟苄基。R1d为氢时，通过使用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、硫酰氯等的卤化剂，可以变换为适当的卤素。R1d根据反应基质的反应性可以适当选择，可以适当更换各反应的顺序。R2d为氢时，通过进行羧基与化合物（V6）的一般的脱水缩合反应（例如缩合剂使用法、酰氯化物形成法、酸酐形成法等），可以转化为化合物（X6）或化合物（X6’）。例如通过在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-（4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-（7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-1、1、3、3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC等的脱水缩合剂存在下、在0℃～60℃、优选10℃～40℃使其反应1小时～48小时、优选1小时～24小时，可以得到作为酰胺化合物的化合物（X6）或化合物（X6’）。R2d不为氢时，通过进行羧基保护基的一般的去保护反应，而转化为羧基。对于生成的羧基和化合物（V6），通过进行与上述同样的脱水缩合反应，可以转化为化合物（X6）或化合物（X6’）。羧基保护基例如可以列举ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的羧基保护基。优选列举甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基等。R2d为“可被取代基组E取代的低级烷基”时，通过使用化合物（V6）进行氨解反应，也可以转化为化合物（X6）或化合物（X6’）。化合物（X6）或化合物（X6’）可以通过一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）离析，但也可以不进行离析而用于下面的反应。优选通过晶析而作为除去了杂质的结晶来进行离析。化合物X6和化合物X6’可以通过进行以下的步骤E’和步骤D’来得到。[化127]（式中，R1d、R2d、R4d、R6d、和RX与上述意思相同，R6d为HC（＝O）-CH2-、CH3O-CH（-OH）-CH2-或、CH（-OH）2-CH2-等的醛基或其等效物。R6d不为上述醛基或其等效物时，进行上述步骤C中记载的方法）。（步骤E’）本步骤是使化合物（X5）或化合物（X4）或其盐、和化合物（V6）或其盐反应而得到化合物（X4’’）的步骤。R1d、R2d、R4d和RX的例示以及优选的方式分别与上述同样。R2d为氢时，通过进行羧基与化合物（V6）的一般的脱水缩合反应（例如缩合剂使用法、酰氯化物形成法、酸酐形成法等），可以转化为化合物（X4’’）。例如通过在二环己基碳化二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺-N-羟基苯并三唑、4-（4、6-二甲氧基-1、3、5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉鎓氯化物、2-（7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-1、1、3、3-四甲基脲六氟磷酸盐、WSC等脱水缩合剂的存在下、在0℃～60℃、优选在10℃～40℃反应1小时～48小时、优选1小时～24小时，可以得到作为酰胺化合物的化合物（X6）。R2d不为氢时，通过进行羧基保护基的一般的去保护反应，转化为羧基。通过对于生成的羧基和化合物（V6），进行与上述同样的脱水缩合反应，可以转化为化合物（X4’’）。羧基保护基可以列举例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的羧基保护基。优选列举甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基等。特别优选甲基。R2d为“可被取代基组E取代的低级烷基”时，通过使用化合物（V6）进行氨解反应，也可以转化为化合物（X4’’）。（步骤D’）该步骤是对于上述步骤E’中得到的化合物（X4’），根据需要在酸存在下、使化合物（V5）或化合物（V5’）与其反应，而得到化合物（X6）或化合物（X6’）、或其盐的步骤。（步骤F）本步骤是如以下反应式所示的、由化合物（X6）或化合物（X6’）得到化合物（Y1）或化合物（Y2）或其盐的步骤。[化128]（式中，各符号的定义与上述相同）RX中的例子以及优选的方式与上述意思相同。R1d为可被取代基组E取代的低级烷基氧基、可被取代基组E取代的碳环低级烷基氧基、可被取代基组E取代的杂环低级烷基氧基、或-OSi（R1e）3时，可以通过例如进行ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，TheodoraWGreen（JohnWiley＆Sons）中记载的公知的羟基去保护反应，而转化为羟基。具体地，R1d为甲基氧基时，可以通过使用（CH3）3-Si-I、BBr3、BF3・Et2O等的试剂，转化为羟基。R1d为苄基氧基时，可以通过使用Pd-C/H2气体、Raney-Ni试剂等，而转化为羟基。R1d为-OSi（CH3）3时，可以通过使用四甲基氟化铵试剂而转化为羟基。R1d为卤素时，可以通过使三甲基硅醇钾或三甲基硅醇锂与其反应、加入无机酸的水溶液，而转化为羟基。作为其它条件，氢氧化钠/水（BioorganicMedicinalChemistryLetters，17，1713，2007）、氢氧化钾/三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2dba3）/二叔丁基芳基膦（JournaloftheAmericanChemicalSociety，128，10694，2006）、磷酸钾水合物（K3PO4・H2O）/三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2dba3）/三叔丁基膦（TetrahedoronLetters，48，473，2007）也可以作为卤素向羟基的转换反应来列举。这样，原料的R1d为卤素时，可直接进行衍生物化，因此与实施醇的保护和/或去保护反应的方法相比，反应步骤数减少，可以构筑更为有利的工业制法。R1d为氢时，通过使N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、或硫酰氯等的卤化剂与其反应，将R1d变换为卤素后，与上述同样地使三甲基硅醇钾或三甲基硅醇锂反应，加入无机酸的水溶液，由此也可以转化为羟基。因此，根据反应基质的反应性，可以适当地选择这些R1d。应予说明，在上述步骤中，可以适当地更换各反应的顺序。化合物（Y1）或化合物（Y2）可以利用一般的纯化方法（萃取、蒸馏、柱层析、晶析等）来离析。化合物（Y1）和化合物（Y2）可以分别根据期望的方法而形成盐。盐优选是碱性盐，更优选是钠盐、钾盐、锂等的碱金属盐。最优选的例子可以列举钠盐。化合物（Y1）和化合物（Y2）的盐在将化合物（Y1）和化合物（Y2）溶解于有机溶剂或、有机溶剂和水的混合液中，加入碱水溶液或有机碱并进行搅拌时，可析出。溶解时，根据需要进行加热，使盐析出时根据需要进行冷却。有机溶剂可以使用例如乙醇、甲醇、异丙基醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷等。在本发明中，优选通过将上述的各步骤任意地组合，可以得到化合物（Y1）或化合物（Y2）或其盐。另外在各步骤之前和/或之后，也可以将本领域技术人员公知的1或2种以上的化学反应适当组合。以下列举本发明的实施例和试验例来进而详细地说明本发明，但本发明不受这些限定。实施例中使用的各符号的意思如以下所述。Me：甲基Et：乙基Bn：苄基Ph：苯基DMI：二甲基咪唑啉酮THF：四氢呋喃WSC：N-乙基-N’-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺HATU：O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐DBU：1，8-二氮杂双环［5.4.0］-7-十一碳烯DMF：N，N-二甲基甲酰胺HOBt：1-羟基苯并三唑NBS：N-溴琥珀酰亚胺。实施例1[化129]第一步骤在叔戊醇钠(2.55g,23.2mmol)的THF（4ml）悬浮液中、在氮氛围下于室温加入苄基醇（1.00g,9.25mmol）的THF(3ml）溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液用冰浴冷却，在0-10℃滴加化合物1A(1.53g,10.2mmol)的THF(3ml）溶液。将反应液在室温下搅拌2小时后，加入2N盐酸（15ml），用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯4:1,v/v)纯化，得到为油状物的化合物1B1.89g（收率92%）。1H-NMR(CDCl3)δ:3.56(2H,s),3.71(3H,s),4.14(2H,s),4.59(2H,s),7.27-7.42(5H,m)。第二步骤将化合物1B(1.80g,8.1mmol)溶解在1,4-二噁烷(18mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.45g,12.2mmol)，在室温下搅拌6小时。将反应液在减压下浓缩后，将残留物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:4,v/v)纯化，得到为油状物的化合物1C1.77g（收率79%）。1H-NMR(CDCl3)δ:2.90(3H,br),3.25(3H,br),3.69(3H,s),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.24-7.40(5H,m),7.73(s,1H)。第三步骤在三颈烧瓶中在氮氛围下加入叔丁醇钠(2.55g,23.2mmol)、草酸二甲酯（639mg,5.41mmol）、DMI（3ml），向其中在25-30℃滴加化合物1C（0.50g,1.80mmol）的DMI（2ml）溶液。在室温下搅拌7小时后，加入2N盐酸（10ml），在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯萃取2次，将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯2:1～1:1,v/v)纯化，得到为白色结晶的化合物1D488mg（收率85%）。1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),3.93(3H,s),5.34(2H,s),7.32-7.40(3H,m),7.45-7.49(2H,m),8.50(1H,s)。实施例2[化130]第一步骤在叔戊醇钠(1.67g,15.2mmol)的DMI（4ml）悬浮液中，在氮氛围下于室温下加入苄基醇（0.66g,6.1mmol）的DMI(3ml）溶液，在40℃搅拌2小时。将该反应液在冰浴中冷却，在0-10℃滴加化合物2A(1.10g,6.68mmol)的DMI(3ml）溶液。将反应液在0-5℃搅拌2小时，在室温下搅拌3小时后，加入2N盐酸（15ml），用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯4:1,v/v)纯化，得到为油状物的化合物2B1.29g（收率90%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),3.54(2H,s),4.14(2H,s),4.17(2H,q,J=7.2Hz),4.59(2H,s),7.28-7.40(5H,m)。第二步骤将化合物2B(9.73g,41.2mmol)溶解在甲苯(45mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(7.36g,61.8mmol)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的萃取液用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:1～3:7,v/v)纯化，得到为油状物的化合物2C7.90g（收率66%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.95(3H,br),3.22(3H,br),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.59(2H,s),7.22-7.40(5H,m),7.73(1H,s)。第三步骤在三口烧瓶中、在氮氛围下加入叔丁醇钠(495mg,5.15mmol)、DMI（2ml），向其中在25-30℃滴加草酸二甲酯（608mg,5.15mmol）、化合物2C（0.50g,1.72mmol）的DMI（3ml）溶液。在室温下搅拌4小时后，加入2N盐酸（10ml），在室温下搅拌15小时。将甲苯萃取2次，将合并的萃取液用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯2:1,v/v)纯化，得到为白色结晶的化合物2D420mg（收率74%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(3H,t,J=7.2Hz),3.88(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),5.34(2H,s),7.30-7.41(3H,m),7.45-7.50(2H,m),8.48(1H,s)。实施例3[化131]第一步骤在化合物3A(5.0g,30.4mmol)中在0℃冷却下滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(4.9ml,36.5mmol)。在0℃搅拌1小时后，在反应液中加入乙酸乙酯100ml，用0.5N盐酸水(50ml)洗涤。将水层分液，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:1(v/v)→乙酸乙酯)纯化，得到为油状物的化合物3B4.49g（收率67%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.90(3H,brs),3.29(3H,brs),4.23(2H,q,J=7.1Hz),4.54(2H,s),7.81(1H,s)。第二步骤将六甲基二硅基胺基锂（1.0M甲苯溶液,49ml,49.0mmol）用四氢呋喃(44ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物3B(4.49g,20.4mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液后，滴加草酰氯单乙酯(3.35g,24.5mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，升温至0℃。在反应液中加入2N盐酸，搅拌20分钟后，用乙酸乙酯萃取(200mlx2)，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯7:3→5:5→0:10(v/v))纯化，得到为白色固体的化合物3C1.77g（收率31%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.46(6H,m),4.35-4.52(8H,m),8.53(1H,s)。第三步骤在化合物3C(300mg,1.09mmol)的乙醇(6ml)溶液中在0℃加入氨基乙醛缩二甲醇(0.13ml,1.20mmol)，在0℃搅拌1小时30分钟，在室温搅拌18小时，接着在60℃搅拌4小时。将反应液在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯5:5→0:10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物3D252mg（收率64%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.47(6H,m),3.42(6H,s),3.90(2H,d,J=5.2Hz),4.37(3H,q,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.2Hz),8.16(1H,s)。第四步骤在化合物3D(1.02g,2.82mmol)的甲酸（10ml）溶液中加入62%-H2SO4(892mg,5.64mmol)，在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏除去甲酸，在残渣中二氯甲烷，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节成pH=6.6。将二氯甲烷层分液，将水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为黄色油状物的化合物3E531.8mg。1H-NMR(CDCl3)δ:1.28-1.49(6H,m),4.27-4.56(4H,m),4.84(2H,s),8.10(1H,s),9.72(1H,s)。第五步骤在化合物3E(531mg,1.68mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入甲醇（0.20ml,5.0mmol）、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇(179mg,2.0mmol)、醋酸(0.096ml,1.70mmol)，进行4小时的加热回流。将反应液冷却至室温后，用氯仿稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用氯仿萃取。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇100∶0→90∶10)纯化，得到为褐色油状物的化合物3F309.4mg。1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,d,J=7.1Hz),1.55-1.61(1H,m),2.19-2.27(1H,m),4.00(1H,d,J=1.5Hz),4.03(1H,d,J=2.5Hz),4.10(1H,dd,J=13.2,6.3Hz),4.26(1H,dd,J=13.2,3.8Hz),4.38(2H,q,J=7.1Hz),5.00-5.05(1H,m),5.31(1H,dd,J=6.4,3.9Hz),8.10(1H,s)。第六步骤在化合物3F(159mg,0.47mmol)的1,2-二甲氧基乙烷（2ml）溶液中加入三甲基硅醇钾（333mg,2.34mmol），在室温下搅拌7小时。在反应液中加入1N-盐酸和饱和食盐水，利用氯仿萃取。合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，得到为橙色粉末的化合物3G34.4mg（收率25%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,d,J=3.5Hz),1.58-1.65(1H,m),2.26-2.30(1H,m),4.06-4.10(2H,m),4.31(1H,dd,J=13.8,5.6Hz),4.48(1H,dd,J=13.6,3.9Hz),5.03(1H,t,J=6.4Hz),5.36(1H,dd,J=5.5,4.0Hz),8.44(1H,s),12.80(1H,s),14.90(1H,s)。第七步骤将化合物3G（16mg,0.054mmol）和2,4-二氟苄基胺（17mg,0.12mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（1ml）中，加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HATU)(53mg,0.14mmol)和N-甲基吗啉（0.031ml,0.28mmol），在室温下搅拌16小时。追加2,4-二氟苄基胺（17mg,0.12mmol）、HATU(64mg,0.17mmol)和N-甲基吗啉（0.037ml,0.34mmol），进一步在室温下搅拌16小时。在反应液中加入0.5N-盐酸，利用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用0.5N-盐酸洗涤，接着用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用制备高效液相色谱法纯化，得到为橙色固体的化合物3H12.5mg（收率55%）。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(3H,d,J=6.9Hz),1.55-1.60(1H,m),2.01-2.05(1H,m),3.92-3.94(1H,m),4.04(1H,t,J=12.6Hz),4.38-4.41(1H,m),4.57-4.60(1H,m),4.81-4.83(1H,m),5.46-5.49(1H,m),7.08-7.11(1H,m),7.25-7.30(1H,m),7.41(1H,dd,J=15.3,8.7Hz),8.53(1H,s),10.38(1H,s),12.53(1H,s)。实施例4[化132]第一步骤在化合物4A(10.0g,76.8mmol)中，在0℃冷却下滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(12.2ml,92.2mmol)。在0℃搅拌1小时30分钟，接着在室温下搅拌2小时30分钟后，在反应液中加入乙酸乙酯100ml，将溶剂蒸馏除去。将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯5:5→0:10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物4B12.45g（收率88%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t,J=7.1Hz),2.33(3H,s),3.04(6H,brs),4.23(2H,q,J=7.2Hz),7.68(1H,s)。第二步骤将六甲基二硅基胺基锂（1.0M甲苯溶液,24ml,24.0mmol）用四氢呋喃(20ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物4B(1.85g,10.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液后，滴加草酰氯单乙酯(1.34ml,12.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中加入2N-盐酸，在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯75:25→455:5(v/v))纯化，得到为褐色油状物的化合物4C1.03g（收率43%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=7.4Hz),4.33-4.47(4H,m),7.19(1H,s),8.54(1H,s)。第三步骤在化合物4C(680mg,2.83mmol)的乙醇(6.8ml)溶液中在0℃加入氨基乙醛缩二甲醇(0.34ml,3.11mmol)，在室温下放置16小时。将反应液在减压下蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯90∶10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物4D875mg（收率94%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,t,J=7.1Hz),1.39(3H,t,J=7.1Hz),3.40(6H,s),4.33(2H,d,J=4.7Hz),4.37(4H,q,J=7.1Hz),4.49(1H,t,J=4.7Hz),7.06(1H,s),8.17(1H,s)。第四步骤在化合物4D(2.68g,8.18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.46g,8.18mmol)，在室温下搅拌48小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯90∶10(v/v))纯化，得到为油状物的化合物4E2.83g（收率85%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.48(3H,t,J=7.1Hz),3.42(6H,s),3.90(2H,d,J=5.0Hz),4.39(2H,q,J=7.1Hz),4.53(3H,q,J=14.3Hz),4.54(3H,s),4.57(3H,t,J=5.4Hz),8.19(1H,s)。第五步骤在化合物4E(2.23g,5.49mmol)的甲酸（15ml）溶液中加入62%-H2SO4(1.74g,10.98mmol)，在室温下搅拌8小时。加入0.5N-氢氧化钠水溶液（120ml），用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为白色粉末的化合物4F1.31g。1H-NMR(CDCl3)δ:1.31-1.46(6H,m),4.33-4.48(4H,m),4.82(2H,s),8.11(1H,s),9.71(1H,s)。第六步骤在化合物4F(1.31g,3.64mmol)的甲苯(13ml)溶液中加入甲醇（0.44ml,10.9mmol）、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇(389mg,4.36mmol)、醋酸(0.21ml,3.64mmol)，加热回流3小时。将反应液冷却至室温后用氯仿稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用氯仿萃取。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇100∶0→90∶10)纯化，得到为油状物的化合物4G1.58g。1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,d,J=5.7Hz),1.56-1.60(1H,m),2.19-2.24(1H,m),3.99(1H,d,J=2.0Hz),4.02(1H,d,J=2.4Hz),4.11(1H,dd,J=13.3,6.7Hz),4.28(1H,dd,J=13.3,3.9Hz),4.36(3H,q,J=7.1Hz),4.49-4.56(1H,m),4.98-5.03(1H,m),5.34(1H,dd,J=6.6,3.8Hz),8.07(1H,s)。第七步骤在化合物4G(300mg,0.78mmol)的1,2-二甲氧基乙烷（3ml）溶液中加入三甲基硅醇钾（249mg,1.95mmol），在室温下搅拌1小时。补加三甲基硅醇钾（249mg,1.95mmol），进一步在60℃搅拌1小时。在反应液中加入1N-盐酸和饱和食盐水，利用氯仿萃取。合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，得到为黄色粉末的化合物3G100.3mg（收率43%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(3H,d,J=3.5Hz),1.58-1.65(1H,m),2.26-2.30(1H,m),4.06-4.10(2H,m),4.31(1H,dd,J=13.8,5.6Hz),4.48(1H,dd,J=13.6,3.9Hz),5.03(1H,t,J=6.4Hz),5.36(1H,dd,J=5.5,4.0Hz),8.44(1H,s),12.80(1H,s),14.90(1H,s)。实施例5[化133]第一步骤将化合物5A(598mg,4.09mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(488mg,4.09mmol)溶解在甲苯（1ml）中，在室温下搅拌11小时。将反应液在减压下蒸馏除去溶剂，所得的残渣（含有化合物5B）在不纯化的情况下用于第二步骤。第二步骤使叔丁醇钠(400mg,4.16mmol)悬浮在二甲基咪唑啉酮(5ml)中，向其中加入第一步骤中得到的粗产物的二甲基咪唑啉酮(5ml)溶液后，滴加草酸二甲酯(983mg,8.32mmol)的THF(10ml)溶液，在室温下搅拌45分钟。将反应液倒入2N盐酸-甲醇(20ml)中，在0℃搅拌20分钟。加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析纯化，得到化合物5C222mg（收率：由5A计算为22%）。1H-NMR(CDCl3)δ:3.91(3H,s),3.97(3H,s),4.05(3H,s),8.50(1H,s)。实施例6[化134]第一步骤将六甲基二硅基胺基锂（1.0M甲苯溶液,12ml,12.0mmol）用四氢呋喃(11ml)稀释，向其中在-78℃冷却下、滴加化合物6A(1.46g,5.0mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液后，滴加草酰氯单乙酯(0.67ml,6.0mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。在-78℃搅拌2小时后，在反应液中加入醋酸铵(500mg)和醋酸(10ml)，在65℃搅拌1小时30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯55:45→45:55(v/v))纯化，得到为黄色固体的化合物6B505.1mg。将其用异丙基醚-己烷(1:2)洗涤，在减压下干燥，由此得到为黄色结晶的化合物6B416.8mg（收率24%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.46(3H,t,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),4.50(2H,q,J=7.1Hz),5.20(2H,s),7.33-7.41(3H,m),7.49-7.52(2H,m),8.76(1H,s),11.61(1H,brs)。第二步骤在化合物6B(51.8mg,0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中添加碳酸铯(73.3mg,0.23mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(38.0mg,0.23mmol)，在室温下搅拌一夜。补加碳酸铯(73.3mg,0.23mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(38.0mg,0.23mmol)，进一步在100℃搅拌20分钟。在反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用水、饱和食盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯50:50→30:70(v/v))纯化，得到为无色油状物的化合物6C35.3mg（收率54%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.40(3H,t,J=7.1Hz),3.39(6H,s),3.91(2H,d,J=5.0Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),4.40(2H,q,J=7.2Hz),4.50(1H,t,J=5.0Hz),5.30(2H,s),7.31-7.37(3H,m),7.43-7.46(2H,m),8.12(1H,s)。实施例7[化135]第一步骤将化合物6A（291mg,1.0mmol）和草酸二甲酯(354mg,3.0mmol)溶解在二甲基咪唑啉酮(1.4ml)中，向其中加入甲醇钠(28%-甲醇溶液、0.30ml,1.5mmol)，在室温下搅拌2小时。向其中加入1,3-二恶茂烷-2-基-甲胺(154mg,1.5mmol)和醋酸（0.29ml,5.0mmol），在室温下搅拌38小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用水、饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析（己烷-乙酸乙酯33：67→15:85)纯化，得到为淡黄色油状物的化合物6C’294.8mg（收率70%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.1Hz),3.73-3.75(2H,m),3.81(3H,s),3.82-3.85(2H,m),4.21(2H,d,J=2.2Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),5.14(1H,t,J=2.3Hz),5.32(2H,s),7.34-7.37(3H,m),7.44-7.46(2H,m),8.14(1H,s)。实施例8[化136]第一步骤在化合物8A(900mg,2.60mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入氨基乙醛缩二甲醇(7.80mmol)，在室温下搅拌22小时。在反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和水(5ml)，用乙酸乙酯(5ml)萃取。将有机层用水(10ml)洗涤后，蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯2：1)纯化，得到为无色油状物的化合物6C0.37g（收率33%）。1H-NMR(CDCl3)δ:7.90(1H,s),7.45-7.43(5H,m),5.30(2H,s),4.51(1H,t,J=5.1Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,q,J=7.1Hz),3.91(2H,d,J=5.1Hz),3.46(6H,s),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.26(3H,t,J=7.1Hz)。第二步骤在化合物6C(433.5mg,1.0mmol)的甲酸（4ml）溶液中加入62%-H2SO4(316mg,2.0mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入二氯甲烷，用0.5N-氢氧化钠水溶液（12ml）洗涤，将水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为黄色泡状物的化合物8C207.6mg（收率51%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),4.79(2H,s),5.34(2H,s),7.31-7.53(5H,m),8.05(1H,s),9.67(1H,s)。第三步骤在化合物8C(202.6mg,0.50mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入甲醇（0.061ml,1.5mmol）、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇(53.5mg,0.60mmol)、醋酸(0.029ml,0.50mmol)，加热回流3小时。将反应液冷却至室温后加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将水层用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇100∶0→91:9)纯化，得到为黄色泡状物的化合物8D161.6mg（收率78%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.34(3H,d,J=7.1Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.49-1.54(1H,m),2.14-2.20(1H,m),3.96-3.97(2H,m),4.03(3H,dd,J=13.3,5.9Hz),4.17(3H,dd,J=13.3,3.7Hz),4.41(3H,q,J=7.1Hz),5.01(1H,t,J=5.6Hz),5.17(1H,dd,J=5.9,3.9Hz),5.33(2H,d,J=10.1Hz),5.39(2H,d,J=9.9Hz),7.33-7.36(3H,m),7.68-7.70(2H,m),8.05(1H,s)。第四步骤将化合物8D（50mg,0.12mmol）溶解在四氢呋喃-甲醇（0.5ml-0.5ml）中，向其中加入1N-氢氧化钠水溶液（0.36ml,0.36mmol），在室温下搅拌2小时。在反应液中加入1N-盐酸并将pH调整至2.5，将其用氯仿萃取。合并氯仿层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色泡状物的化合物8E46.2mg（收率99%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(3H,d,J=7.1Hz),1.53-1.56(1H,m),2.16-2.18(1H,m),3.98-3.99(2H,m),4.17(1H,dd,J=13.3,5.9Hz),4.29(1H,dd,J=13.4,3.5Hz),5.02(1H,t,J=6.6Hz),5.21(1H,dd,J=5.5,3.9Hz),5.40(1H,d,J=10.2Hz),5.45(1H,d,J=10.1Hz),7.34-7.39(3H,m),7.60-7.62(2H,m),8.33(1H,s),15.02(1H,s)。第五步骤将化合物8E（50mg,0.13mmol）和2,4-二氟苄基胺（20.5mg,0.14mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（1ml）中，加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐（HATU）(64mg,0.17mmol)和N-甲基吗啉（0.037ml,0.34mmol），在室温下搅拌16小时。补加HATU(64mg,0.17mmol)和N-甲基吗啉（0.037ml,0.34mmol），进一步在室温下搅拌16小时。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（氯仿-甲醇100∶0→95:5)纯化，得到为黄色油状物的化合物8F48.4mg（收率73%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(4H,d,J=7.1Hz),1.50-1.55(1H,m),2.16-2.18(1H,m),3.98-3.99(2H,m),4.11(1H,dd,J=13.4,6.0Hz),4.24(1H,dd,J=13.5,3.9Hz),4.66(2H,d,J=5.9Hz),5.01-5.04(1H,m),5.19(1H,dd,J=6.0,3.9Hz),5.29(1H,d,J=10.2Hz),5.33(1H,d,J=9.9Hz),6.79-6.87(2H,m),7.31-7.43(4H,m),7.63-7.65(2H,m),8.36(1H,s),10.42(1H,s)。实施例9[化137]第一步骤在双颈烧瓶中、氮氛围下将化合物9C(291.3mg,10mmol)溶解在DMI(1.4mL)中，加入草酸二甲酯（354.3mg,3.0mmol）、甲醇钠(28%-甲醇溶液0.3mL,1.5mmol)，在室温下搅拌2小时。向其中加入2-(氨基甲基)-1,3-二噁烷(154.7mg,1.5mmol)和醋酸(0.29mL,5.0mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用水(20mL)、10%-氯化铵水溶液(20mL)、水(20mL)、饱和食盐水(20mL)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱层析（正己烷-乙酸乙酯1:1→1:3,v/v)纯化，得到为白色结晶的化合物9C’99.0mg（收率25%）。1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(1H,s),7.44-7.42(5H,m),5.29(2H,s),5.12(1H,s),4.19(2H,s),3.93(3H,s),3.83-3.70(2H,m),3.83(2H,s)。实施例10[化138]第一步骤将化合物10A（944mg,2.33mmol）和2,4-二氟苄基胺(401mg,2.80mmol)混合，加入甲醇（2mL），在60℃搅拌1小时，接着在95℃搅拌1.5小时。追加2,4-二氟苄基胺(401mg,2.80mmol)，进一步在95℃搅拌3小时。在反应液中加入10%-柠檬酸水溶液，利用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶柱层析纯化，得到化合物10B310mg（收率25%）。1H-NMR(CDCl3)δ:3.41(6H,s),3.82(3H,s),4.04(2H,d,J=4.9Hz),4.49(1H,t,J=4.9Hz),4.67(2H,d,J=5.9Hz),5.28(2H,s),6.79-6.89(2H,m),7.29-7.46(5H,m),8.44(1H,s),10.45(1H,t,J=5.5Hz)。实施例10中得到的化合物10B与实施例3的第四步骤同样地将缩醛部位转换为醛基，使（R）-3-氨基-丁烷-1-醇或（S）-2-氨基-丙烷-1-醇与其反应，进行作为醇的保护基的苄基的去保护反应（例：Pd-C/H2气体），由此可以衍生为目的化合物（Y1）或（Y2）。实施例11[化139]第一步骤将化合物11A(12.8g,89.4mmol)和吡啶(8.50g,107mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液冷却至1-3℃，一边保持相同温度一边用50分钟滴加苄氧基乙酰氯(19.8g,107mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液。将反应液在相同温度下搅拌30分钟后，缓慢用60分钟升高至15℃，加入冰水。将二氯甲烷层分离，将水层用二氯甲烷萃取1次。将合并的萃取液水洗3次，用饱和食盐水洗涤后，进行干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物用于硅胶柱层析进行纯化。首先用正己烷洗脱，接着用正己烷-乙酸乙酯(1:1,v/v)洗脱。将目的的级分浓缩时，得到为油状物的22.2g的化合物11B。1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.90(3H,brs),3.24(3H,brs),4.15(2H,q,J=7.2Hz),4.45(2H,s),4.58(2H,s),7.25-7.38(5H,m),7.72(1H,s)。实施例11中得到的化合物11B可以与实施例6同样地用于下面的反应。实施例12[化140]第一步骤在化合物12A(2.0g,6.3mmol)的甲醇(20mL)浆液中于室温下滴加氨基乙醛缩二甲醇(0.72g,6.9mmol)后，在加热回流下搅拌6小时。反应结束后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶层析(正己烷：乙酸乙酯=3:17(v/v))纯化，得到为无色油状物的化合物12B2.26g(收率88%)。1H-NMR(CDCl3)δ:3.38(6H,s),3.81(3H,s),3.91(2H,d,J=4.7Hz),3.93(3H,s),4.47(1H,t,J=4.7Hz),5.29(2H,s),7.29-7.37(3H,m),7.42-7.44(2H,m),8.15(1H,s)。应予说明，化合物12B在减压浓缩条件下干固，在5℃静置约2个月时，为油状物，没有结晶化，但作为各种研究的结果，通过反复进行乙酸乙酯的添加和浓缩，可以结晶化，可作为白色结晶离析。第二步骤在化合物12B(525mg,1.3mmol)的甲酸(3.7mL)溶液中在室温下滴加62%硫酸水溶液(307mg,1.9mmol)，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后冷却至5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(24.5g)进行中和后，利用二氯甲烷(5mL×4)萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去后，在所得的残渣中加入甲苯(5.2mL)，进一步在室温下依次滴加甲醇(125mg,3.9mmol)、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇(127mg,1.4mmol)、醋酸(78mg,1.4mmol)。升温至90℃，搅拌3小时后，放冷至室温后，添加水(2mL)，利用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶层析(氯仿：甲醇=97：3(v/v))纯化，得到为白色泡状物的化合物12C418mg(收率81%)。1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,d,J=7.1Hz),1.50(2H,dd,J=13.9,2.3Hz),2.11-2.20(1H,m),3.93(3H,s),3.94(1H,d,J=2.5Hz),3.96(1H,brs),4.02(1H,dd,J=13.4,5.8Hz),4.15(1H,dd,J=13.4,3.8Hz),5.04-4.96(1H,m),5.16(1H,dd,J=6.1,4.1Hz),5.35(2H,dd,J=22.8,10.1Hz),7.28-7.36(3H,m),7.67(2H,d,J=7.1Hz),8.07(1H,s)。第三步骤在化合物12C(171mg,0.43mmol)的甲苯(3.4mL)浆液中在室温下滴加2,4-二氟苄基胺(75mg,0.52mmol)、醋酸(31mg,0.52mmol)后，升温至100℃，搅拌7小时。反应结束后，在减压下将溶剂蒸馏除去后，将所得的残渣用硅胶层析(氯仿：甲醇=97：3(v/v))纯化，得到为黄色结晶的化合物12D150mg(收率69%)。实施例13[化141]第一步骤在化合物12B(539mg,1.3mmol)的甲苯(5.4mL)悬浮溶液中在室温下加入2,4-二氟苄基胺(209mg,1.4mmol)、醋酸(88mg,1.4mmol)后，升温至90℃，搅拌7小时。反应结束后，在减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶层析(正己烷：乙酸乙酯=3:7(v/v))纯化，得到为淡黄色油状物的化合物13C666mg(收率97%)。1H-NMR(CDCl3)δ:3.37(6H,s),3.79(3H,s),4.01(2H,d,J=5.0Hz),4.47(1H,t,J=5.0Hz),4.65(2H,d,J=6.0Hz),5.26(2H,s),6.78-6.86(2H,m),7.30-7.42(6H,m),8.42(1H,s),10.41(1H,t,J=6.0Hz)。第二步骤在化合物13C(666mg,1.3mmol)的甲苯(2.7mL)、甲酸(6.7mL)溶液中，在室温下添加62%硫酸水溶液(306mg,1.9mmol)，在相同温度下搅拌3小时。反应结束后冷却至5℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液(37.0g)进行中和后，利用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。在减压下将溶剂蒸馏除去后，在所得的残渣中加入甲苯(6.7mL)，进一步在室温下依次滴加甲醇(124mg,3.9mmol)、(R)-3-氨基-丁烷-1-醇(138mg,1.6mmol)、醋酸(85mg,1.4mmol)。升温至90℃，搅拌2小时搅拌后，放冷至室温后，添加水(7mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，加入甲苯后，减压下蒸馏除去溶剂，直至内容量约为4.0g，使其浓缩晶析。将所得的黄色浆液过滤，得到为淡黄色结晶的化合物12D429mg(收率65%)。实施例14[化142]第一步骤在化合物14A(1.0g,7.1mmol)中、在室温下加入水(2.5mL)、氨基乙醛缩二甲醇(756μL,7.0mmol)。在65℃搅拌1.5小时后，在100℃搅拌3.5小时。在浓缩干固后，加入水(5mL)时，结晶析出。加入2-丙醇(10mL)并过滤。用2-丙醇(5mL)洗涤，通风干燥后，得到化合物14B0.98g（收率76%）的结晶。1H-NMR(CDCl3)δ:4.56(2H,d,J=4.9Hz),5.38(1H,t,J=4.9Hz),7.16(1H,dd,J=7.3Hz,2.9Hz),7.26(1H,d,J=2.9Hz),8.31(1H,d,J=7.3Hz)。第二步骤将(R)-3-氨基-丁烷-1-醇（75.1mg,0.82mmol）用2-丙醇(1mL)稀释，向其中加入化合物14B(100.6mg,0.56mmol)。加入醋酸(50μL)，在80℃搅拌16小时。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用反相柱层析（水-乙腈95:5→70:30(v/v))纯化，得到为油状物的化合物14C42.0mg（收率32%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H,d,J=7.0Hz),1.49(1H,m),1.96(1H,m),3.87(1H,ddd,J=11.6Hz,5.1Hz,2.3Hz),4.01(1H,m),4.12(1H,dd,J=13.6Hz,4.9Hz),4.33(1H,dd,J=13.6Hz,4.0Hz),4.79(1H,m),5.40(1H,dd,J=4.9Hz,4.0Hz),6.23(1H,d,J=7.4Hz,2.9Hz),6.77(1H,d,J=2.9Hz),7.72(1H,d,J=7.4Hz)。第三步骤在化合物14C(100.0mg,0.43mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中在室温下滴加NBS(191.4mg,1.08mmol)的乙腈(1.5mL)溶液，在室温下21小时（内40℃30min）后，追加NBS(50.1mg,0.28mmol)。在室温下搅拌2小时后，将溶剂蒸馏除去。将所得的残渣用反相柱层析（水-乙腈95:5→40:60(v/v))纯化，得到作为结晶的化合物14D30.2mg（收率18%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.0Hz),1.53(1H,m),1.96(1H,m),3.87(1H,m),3.95(1H,m),4.22(1H,dd,J=13.5Hz,6.2Hz),4.45(1H,dd,J=13.5Hz,3.8Hz),4.74(1H,m),5.37(1H,dd,J=6.2Hz,3.8Hz),8.50(1H,s)。第四步骤在化合物14D(5.11mg,0.013mmol)的苄基醇(0.5mL)溶液中，在室温下加入1mol/L苯甲基氧化钠/苄基醇(100μL,0.1mmol)，在90℃搅拌50分钟。将所得的反应液用反相柱层析（水-乙腈95:5→40:60(v/v))纯化，得到作为结晶的化合物14E2.98mg（收率55%）。1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=7.0Hz),1.59(1H,m),1.93(1H,m),3.84(1H,m),3.96(1H,m),4.18(1H,dd,J=13.5Hz,5.5Hz),4.39(1H,dd,J=13.5Hz,4.0Hz),4.77(1H,m),5.04(2H,s),5.32(1H,dd,J=5.5Hz,3.5Hz),7.31(1H,m),7.39(2H,m),7.56(2H,m),8.38(1H,s)。实施例15A：利用化合物12C的结晶化进行的无水物结晶15A的获得[化143]在化合物12C(1.01g,2.53mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中，在室温下滴加氢醌(168mg,1.52mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液。在相同温度下搅拌1小时后，将所得的浆液过滤，得到为淡黄色结晶的化合物15A0.95g(收率81%)。化合物15A被确认为是化合物12C的1/2氢醌化物的结晶。1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,d,J=7.1Hz),1.50(1H,dd,J=14.2,2.0Hz),2.16(1H,ddd,J=21.8,8.1,5.8Hz),3.93(3H,s),3.94-3.97(2H,m),4.02(1H,dd,J=13.2,6.1Hz),4.15(1H,dd,J=13.2,3.5Hz),4.58(1H,brs),5.00(1H,td,J=6.7,2.2Hz),5.16(1H,dd,J=6.1,3.5Hz),5.34(2H,dd,J=22.8,10.1Hz),6.72(1H,s),7.32(3H,dt,J=18.9,5.4Hz),7.66(2H,d,J=7.1Hz),8.07(1H,s)。实施例15B：利用化合物15A的结晶化进行的水合物结晶15B的获得[化144]在化合物15A(50mg)中、在室温下加入水(500μl)，在相同温度下搅拌1小时后，在70℃搅拌2小时。然后，将所得的浆液过滤，得到为淡黄色结晶的化合物15B。化合物15B被确认为化合物12C的1/2水＋1/2氢醌化物的结晶。实施例16粉末X射线衍射图形的测定各实施例中得到的结晶的粉末X射线衍射测定根据日本药局方的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法，用以下的测定条件进行。（装置）Bruker公司制D-8Discover。（操作方法）对于样品，利用以下的条件进行测定。测定法：反射法光源的种类：Cu真空管使用波长：CuKα射线管电流：40mA管电压：40Kv样品板：玻璃X射线的入射角：3°和12°作为化合物3H的非对映异构体的A-5和B-5的制造方法以下示于参考例中。参考例1[化145]第一步骤在化合物A-1(4.39g,9.33mmol)和(R)-3-氨基丁-1-醇(998mg.11.2mmol)的甲苯(90ml)溶液中加入醋酸(180mg,3.00mmol)，在50℃搅拌90分钟。放冷至室温后，将反应液注入到饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到4.29g粗产物A-2。第二步骤使上述步骤中得到的粗产物A-2溶解在乙醇(40ml)中，在室温下加入2N氢氧化钠水溶液(20ml)，在相同温度下搅拌2小时。将反应液用2N盐酸水溶液中和，直至形成pH7，直接将溶剂蒸馏除去。使所得的粗产物A-3用甲苯(100ml)共沸，在不纯化的情况下用于下面的步骤。第三步骤在上述步骤中得到的粗产物A-3的DMF(100ml)溶液中，在室温下加入HOBt(1.65g,12.2mmol)和WSCHCl(2.34g,12.2mmol)，在相同温度下搅拌15小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液进行3次水洗后，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的油状物进行硅胶柱层析，进行纯化。首先用正己烷-乙酸乙酯(3:7,v/v)洗脱，接着仅用乙酸乙酯洗脱。将目的的级分浓缩后，使所得的油状物溶解在乙酸乙酯中，将二异丙基醚用于不良溶剂，使其结晶化。过滤收集所得的结晶，再次使其溶解在乙酸乙酯中，进行重结晶时，得到1.84g的化合物A-4。1HNMR(CDCl3)δ:1.49(3H,d,J=6.6Hz),1.88-1.96(1H,m),2.13-2.26(1H,m),3.90-4.17(4H,m),4.42-4.47(1H,m),4.63(2H,d,J=6.0Hz),5.12-5.17(1H,m),5.17(1H,d,J=9.9Hz),5.33(1H,d,J=9.9Hz),6.77-6.87(2H,m),7.27-7.42(4H,m),7.59-7.62(2H,m),8.35(1H,s),10.41(1H,t,J=5.7Hz)。第四步骤由化合物A-4，进行段落[0177]的步骤F中记载的羟基去保护反应，由此得到化合物A-5。1HNMR(DMSO-d6)δ:1.41(3H,d,J=6.3Hz),1.85-1.92(1H,m),1.50-1.75(1H,m),4.02-4.09(3H,m),4.28-4.34(1H,m),4.53(2H,d,J=5.7Hz),4.64(1H,dd,J=3.9Hz,12.6Hz),5.45(1H,dd,J=3.6Hz,9.3Hz),7.06(1H,ddd,J=2.7Hz,8.4Hz,8.4Hz),7.20-7.28(1H,m),7.35-7.42(1H,m),8.43(1H,s),10.37(1H,t,J=6.0Hz),12.37(1H,brs)。参考例2[化146]在第一步骤中，使(S)-3-氨基丁-1-醇与化合物A-1反应，用与参考例1同样的方法得到化合物B-5。1HNMR(DMSO-d6)δ:1.41(3H,d,J=6.3Hz),1.85-1.92(1H,m),1.50-1.75(1H,m),4.02-4.09(3H,m),4.28-4.34(1H,m),4.53(2H,d,J=5.7Hz),4.64(1H,dd,J=3.9Hz,12.6Hz),5.45(1H,dd,J=3.6Hz,9.3Hz),7.06(1H,ddd,J=2.7Hz,8.4Hz,8.4Hz),7.20-7.28(1H,m),7.35-7.42(1H,m),8.43(1H,s),10.37(1H,t,J=6.0Hz),12.37(1H,brs)。产业可利用性通过利用本发明的制造方法，可以将目前需要例如16或11个步骤的具有HIV整合酶抑制活性的化合物的制造步骤数缩短为优选8或6个步骤。由此本发明可作为有效率的工业上的制造方法适用，从而具有产业上的可利用性。