一种2‑氨基‑5‑叠氮基甲基呋喃的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃的制备方法。

背景技术：

2-氨基呋喃及其衍生物具有良好的化学反应活性，可以顺利发生取代、氧化、卤代、Diels-Alder和环加成等众多化学转化，是合成非环、碳环以及杂环化合物的常见中间体，在有机合成、精细化工和材料制备等方面有着广泛应用。

有机叠氮化合物是一类重要的有机合成中间体,是一类重要的有机合成中间体,已广泛应用于有机合成、精细化工、化学生物学、功能材料及临床医药等领域。自2001年由Scripps研究所的Sharpless课题组首次提出“click chemistry”的概念以来，以叠氮化合物与末端炔烃为底物的CuAAC反应合成三氮唑类衍生物成为“点击化学”中的经典，此环加成反应可形成氮杂环并实现多种配体、合成砌块的连接与自组装以及生物分子的偶联；其curtius重排可生成异氰酸酯并转化为胺类化合物,制成固载试剂后可用于多种化学反应；作为一种重要的活性中间体及保护与离去基团,在天然与生理活性化合物和药物合成中也占有重要地位。

2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃是一种含高活性官能团叠氮基的2-氨基呋喃类化合物，有着重要的合成和研究意义。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供了一种简单、高效的2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃制备方法。

为解决该技术问题本发明采用的技术方案为：

一种2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃的制备方法，包括如下步骤：

将钯催化剂、TMSN₃和高碘试剂溶解在有机溶剂中，加入结构式Ⅱ所示的高联烯酰胺类化合物形成反应体系，反应体系在室温下反应4小时，经后处理得到结构式Ⅰ所示的2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃。

所述的高联烯酰胺化合物结构如式Ⅱ所示：

所述的2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃结构如式Ⅰ所示：

式Ⅰ和式Ⅱ中，R为氢原子、甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、溴原子或硝基。

所述的钯催化剂为醋酸钯，所述的高碘试剂为PhI(OCCF₃)₂，所述有机溶剂为乙腈。

所述钯催化剂、TMSN₃、高碘试剂、结构式Ⅱ所示化合物的摩尔比为0.05：2：0.7：1。

优选条件的反应路线如下：

所述的反应完全后采用加水淬灭、萃取、有机相经洗涤、干燥和柱层析分离等技术进行后处理，以得到高纯度的产物。

所述的萃取可采用乙酸乙酯作为萃取剂。

所述的洗涤可采用饱和食盐水洗。

所述的柱层析分离的条件为：硅胶300-400目，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为5/1。

该制备方法，钯催化高联烯酰胺的叠氮化环异构化反应，一锅法高效构建起了2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃化合物，反应收率良好，对于合成2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃类天然产物或药物具有良好的应用前景。

同现有技术相比，本发明具有如下优点：1、首次实现了高联烯酰胺的叠氮化环异构化反应；2、实现了一系列2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃的合成，底物适用范围广，官能团兼容性好，反应在室温下进行，操作简单，具有良好应用前景。

具体实施方式

实施例1

一种2-氨基-5-叠氮基甲基呋喃的制备方法，取一支干燥的反应管，称入醋酸钯(2.8mg,0.0125mmol)、TMSN₃(58mg,0.5mmol)、PhI(OCCF₃)₂(56mg,0.175mmol)，然后加入溶于2mL乙腈的高联烯酰胺1a(80mg,0.25mmol)。反应在室温下搅拌4h后，加10mL水淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并后用饱和食用水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩后用硅胶(300-400目)柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯的体积比为5/1)得到73mg白色固体2a，熔点49–51℃，收率81％。产物核磁分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.49–7.31(m,5H),4.30(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.02(s,3H),2.02(s,3H),1.32–1.24(m,2H),1.14–1.06(m,2H),0.69(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ142.8,140.9,130.7,129.1,128.4,127.7,124.7,120.2,50.8,45.1,39.7,30.3,19.4,13.4,9.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₃N₄O₃S(M+H)⁺363.1491,found 363.1477。反应式如下：

实施例2

除用结构式1b所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2b所示的化合物，产率：84％，无色液体。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),4.29(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.01(s,3H),2.37(s,3H),2.01(s,3H),1.32–1.26(m,2H),1.17–1.08(m,2H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ142.7,140.9,137.5,129.2,129.0,127.8,124.6,120.4,50.8,45.1,39.8,30.3,21.2,19.5,13.4,9.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₅N₄O₃S(M+H)⁺377.1647,found 377.1642.

反应式如下：

实施例3

除用结构式1c所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2c所示的化合物，产率：83％，无色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.46–7.31(m,2H),6.98–6.92(m,2H),4.29(s,2H),3.83(s,3H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(s,3H),2.01(s,3H),1.31–1.26(m,2H),1.16–1.07(m,2H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ159.1,142.7,140.7,130.3,124.4,123.0,120.3,113.9,55.2,50.7,45.1,39.7,30.3,19.5,13.4,9.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₅N₄O₄S(M+H)⁺393.1597,found 393.1595.

反应式如下：

实施例4

除用结构式1d所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2d所示的化合物，产率：77％，无色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.34–7.28(m,1H),7.16–7.08(m,1H),7.06–6.97(m,1H),6.94–6.84(m,1H),4.30(s,2H),3.83(s,3H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.04(s,3H),2.03(s,3H),1.32–1.25(m,2H),1.15–1.07(m,2H),0.71(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ159.5,142.9,141.0,132.0,129.3,124.7,121.3,120.2,114.3,113.9,55.3,50.8,45.1,39.8,30.3,19.5,13.4,9.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₅N₄O₄S(M+H)⁺393.1597,found 393.1594.

反应式如下：

实施例5

除用结构式1e所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2e所示的化合物，产率：70％，无色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.30(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.00(s,3H),1.29–1.22(m,2H),1.16–1.05(m,2H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ143.1,141.0,131.7,130.8,129.7,123.9,122.1,120.0,50.7,45.1,39.7,30.2,19.5,13.4,9.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂BrN₄O₃S(M+H)⁺441.0596,found 441.0611.

反应式如下：

实施例6

除用结构式1f所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2f所示的化合物，产率：79％，无色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.49–7.35(m,4H),4.30(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.01(s,3H),1.29–1.21(m,2H),1.16–1.05(m,2H),0.72(t,J＝7.3Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ143.1,141.1,133.9,130.5,129.2,128.7,123.9,120.1,50.7,45.1,39.7,30.3,19.5,13.4,9.2；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂ClN₄O₃S(M+H)⁺397.1101,found397.1105.

反应式如下：

实施例7

除用结构式1g所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2g所示的化合物，产率：73％，无色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.61–7.53(m,1H),7.47–7.42(m,1H),7.36–7.31(m,2H),4.40–4.21(m,2H),3.45–3.37(m,2H),3.05(s,3H),1.91(s,3H),1.39–1.32(m,2H),1.15–1.03(m,2H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ142.5,141.3,134.0,132.8,129.9,129.7,129.2,127.0,123.2,121.9,50.7,45.1,39.7,30.1,19.4,13.4,9.0；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂ClN₄O₃S(M+H)⁺397.1101,found 397.1101.

反应式如下：

实施例8

除用结构式1h所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2h所示的化合物，产率：72％，无色液体；¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ7.51–7.41(m,2H),7.16–7.04(m,2H),4.30(s,2H),3.42(t,J＝7.2Hz,2H),3.07(s,3H),2.00(s,3H),1.27–1.23(m,2H),1.13–1.05(m,2H),0.71(t,J＝7.4Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃):δ162.4(d,J＝247.3Hz),143.0,141.0,130.9(d,J＝8.1Hz),126.7(d,J＝3.3Hz),124.1,120.2,115.5(d,J＝21.5Hz),50.7,45.1,39.6,30.2,19.5,13.4,9.2；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl3)δ–114.1；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂FN₄O₃S(M+H)⁺381.1379,found 381.1389.

反应式如下：

实施例9

除用结构式1i所示的高联烯酰胺化合物代替实施事例1中结构式1a所示的高联烯酰胺外，其余操作步骤同实施例1，最终得到结构式2i所示的化合物，产率：57％，无色液体；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),4.33(s,2H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.11(s,3H),2.05(s,3H),1.28–1.22(m,2H),1.15–1.04(m,2H),0.70(t,J＝7.3Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ147.3,143.8,141.8,137.7,130.0,123.7,123.3,119.7,50.7,45.0,39.5,30.2,19.5,13.4,9.3；HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂N₅O₅S(M+H)⁺408.1342,found 408.1341.

反应式如下：