本申请属药物合成技术领域，具体的说，涉及一种N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺。
背景技术：
(1S)-N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺盐酸盐即盐酸达泊西汀，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，在早期的临床研究中，主要被用于抑郁和相关情感障碍的治疗。后研究者们发现该药物可有效控制年轻男性的早泄(PE)症状。2009年，礼来公司研制的用于治疗男性早泄的盐酸达泊西汀在欧洲上市，商品名为Priligy，其具有半衰期短、不良反应小、效果显著等优势，是世界上第一种被批准用于治疗PE的经口服给药的处方。
目前关于盐酸达泊西汀的合成方法，有如下几种：
欧洲专利EP0288188最早公开盐酸达泊西汀的合成工艺，其以苯甲醛、乙酸铵和丙二酸经Mannich反应，然后通过N甲基化、成酯、还原、成醚，得到消旋的产物，再进一步拆分即得到手性达泊西汀。
该路线所用的起始原料苯甲醛和丙二酸价廉易得，但是反应路线较长，且在氢化锂铝还原一步，对无水的条件要求较高，反应条件相对苛刻，另外第一步Mannich反应的收率较低(摩尔收率约20％)，从而大大影响目标产物的收率。
中国药物化学杂志，2011年，21(1)：37-39报道了以3-苯丙醇、1-氟萘为起始原料，在氢化钠作用下成醚、然后溴代，再与二甲胺进行亲核取代反应，经酒石酸拆分再成盐，即得到目标产物盐酸达泊西汀。反应路线如下所示：
该路线的缺点在于以NBS溴代一步，溴代会首先发生在萘环上而非苄位，导致目标产物收率低。
技术实现要素：
本申请的发明人开发了一种合成N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的新工艺，克服了当前工艺存在的收率低、反应条件苛刻等问题，具有操作简单、收率高、产品质量好等优势，尤其适合于工业化大生产。
本申请的目的是提供一种N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺。
具体地说，在本申请的实施方案中，本申请提供了一种N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，包括如下步骤：
(1)将3-氯-1-苯基丙-1-酮、1-萘酚在无机碱存在条件下反应，得到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮；
(2)将二甲胺的甲酸溶液加入到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中反应，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺；
任选地，(3)将N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺与氯化氢成盐，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐。
在本申请的实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(2)为将二甲胺的甲酸溶液加入到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，升温反应，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺；步骤(3)为将N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于有机醇溶剂中，室温下通入氯化氢，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐。
在本申请的实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)所述的无机碱选自碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物组成的组，例如：可以为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
在本申请的实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)的反应是在有机溶剂存在的条件下进行，优选地，在N,N-二甲基甲酰胺存在的条件下进行。
在本申请的实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)中，3-氯-1-苯基丙-1-酮与1-萘酚投料的摩尔比为1:1.0～1.5。
在本申请的实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(2)中二甲胺的甲酸溶液与3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮投料的质量比为1.5～2.0:1。
在本申请的实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(3)所述的室温是指20～30℃的温度。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，包括如下操作：
(1)将3-氯-1-苯基丙-1-酮、1-萘酚、无机碱在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中搅拌，并升温至40～80℃减压反应2～8h，得到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮；
(2)将二甲胺的甲酸溶液加入到3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，搅拌下升温至150～180℃反应15～20h，降至室温，以乙酸乙酯、碱水提取，所得有机层干燥后减压浓缩，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺；
任选地，(3)将N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于有机醇溶剂中，室温下通入氯化氢，调节体系的pH值为2.0～4.0后，加入乙酸乙酯或甲苯等对N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶解不良的溶剂，降温至-10～10℃析晶，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)所述的无机碱，选自碱金属碳酸盐或碱金属氢氧化物，例如：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)所述反应的温度为60～70℃。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)所述反应的时间为5～7h。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)中，3-氯-1-苯基丙-1-酮与1-萘酚投料的摩尔比为1:1.0～1.2。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)中，3-氯-1-苯基丙-1-酮与无机碱投料的摩尔比为1:2.0～3.0，优选地，为1:2.0-2.5。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(2)中，所述的二甲胺的甲酸溶液与3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮投料的质量比为1.7～2.0:1。
在本申请的优选的实施方案中，本申请提供的二甲胺的甲酸溶液的浓度为15～30重量％。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(2)所述反应的温度为170～180℃。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(2)所述反应的时间为18～20h。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(2)所述的碱水选自含量为5～15重量％的氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液组成的组。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，优选地，步骤(2)在乙酸乙酯和碱水提取后，经活性炭脱色后减压浓缩，得到N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(3)所述的有机醇溶剂选自C1～C4直链或支链烷醇，优选地为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(3)所述的室温，是指在20～30℃的温度。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(3)所述析晶的温度为0～5℃。
在本申请的优选实施方案中，本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其中，步骤(1)所述的减压反应的真空度在-0.098～-0.04MPa。
本申请提供的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺或其盐酸盐的合成工艺，其有益技术效果体现在：①收率高，本工艺的摩尔总收率可达到约70％；②产品质量好，本申请所得到的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐的纯度可达到99.5％以上，有关物质含量＜0.5％，远低于标准规定；③操作简便，无需苛刻的反应条件，适合于工业生产。
具体实施方式
以下通过实施例来具体说明本申请的实施方案，而本申请的保护范围不受实施例的限制。
实施例1
(1)将20g 3-氯-1-苯基丙-1-酮、18.8g 1-萘酚、60g N,N-二甲基甲酰胺、30g碳酸钠混合，搅拌下升温至60～65℃减压反应6h，先用40g甲苯、100g 5重量％的氢氧化钠溶液提取，取有机层再用40g 4N盐酸溶液、40g饱和食盐水提取，后将有机层干燥、在65℃下减压蒸干，得粘稠状液体，即3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮31.7g，摩尔收率96.7％。
(2)将60g浓度为20重量％的二甲胺的甲酸溶液加入到步骤(1)所得3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，搅拌下升温至170～180℃反应20h，降温至室温后用250g 10重量％的氢氧化钠水溶液、60g乙酸乙酯提取，有机层再用60g饱和食盐水提取，得有机层干燥、用活性炭脱色后在65℃下减压蒸干得31.5g粘稠状液体，即N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺，摩尔收率87％。
(3)将步骤(2)所得N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于62g无水乙醇中，室温下通入氯化氢，调体系的pH值为2.0～3.0后将溶剂蒸干，再加入82g乙酸乙酯先室温搅拌30min，后降温至0～5℃析晶、抽滤、烘干得到29.9g类白色的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐，收率84.8％，纯度99.8％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，δppm)：2.60(d，J＝4.4,3H)，2.92(d，J＝4.2,3H)，2.80-2.88(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，4.20-4.26(m，1H)，4.36-4.40(m，1H)，6.60(d，J＝7.6,1H)，7.30(t，J＝7.8,1H)，7.40-7.50(m，6H)，7.56-7.70(m，2H)，7.78(d，J＝7.8,1H),7.90(d，J＝8.2,1H)，13.0(s，1H)。
实施例2
(1)将20g 3-氯-1-苯基丙-1-酮、18.8g 1-萘酚、60g N,N-二甲基甲酰胺、30g碳酸钾混合，搅拌下升温至65～70℃减压反应7h，先用40g甲苯、100g 5重量％的氢氧化钠溶液提取，取有机层再用40g 4N盐酸溶液、40g饱和食盐水提取，将有机层干燥、在65℃下减压蒸干得31.3g粘稠状液体，即3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮，摩尔收率95.5％。
(2)将60g浓度为20重量％的二甲胺的甲酸溶液加入到步骤(1)所得3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，搅拌下升温至170～180℃反应18h，降温至室温后用250g 10重量％的氢氧化钠水溶液、60g乙酸乙酯提取，有机层再用60g饱和食盐水提取，得有机层干燥、用活性炭脱色后在65℃下减压蒸干，得32g粘稠状液体，即N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺，摩尔收率88.5％。
(3)将步骤(2)所得N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于65g无水乙醇中，室温下通入氯化氢，调体系的pH值为2.4～3.0后将溶剂蒸干，再加入83g乙酸乙酯先室温搅拌30min，后降温至0～5℃析晶、抽滤、烘干得到29.7g类白色的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐，收率83.0％，纯度99.7％。
实施例3
(1)将200g 3-氯-1-苯基丙-1-酮、188g 1-萘酚、600g N,N-二甲基甲酰胺、113.2g氢氧化钠混合，搅拌下升温至60～65℃减压反应5h，先用400g甲苯、1000g 5重量％的氢氧化钠溶液提取，取有机层再用400g 4N盐酸溶液、400g饱和食盐水提取，将有机层干燥后，在65℃下减压蒸干得320.0g粘稠状液体，即3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮，摩尔收率97.7％。
(2)将600g浓度为20重量％的二甲胺的甲酸溶液加入到步骤(1)所得3-(萘-1-氧基)-1-苯基丙-1-酮中，搅拌下升温至170～180℃反应20h，降温至室温后用2500g 10重量％的氢氧化钾水溶液、600g乙酸乙酯提取，有机层再用600g饱和食盐水提取，将有机层干燥、用活性炭脱色后在65℃下减压蒸干，得313.2g粘稠状液体，即N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺，摩尔收率86.5％。
(3)将步骤(2)所得N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺溶于600g无水乙醇中，室温下通入氯化氢，调体系的pH值为3.0～4.0后将溶剂蒸干，再加入800g乙酸乙酯先室温搅拌30min，后降温至0～5℃析晶、抽滤、烘干得到296.6g类白色的N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的盐酸盐，摩尔收率84.6％，纯度99.8％。