本发明涉及苯并噻唑类化合物的合成方法，具体地指一种2-(邻烷基芳基)苯并噻唑系列化合物的制备方法。
背景技术：
烷基是许多具有生物活性分子的主要结构特征基团，比如在某些药物活性分子中引入甲基可以明显改善其生物活性以及物理性质((a)H.SchT.Cernak,Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12256–12267；Angew.Chem.2013,125,12480–12492；(b)C.S.Leung,S.S.F.Leung,J.Tirado-Rives,W.L.Jorgensen,J.Med.Chem.2012,55,4489–4500；(c)E.J.Barreiro,A.E.Kümmerle,C.A.M.Fraga,Chem.Rev.2011,111,5215–5246.)。此外，甲基作为给电子基团，可以增强分子的疏水特征从而大大改善分子的亲核性((a)N.T.Southall,K.A.Dill,A.D.J.Haymet,J.Phys.Chem.B 2002,106,521–533；(b)P.R.Andrews,D.J.Craik,J.L.Martin,J.Med.Chem.1984,27,1648–1657.)。
一直以来，噻唑类和恶唑类化合物因其独特的化学性质及其多样的生物活性，受到科学家的广泛研究((a)Lacova,M.；Chovancova,J.；Hyblova,O.；Varkonda,S.Chem.Pap.1991,45,411；(b)Chulak,I.；Sutorius,V.；Sekerka,V.Chem.Pap.1990,44,131)。
特别值得一提的是，2-位取代的苯并噻唑类衍生物具有广谱的生物活性，目前已有大量关于其在临床医学方面应用的报道，比如其具有抗肿瘤、抗病毒、消炎、抗肺结核、以及止痛等功效。其中，2-芳基苯并噻唑骨架广泛存在于天然产物和药物分子中，也具有显著的生物活性。例如：如下所给出的[11C]PIB是一种治疗阿尔采末病的临床药物，GW610和5F203都能起到抗肿瘤的作用，而羰基、甲氧基取代的2-芳基苯并噻唑(compound A)能有效治疗帕金森症并且具有缓解压力，降低血压的作用。
因此，对2-芳基苯并噻唑进行C-H键功能化，构建各种官能团取代的2-芳基苯并噻唑，具有深远的合成意义和应用价值。基于我们课题组一直利用苯并噻唑作为导向基团，发展了多种基于过渡金属催化的苯并噻唑导向的C-H键活化官能化的有效方法((a)Q.Ding,H.Ji,D.Wang,Y.Lin,W.Yu,Y.Peng,J.Organomet.Chem.711(2012)62-67.(b)Q.Ding,H.Ji,Z.Nie,Q.Yang,Y.Peng,J.Organomet.Chem.739(2013)33-39.(c)Q.Ding,C.Ye,S.Pu,B.Cao,Tetrahedron,70(2014)409-416.(d)Q.Ding,X.Zhou,S.Pu,B.Cao,Tetrahedron,71(2015)2376-2381.(e)X.Zhou,P.Luo,L.Long,M.Ouyang,X.Sang,Q.Ding,Tetrahedron,70(2014)6742-6748.(f)Q.Ding,H.Ji,C.Ye,J.Wang,J.Wang,L.Zhou,Y.Peng,Tetrahedron,69(2013)8661-8667.(g)J.Wang,Z.Nie,Y.Li,S.Tan,J.Jiang,P.Jiang,Q.Ding,J.Chem.Res.37(2013)263-267.)。
如上所述，虽然现有技术中公开了一些该类化合物的合成方法，但仍存在继续改善、改进、拓展等的需求和需要，尤其是为了拓展新型反应类型，本发明人通过对文献的调研和实验探索而旨在提供一种2-(邻烷基芳基)苯并噻唑系列化合物的制备方法，该系列化合物是目前临床所使用的抗癌药物[11C]PIB，以及具有抗癌活性分子GW610和5F203的结构类似物。该方法采用了催化剂、助剂等多种试剂的组合而促进了反应的进行，获得了高收率的显著效果，表现出良好的市场前景。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种2-(邻烷基芳基)苯并噻唑系列物的制备方法，该方法反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。
为实现上述目的，本发明所设计的2-(邻烷基芳基)苯并噻唑系列物的制备方法，其特别之处在于：所述方法采用2-芳基苯并噻唑作为反应底物，使其与大于或等于3.0当量烷基化试剂在4.0mol％二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/16.0mol％六氟锑酸银的催化作用下，以1.0～2.0当量的氧化银为氧化剂，反应温度为80-100℃，于二氯甲烷溶剂中反应12～24小时，经碳氢键活化烷基化过程，从而高效得到2-(邻烷基芳基)苯并噻唑类化合物；其中，反应所使用的烷基化试剂为各种烷基取代的三氟硼酸钾，反应方程式如下：
本发明中，所述2-芳基苯并噻唑与烷基化试剂的比例为1.0：3.0，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体/六氟锑酸银为1/4。
本发明中，苯并噻唑苯环上的取代基R1可以是氢，推电子基团如：烷基、烷氧基、环烷基，以及拉电子基团如：氟、氯、溴、酯基；R2可以是氢，推电子基团如：烷基、烷氧基、氨基、N,N-二甲氨基，以及拉电子基团如：氟、氯、溴、酯基、羟基。
本发明中，烷基化试剂(烷基取代的三氟硼酸钾RBF3K)的R可以是甲基、正丁基、环丙基或苄基。
本发明中，反应体系所使用的有机溶剂可以是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、1,4-二氧六环；其中，二氯甲烷的效果最好。
本发明的具体操作为：将2-芳基苯并噻唑(0.3mmol)、烷基化试剂(MeBF3K，nBuBF3K，BnBF3K或C3H5BF3K等)(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12～24小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(邻烷基芳基)苯并噻唑。
本发明的有益效果在于：利用苯并噻唑作为导向基团，利用廉价的烷基取代的三氟硼酸钾RBF3K将各种烷基基团引入，合成2-(邻烷基芳基)苯并噻唑系列物。本发明的制备方法收率较高，反应的化学选择性优秀，反应条件温和、操作简便、成本较低、副反应少、产品纯度高、便于分离提纯，可适合于较大规模的制备。该系列化合物是目前临床所使用的抗癌药物[11C]PIB，以及具有抗癌活性分子GW610和5F203的结构类似物，该类结构类似物还具有其具有抗肿瘤、抗病毒、消炎、抗肺结核、以及止痛等功效。因此该发明提供了一条有效合成具有潜在生物活性的类天然产物骨架分子的方法，为开发新药奠定良好的基础。
具体实施方式
为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但它们不对本发明构成限定。
实例1
将2-(2-甲氧基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲氧基-6-甲基)苯基苯并噻唑化合物2a。
产率:99％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.3Hz,1H),3.69(s,3H),2.20(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.7,157.8,153.2,139.5,136.5,130.9,130.6,125.7,124.9,123.4,122.73,121.4,108.5,55.8,20.1；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H14NOS:256.0791；found:256.0804。
实例2
将2-(2-羟基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol,1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol,0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol,0.16equiv溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得2-(2-羟基-6-甲基)苯基苯并噻唑化合物2b。
产率:50％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.91(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝7.4Hz,1H),2.79(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.7,159.8,149.3,137.5,133.0,131.7,126.8,125.4,122.6,121.9,120.9,116.7,116.3,23.8；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C14H12NOS:242.0634；found:242.0625。
实例3
将6-甲基-2-(2-甲基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲基-2-(2，6-二甲基)苯基苯并噻唑化合物2c。
产率:98％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.20–7.14(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.11(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,151.6,137.4,136.5,135.2,133.7,129.4,127.5,122.9,121.2,21.5,20.1；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H16NS:254.0998；found:254.0992。
实例4
将6-氯-2-(2-甲基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氯-2-(2，6-二甲基)苯基苯并噻唑化合物2d。
产率:98％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.83(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23–7.15(m,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),2.11(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.9,145.0,130.5,130.3,126.1,124.2,122.7,120.7,119.8,117.2,114.1,13.1。
实例5
将6-氟-2-(2-甲基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-氟-2-(2，6-二甲基)苯基苯并噻唑化合物2e。
产率:99％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),7.23–7.13(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),2.12(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.1(d,4JC-F＝3Hz),160.5(d,1JC-F＝244Hz),150.1(d,4JC-F＝1Hz),137.4(d,3JC-F＝11Hz),137.3,133.2,129.7,127.7,124.4(d,3JC-F＝10Hz),114.6(d,2JC-F＝25Hz),107.7(d,2JC-F＝27Hz),20.1；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H13FNS:258.0747；found:258.0756。
实例6
将6-甲基-2-(2-甲氧基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲基-2-(2-甲氧基-6-甲基)苯基苯并噻唑化合物2f。
产率:95％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.50(s,3H),2.26(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.6,157.9,151.4,139.5,136.7,135.0,130.5,127.2,123.0,122.8,122.7,121.1,108.6,55.8,21.5,20.1；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H16NOS:270.0947；found:270.0930。
实例7
将6-甲基-2-(2-氟)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、甲基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲基-2-(2-氟-6-甲基)苯基苯并噻唑化合物2g。
产率:98％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04–7.95(m,1H),7.73(s,1H),7.36–7.26(m,2H),7.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝9.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.39(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.6(d,1JC-F＝248Hz),160.1,151.4,140.3(d,4JC-F＝1Hz),136.4(d,4JC-F＝1Hz),135.6,130.9(d,3JC-F＝9Hz),127.7,126.2(d,3JC-F＝3Hz),123.0,121.9(d,2JC-F＝14Hz),121.1,113.1(d,2JC-F＝22Hz),21.5,20.2；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C15H13FNS:258.0753；found:258.0747。
实例8
将2-(2-甲氧基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、正丁基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-甲氧基-6-正丁基)苯基苯并噻唑化合物2h。
产率:99％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.97(m,1H),7.83(dd,J＝7.9,0.5Hz,1H),7.46–7.36(m,1H),7.29(ddd,J＝17.7,12.1,4.6Hz,2H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.53–2.43(m,2H),1.43(ddd,J＝12.7,10.4,6.6Hz,2H),1.13(d,J＝7.4Hz,2H),0.69(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.6,157.9,153.3,144.3,136.6,130.6,125.6,124.9,123.4,122.5,121.8,121.3,108.4,55.8,33.3,33.0,22.4,13.8；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C18H20NOS:298.1253；found:298.1260。
实例9
将2-(2-氟)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、苄基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-氟-6-苄基)苯基苯并噻唑化合物2i。
产率:52％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.56–7.48(m,1H),7.47–7.30(m,2H),7.21–7.10(m,3H),7.06(d,J＝7.4Hz,2H),7.03–6.97(m,2H),4.14(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.0,160.6(d,1JC-F＝248Hz),153.1,143.4(d,4JC-F＝1Hz),139.9,136.4,131.2(d,3JC-F＝9Hz),129.0,128.3,126.2,126.1,126.0,125.4,123.6,121.8(d,2JC-F＝14Hz),121.4,113.7(d,2JC-F＝22Hz),38.9；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C20H15FNS:320.0918；found:320.0904。
实例10
将2-(2-氟)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物2-(2-氟-6-环丙基)苯基苯并噻唑化合物2j。
产率:40％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.49–7.40(m,1H),7.35(td,J＝8.1,5.9Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),2.02(dq,J＝8.5,5.3Hz,1H),0.85(dd,J＝5.2,3.2Hz,2H),0.76–0.67(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,160.3(d,1JC-F＝247Hz),153.3,145.9(d,4JC-F＝2Hz),136.5,131.3(d,3JC-F＝9Hz),126.0,125.3,123.7,122.5(d,2JC-F＝15Hz),121.4,120.0(d,4JC-F＝3Hz),112.8(d,2JC-F＝22Hz),13.3,9.7；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C16H13FNS:270.0742；found:270.0747。
实例11
将6-甲基-2-(2-甲氧基)苯基苯并噻唑(0.3mmol)、正丁基三氟硼酸钾(0.9mmol，3.0equiv)、氧化剂氧化银(0.3mmol，1.0equiv)、催化剂二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体(0.012mmol，0.04equiv)和六氟锑酸银(0.048mmol，0.16equiv)溶于有机溶剂二氯甲烷中，在85℃下于空气中搅拌反应12小时，反应过程中用TLC检测至完全反应。后处理时加少量硅胶吸附粗产物并将溶剂旋干，直接经硅胶柱层析分离得纯净的产物6-甲基2-(2-甲氧基-6-正丁基)苯基苯并噻唑化合物2k。
产率:71％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.40–7.26(m,2H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.58–2.52(m,2H),2.50(s,3H),1.50(dd,J＝9.1,6.4Hz,2H),1.21(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.77(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.5,157.8,151.3,144.2,136.7,134.9,130.5,127.2,122.8,122.4,121.6,121.0,108.2,55.7,33.3,32.9,22.4,21.5,13.8；
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C19H22NOS:312.1427；found:312.1417。