本发明属于医药化工领域，特别涉及一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。
背景技术：
安乃近，常见处方医保药品，其化学名为[(1,5-二甲基-2-苯基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲氨基]甲烷磺酸钠盐，结构式如式Ⅰ所示，分子式：C13H16N3NaO4S，分子量：333.34，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。主要用于退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等疾病。
目前工业上生产安乃近的方法是以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林经过亚硝化、还原、水解、中和制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林经甲酰化制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林经甲基化、水解、中和得4-甲氨基安替比林(即MAA油)，4-甲氨基安替比林与甲醛、亚硫酸钠缩合制得安乃近。
近十几年来，中国无论在安乃近的生产还是出口方面均呈现迅猛快速发展趋势，持续多年出口量过万吨，每年出口数量超过全年总生产量一半以上。随着安乃近出口量持续增加，其销售价格呈现平稳上升的趋势，效益提高的同时也带动了国内相关生产企业的积极性。随着市场竞争的发展，高标准尤其是COS标准安乃近的需求逐渐增多。欧盟COS标准在含量和杂质要求方面更严格，这就要求我们改变现有的生产方法，生产出纯度更高(即折干品含量为99.0％～101.0％)，杂质更少(即其他任何检测到的未知杂质≤0.05％)，颜色更白(即性状为白色或几乎白色结晶性粉末)的安乃近原料药，以符合COS标准。现有方法COS安乃近的生产是采用生产得到的含量92wt％以上MAA油直接进行缩合反应，反应后的粗产物经精制结晶、湿品重溶和干燥得到成品，安乃近湿品重溶法，从产品干燥包装前一工序精制工序进行入手，将安乃近精制工段甩料完毕得到的安乃近湿精品重新投入缩合罐中用酒精进行第二次溶解，加入活性炭脱色，以降低安乃近湿品中包裹的杂质，此方法虽然也能生产出符合要求的COS产品，但是此方法操作繁琐、工时较长、劳动强度大，产品合格率约40％左右，较低，且成品的一次成功率偏低、生产成本偏高，因此急需提高COS安乃近成品的一次成功率、降低生产成本并扩大COS安乃近的产量。
技术实现要素：
为了解决现有工艺的缺陷，本发明的目的在于提供了一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法。该方法生产COS成品的一次成功率高，COS安乃近产量高，降低了生产成本。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法，包括以下步骤：
MAA结晶的制备步骤：向MAA油中加入水，混合后依次经静置、结晶、离心，分别得到MAA结晶和母液；
缩合反应步骤：将所述MAA结晶、与甲醛、焦亚硫酸钠进行缩合反应，生成安乃近料液；
后处理步骤：将所述安乃近料液依次进行降温结晶、离心和干燥，从而得到符合COS标准的安乃近。
本发明方法中所述MAA结晶的制备步骤实质上是采用纯化水来对MAA油进行除杂处理，从而达到纯化MAA油的目的。一方面，利用MAA和氨基安替比林AA(造成COS标注安乃近中的杂质E不合格的重要因素)在水中溶解度的差别，达到分离氨基安替比林AA的目的；另一方面，采用纯化水重结晶还能除去无机盐等一些水溶性杂质；所以使用纯化水对MAA油进行提纯能较好地实现杂质与MAA的分离。同时，相比于采用酒精对MAA油进行除杂处理，采用纯化水更加安全。如果采用酒精，MAA结晶的制备步骤中就会产生含有酒精的母液，酒精属于易燃易爆的化学品，MAA生产工段中有脱水的环节，所以这种母液不能在MAA生产工段中套用，又由于其母液中含有大量的杂质，所以也不是很适合在缩合工段套用，如果在缩合工段套用还需要繁杂的纯化工序，而且纯化的效果也不好。因此，综合考虑，本发明采用纯化水来对MAA油进行除杂处理。
本发明方法的MAA结晶的制备步骤中，制备得到的MAA结晶含量≥85wt％(比如85％、85.5％、86％、86.5％、87％、87.5％、88％、88.5％)，大部分含量在87-88wt％之间，结晶率在88％左右，结晶颗粒小，颜色白，采用该MAA结晶生产的成品安乃近的COS一次成功率95％，成品收率70％，成品含量合格，杂质检测项未知杂质含量低，一般在0.035wt％以下，比色好。
本发明方法的MAA结晶的制备步骤中，所述MAA油即4-甲氨基安替比林是安乃近生产过程中的一个中间体，具有如下性质：棕红色油状液体，难溶于水，易溶于酒精、有机溶剂，具有弱碱性，并且极易结晶，可以采用本领域常规方法制备，比如4-甲酰氨基安替比林FAA经甲基化、水解、一次中和、脱色、二次中和、脱水制得4-甲氨基安替比林(即MAA油)，MAA油的含量一般在92wt％以上。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述MAA油与水的重量比为1:(0.4-0.5)(比如：1:0.4、1:0.42、1:0.44、1:0.45、1:0.47、1:0.48、1:0.49)。此步骤中，水用量过少，MAA结晶中杂质含量高，除杂效果不好，从而造成安乃近成品杂质含量高，不符合COS标准；水用量过多，会造成成品安乃近的收率过低，成本升高。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述结晶具体如下：将静置后的MAA油和纯化水的混合物抽入结晶罐，然后加热结晶罐，再将结晶罐降温，以使MAA结晶。
更优选地，所述静置是在60-75℃(比如61℃、63℃、65℃、68℃、71℃、73℃、74℃)条件下静置30-60min(比如31min、35min、40min、48min、52min、55min、58min)。在此温度下完成静置可以避免MAA结晶。静置可以在外部带有夹套的不锈钢槽中完成，以便于静置温度的控制，当然也可以选用别的材质和加热方式进行静置。此处的静置可以让MAA油中包裹的杂质更好地和MAA油分离并溶解到水中。
更优选地，所述抽入结晶罐是通过预热后的MAA抽油管将静置后的MAA油和水的混合物抽至所述结晶罐内。进一步地，所述预热后的MAA抽油管具有60-70℃(比如61℃、63℃、65℃、68℃、70℃)。预热抽油管的目的就是防止管道内的物料结晶后堵塞管道，抽取MAA油和水的混合物可以采用负压抽吸。
更优选地，所述加热结晶罐是将所述结晶罐加热到60℃以上(比如61℃、63℃、65℃、68℃、70℃、72℃、73℃、74℃、75℃、77℃、79℃)，进一步地，通过蒸汽将所述结晶罐加热到60-75℃。当MAA油和纯化水的混合物进入结晶罐后，温度会有所降低，会有一小部分在罐壁上结晶，这时就需要把物料重新加热使罐壁上的结晶溶解，并且罐体内的物料全部都处于溶解的状态后，再进行降温结晶的工作，这样有利于物料结晶晶型的稳定和物料的均一性。
更优选地，所述结晶罐降温是将所述结晶罐降温至20℃以下(物料在20℃左右已完全结晶)(比如20℃、19℃、18℃、16℃或15℃)，优选所述结晶罐降温至15-20℃，进一步地，所述结晶罐包括：结晶罐体，上部设有物料进口阀，底部设有物料出口阀，内部设有搅拌装置；夹套，紧贴所述结晶罐体的外壁，通过向所述夹套内通入蒸汽、盐水或循环水来控制所述结晶罐体内的温度；蒸汽进入阀，设置于向所述夹套供给蒸汽的管路上，用于控制蒸汽进入夹套的速度；乏汽排出阀，设置于自所述夹套中排出乏汽的管路上，用于控制乏汽排出所述夹套的速度；进盐水阀，设置于向所述夹套供给盐水的管路上，用于控制盐水进入夹套的速度；回盐水阀，设置于自所述夹套中排出盐水的管路上，用于控制盐水排出所述夹套的速度；所述结晶罐降温依次包括如下步骤：
步骤一，开启搅拌装置，转速为25-30转/分(比如26转/分、27转/分、28转/分、29转/分、30转/分)，所述搅拌装置的工作状态一直持续到结晶罐内物料出料完毕；
步骤二，将加热后的结晶罐自然降温110min-130min(比如112min、115min、120min、125min、128min)，在所述自然降温的过程中，物料进口阀、物料出口阀、蒸汽进入阀、乏汽排出阀、进盐水阀、回盐水阀均处于关闭状态；
步骤三，自然降温后打开所述回盐水阀，同时将所述进盐水阀开启20-40度(即小开进盐水阀)，当所述结晶罐降温至45-55℃(比如46℃、48℃、50℃、52℃、53℃、54℃)时，将所述进盐水阀开启50-70度(即中开进盐水阀)，当所述结晶罐降温至35-45℃(比如36℃、38℃、40℃、42℃、43℃、44℃)时，将所述进盐水阀开启80-90度(即大开进盐水阀)，直至结晶罐降温至15-20℃(比如16℃、17℃、18℃、19℃)。
采用上述方法进行降温得到的MAA结晶晶型稳定、均匀、MAA结晶的结晶率稳定且效率高，适合生产；本发明的结晶罐降温也可以采用自然冷却的方法进行降温，其也可以得到的较好的结晶，但是时间太长，效率低，不适合生产；而如果降温全程均快速冷却，则得到的晶型外观不规则、晶型大小不一、不均匀，MAA结晶的结晶率也不稳定。
以上所用阀门可以是球阀。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述离心是将降温后的结晶罐中的物料进行离心，直到离心机中排出的母液为零时停止离心。更优选地，离心时间为20-25min(比如21min、22min、23min、24min、25min)。
一般情况下，离心后计MAA结晶重量，按30㎏/件将其包装，MAA结晶含量≥85％(MAA结晶的含量是通过本领域常用的化学滴定法得到，MAA结晶含量比如为85％、85.5％、86％、86.5％、87％、87.5％、88％、88.5％、89％、89.5％或90％)。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述MAA结晶的制备步骤中，所述母液返回至MAA油制备过程的相应工序中套用；更优选地，所述母液返回至MAA油制备过程的脱色工序中套用。
母液全部通过管道返回MAA岗位脱色工序套用，进行脱色处理除去母液中的胶体杂质。因为母液中含有一定的杂质，在脱色工序套用能用活性炭吸附去除一部分杂质，经过大量研究，发现在工序的前面去除杂质会比工序的后面去除杂质带入成品中的杂质会更少。MAA油的生产包括以下过程：FAA(甲酰胺基安替比林甲化、水解、一次中和、脱色、二次中和、脱水、MAA油。脱色工序就是投入活性炭对一次中和后的物料进行脱色除杂处理的工序，母液的回用的最佳方法是将母液整批进入生产普通安乃近(即非COS标准的安乃近)的MAA制备的脱色工序套用。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述缩合反应步骤中，先将所述MAA结晶投入缩合罐，然后按照每千克MAA结晶加入1.6-1.8L(比如1.61L、1.65L、1.7L、1.75L、1.79L)酒精的比例向所述缩合罐中加入酒精，再将所述缩合罐升温至70-80℃(比如71℃、72℃、75℃、77℃、79℃)，待所述缩合罐中MAA结晶溶解后加入焦亚硫酸钠和甲醛进行缩合反应，其中，所述MAA结晶的纯量(即MAA结晶总量×MAA结晶含量)、甲醛、焦亚硫酸钠的质量比为1:(0.13-0.15):(0.44-0.46)；优选地，所述酒精是市售的食用酒精，乙醇含量要求在95wt％以上(比如95wt％、95.5wt％、96wt％、96.5wt％、97wt％)。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述后处理步骤中，所述降温结晶是指对缩合反应完毕后得到的安乃近料液的降温结晶，更优选地，所述降温结晶具体如下：先自然降温至65-75℃(比如66℃、67℃、68℃、70℃、72℃、73℃、74℃)，然后采用循环水降温至25-35℃(比如26℃、27℃、28℃、29℃、31℃、32℃、34℃)。
在上述方法中，作为一种优选实施方式，在所述后处理步骤中，所述干燥的具体参数如下：进口温度148-165℃(比如149℃、150℃、155℃、160℃、164℃)，出口温度60-80℃(比如61℃、65℃、70℃、75℃、79℃)，时间为5.5-6h(比如5.6h、5.7h、5.8h、5.9h)。
本发明相比现有技术具有以下有益效果：
本发明方法得到的安乃近符合COS标准、增加了COS成品的一次成功率、扩大了COS安乃近的产量、降低了生产成本。在现有的方法中，直接将MAA工序得到的MAA油用于缩合反应，然后通过对安乃近料液进行多次纯化得到符合COS标准的安乃近成品，现有方法生产COS标准的安乃近的一次成功率为40％以下，成品收率低，产量为每月10吨，而本发明方法生产COS安乃近的一次成功率为95％以上，产量每月能达到25-30吨，成本比现有方法节省约2800元/吨。另外本发明方法成品收率可达到70％以上，成品含量合格，杂质检测项未知杂质低，一般在0.035％以下，比色好。
附图说明
图1是本发明结晶罐的示意图，其中，1、结晶罐体；11、物料进口阀；12、物料出口阀；13、搅拌装置；2、夹套；21、蒸汽进入阀；22、乏汽排出阀；23、进盐水阀；24、回盐水阀；25、压缩阀；26、压力表。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的COS标准安乃近的生产方法进行说明。应理解，这些实施例仅用于解释本发明而不用于限制本发明的范围。对外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明使用的结晶罐和缩合罐是本领域常用的两种设备，均在罐体外部设有夹套，以对罐体内部的物质进行升温、保温或降温的工作，夹套对两种罐的温度控制原理相同，下面简单地介绍一下本发明使用的结晶罐结构，参见图1，所述结晶罐包括：结晶罐体1，上部设有物料进口阀11，用于控制物料的进入，底部设有物料出口阀12，用于控制物料的排出，内部设有搅拌装置13，用于搅拌混合结晶罐内的物料；夹套2，紧贴结晶罐体1的外壁，通过向夹套2内通入蒸汽、盐水或循环水来控制结晶罐体1内的温度；蒸汽进入阀21，设置于向夹套2供给蒸汽的管路上，用于控制蒸汽进入夹套2的速度；乏汽排出阀22，设置于自夹套2中排出乏汽的管路上，用于控制乏汽排出夹套2的速度；进盐水阀23，设置于向夹套2供给盐水的管路上，用于控制盐水进入夹套2的速度；回盐水阀24，设置于自夹套2中排出盐水的管路上，用于控制盐水排出夹套2的速度；压缩阀25和压力表26，设置于与夹套2连通的管路上，通过压力表26的显示观察夹套2内的压力并通过压缩阀25调节夹套2内的压力。
以下实施例中使用的MAA油的制备方法如下：
4-甲酰氨基安替比林FAA甲基化：在甲基化罐内加入900L水，投入750kg FAA，开启搅拌，加入600kg硫酸二甲酯，同时不断降温，当罐内温度达到10℃时加入液碱，测PH值在9左右时，甲基化合格。
水解：将甲基化合格的料液打入水解罐中，开启搅拌，加入890kg硫酸，开蒸汽，温度控制在135-145℃时保温4小时，完毕后测水解率，水解率达到98％以上视为合格，合格后放入一次中和罐。
一次中和：开启一次中和罐排风和搅拌，加入700L一次水，开蒸汽升温至80℃，然后加入氨水中和，中和至PH值为2.0-2.5停止加氨水，用比重计测得MAA油比重在1.19-1.22之间(测比重的目的是为了使MAA油能顺利从母液中分离出来提供参考依据)。
脱色：一次中和完毕后，在一次中和罐内加入30kg活性炭，保持温度80-90℃，保温1小时。
二次中和：脱色结束后将料液经过过滤器压入二次中和罐中，用一次水调节比重，当比重在1.23左右，通入液氨调节酸度，保持温度在70-90℃，PH值达7.2-7.5时停止中和，静置分层。
脱水：分离母液后，MAA油经抽滤罐抽至脱水罐内，开蒸汽、真空进行脱水操作，脱水温度不高于95℃，时间约1小时，制得4-甲氨基安替比林(即MAA油)，MAA油的含量为92wt％。
以下实施例中使用的酒精为市售的酒精，乙醇含量为95wt％。
实施例1
MAA结晶的制备：将MAA油加入外部设有夹套的MAA油储槽中，然后按照MAA油与水的重量比为1:0.4的量向MAA油储槽内加入纯化水，微开蒸汽将MAA油储槽的温度控制在70℃左右(防止MAA结晶)静置30分钟；开真空，采用负压抽吸的方式通过预热至65℃左右的MAA抽油管抽取MAA油储槽的上层溶液进入结晶罐中；然后开启结晶罐上的蒸汽进入阀21，将结晶罐内物料回温至65℃，检查结晶罐上各阀门开关是否正确(其他各阀门应处于关闭状态)，乏汽排出阀22此时应处于关闭状态；之后开搅拌装置开始搅拌，转速为27转/分，直到结晶罐内的物料全部排出才停止搅拌；将结晶罐自然降温2小时；之后打开回盐水阀24，小开进盐水阀23(即将进盐水阀23开启30度)对结晶罐进行降温，降温至50℃时，中开盐水阀23(即将进盐水阀23开启60度)进行降温，降温至40℃时，大开盐水阀23(即将进盐水阀23开启90度)将结晶罐降温至20℃，准备离心操作；将结晶罐内物料放入离心机内离心，观察设置于离心机上的母液管道中流出的母液量几乎为零时，停止离心机将MAA结晶取出，按照30㎏/件进行包装用于缩合工序，取样化验，得到的MAA结晶含量为85.60wt％。
缩合精制步骤：将MAA结晶投入缩合罐内，按照1kg MAA结晶加入1.6L酒精量向缩合罐中加入市售的95wt％酒精，然后将缩合罐升温至75℃使MAA结晶溶解，再按照MAA结晶纯量(MAA结晶量*85.60wt％)、甲醛、焦亚硫酸钠的质量比为1:0.14:0.45的量向缩合罐中进行缩合反应，反应完毕后将安乃近料液压入结晶罐中，自然降温至65℃，打开循环水阀门进行降温，降温至25-35℃时，关闭循环水阀门，准备离心。将安乃近湿品投入气流干燥机中，进口温度152℃，出口温度68℃，干燥5.5小时，得到安乃近成品。安乃近含量99.5％，杂质E(≤0.15％)为0.13％，未知杂质(≤0.05％)为0.032％，符合COS标准。成品收率为72％。
多批次生产得到的统计结果显示，按照实施例1工艺方法生产COS标准安乃近，一次成功率为96％，即进行100批次生产可成功制备COS标准安乃近96次。
实施例2
MAA结晶的制备：将MAA油加入外部设有夹套的MAA油储槽中，然后按照MAA油与水的重量比为1:0.45的量向MAA油储槽内加入纯化水，微开蒸汽将MAA油储槽的温度控制在70℃左右(防止MAA结晶)静置40分钟；开真空，采用负压抽吸的方式通过预热至65℃左右的MAA抽油管抽取MAA油储槽的上层溶液进入结晶罐中；然后开启结晶罐上的蒸汽进入阀21，将结晶罐内物料回温至65℃，检查结晶罐上各阀门开关是否正确(其他各阀门应处于关闭状态)，乏汽排出阀22此时应处于关闭状态；之后开搅拌装置开始搅拌，转速为27转/分，直到结晶罐内的物料全部排出才停止搅拌；将结晶罐自然降温2小时10分钟；之后打开回盐水阀24，小开进盐水阀23(即将进盐水阀23开启30度)对结晶罐进行降温，降温至50℃时，中开盐水阀23(即将进盐水阀23开启60度)进行降温，降温至40℃时，大开盐水阀23(即将进盐水阀23开启90度)将结晶罐降温至15℃，准备离心操作；将结晶罐内物料放入离心机内离心，观察设置于离心机上的母液管道中流出的母液量几乎为零时，停止离心机将MAA结晶取出，按照30kg/件进行包装用于缩合工序，取样化验，得到的MAA结晶含量为87.30wt％。
缩合精制步骤：将MAA结晶投入缩合罐内，按照1kg MAA结晶加入1.7L酒精量向缩合罐中加入市售的95wt％酒精，然后将缩合罐升温至70℃使MAA结晶溶解，再按照MAA结晶纯量(MAA结晶量*87.30wt％)、甲醛、焦亚硫酸钠的质量比为1:0.13:0.46的量向缩合罐中进行缩合反应，反应完毕后将物料压入结晶罐中，自然降温至75℃，打开循环水阀门进行降温，降温至25-35℃时，关闭循环水阀门，准备离心。将安乃近湿品投入气流干燥机中，进口温度152℃，出口温度68℃，干燥5.5小时，得到安乃近成品。安乃近含量99.6％，杂质E(≤0.15％)为0.11％，未知杂质(≤0.05％)为0.034％，符合COS标准。成品收率为71％。
多批次生产得到的统计结果显示，按照实施例1工艺方法生产COS标准安乃近，一次成功率为98％，即进行100批次生产可成功制备COS标准安乃近98次。
对比例
将MAA油投入缩合罐内，按照1kg MAA油加入2.6L酒精量向缩合罐中加入酒精，再按照MAA油纯量(MAA油总量*92wt％)、甲醛、焦亚硫酸钠的质量比为1:0.14:0.45的量向缩合罐中进行缩合反应，反应完毕后将物料压入精制结晶罐，自然降温至70℃，打开循环水阀门进行降温，降温至25℃时，关闭循环水阀门，准备离心。将离心得到的安乃近湿品重新投入缩合罐中，按照1kg MAA油加入2.6L酒精量加入酒精溶解，加入活性炭。开蒸汽升温至80℃，保温30分钟，脱色结束后过滤压料入精制结晶罐，重复结晶降温离心的工作，得到安乃近湿品，将安乃近湿品投入气流干燥机中，进口温度162℃，出口温度78℃，干燥5.5小时，得到安乃近成品。安乃近含量99.5％，杂质E(≤0.15％)为0.13％，未知杂质(≤0.05％)为0.032％，符合COS标准。成品收率为66.5％。
多批次生产得到的统计结果显示，按照实施例1工艺方法生产COS标准安乃近，一次成功率为40％，即进行100批次生产可成功制备COS标准安乃近40次。
由上可知，本发明的效果和益处在于提供了一种采用水溶法得到的MAA结晶生产COS安乃近的方法，所述方法增加了COS成品的一次成功率，扩大了COS安乃近的产量，降低了生产成本。