一种诺氟沙星D晶型及其制备方法、制剂与应用与流程

本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种诺氟沙星D晶型及其制备方法、制剂与应用。
背景技术：
：诺氟沙星（Norfloxacin），化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸，别名氟哌酸，其化学结构式为：诺氟沙星1978年由日本杏林制药株式会社（KyorinSeiyakuKabushikiKaisha）研发，目前在约60个国家上市，是第三代奎诺酮类抗生素，对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌均有明显的抑制作用，主要用于治疗泌尿系统及胃肠道细菌感染。诺氟沙星因其抗菌谱广，作用强，价格低廉，服用方便而被广泛应用于临床。诺氟沙星有多晶型现象，目前文献（JournalofThermalAnalysisandCalorimetry2007,89(3),687-692.和Journalofpharmaceuticalsciences2008,97(1),473-89.）已经报道了诺氟沙星无水晶型A、B、C和诺氟沙星二水合物、三水合物、二分之五水合物、五水合物等多种水合物晶型。文献报道的诺氟沙星无水晶型A、B、C中，A晶型溶解性、流动性较其他晶型好。但A晶型是亚稳态，具有较强的引湿性，不利于下一步制成相应的制剂。因此为了满足医药工业需求，需要制备出一种稳定的诺氟沙星晶型。通过本发明人的详细研究，制备了一种诺氟沙星新晶型，即诺氟沙星D晶型，该晶型呈细小颗粒状，粒径分布均匀，流动性好，吸湿性大大减弱，稳定性好。同时此诺氟沙星D晶型的制备方法安全简单、可操作性强，可适用于生产。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明提供了一种简单、易于工业化推广的诺氟沙星D晶型及其制备方法，并提供了此D晶型的药物制剂。本发明的技术方案如下：一种诺氟沙星D晶型，所述诺氟沙星D晶型的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ在8.8±0.2，9.8±0.2，15.7±0.2，16.1±0.2，16.5±0.2，17.8±0.2，18.9±0.2，19.4±0.2，20.7±0.2，21.0±0.2处有特征峰，如图1所示。所述诺氟沙星D晶型的DSC图显示两个吸热峰分别是201.8℃和222.8℃，如图2所示。本发明所述的诺氟沙星D晶型的制备方法，包括以下步骤：（1）将诺氟沙星固体分散于3~8倍的溶剂中，所述溶剂选自醇类溶剂或水中的一种或几种的混合溶剂；（2）往（1）中加入酸化试剂、络合剂，升温至70℃~85℃度，搅拌，趁热过滤，将所得滤液加入碱化试剂，继续搅拌，冷却析晶；（3）过滤分离（2），所得固体于80~105℃干燥，即得诺氟沙星D晶型。所述诺氟沙星D晶型的制备方法中，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。所述酸化试剂为盐酸、醋酸、硫酸或磷酸；所述络合剂为三乙醇胺或乙二胺四乙酸二钠；所述碱化试剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氨气或氨水；所述冷却温度为5℃~30℃。所述的诺氟沙星D晶型中加入药学上可接受的载体和辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂。所述的诺氟沙星D晶型在制备抗菌药物中的应用。附图说明图1为本发明实施例1的诺氟沙星D晶型的X-射线粉末衍射图谱。图2为本发明实施例1的诺氟沙星D晶型的DSC分析图谱。图3为本发明实施例1的诺氟沙星D晶型的纯度HPLC图谱。图4为本发明实施例1的诺氟沙星D晶型粒度分布。图5为本发明实施例1的诺氟沙星D晶型与诺氟沙星A晶型的引湿性比较图6为本发明实施例2的诺氟沙星D晶型与诺氟沙星A晶型的溶出曲线比较。具体实施方式下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例1：诺氟沙星D晶型的制备在10L三口瓶中依次加入2kg乙醇、5kg水、150g冰醋酸、1g乙二胺四乙酸二钠，1kg诺氟沙星。加热至70℃搅拌0.5小时。趁热过滤，滤液于70℃条件下用氨水调节至中性，继续搅拌0.5h。降温至10℃，析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤后105℃干燥，得0.91Kg淡黄色固体（收率为91%），为诺氟沙星D晶型。诺氟沙星D晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示，具体表征如下：通过高效液相色谱检测得到所得到的诺氟沙星D晶型的化学纯度实测为99.88%（见图3），粒度分布见图4。诺氟沙星D晶型在不同pH值溶液中的饱和溶解度（37℃）见表1。表1诺氟沙星D晶型在不同pH值溶液中的饱和溶解度（37℃）对比例1：诺氟沙星A晶型的制备50g诺氟沙星溶于4.5L异丙醇中，搅拌回流至固体完全溶解。反应液缓慢冷却至室温，析晶。过滤，异丙醇洗涤，收集固体。减压干燥得40g白色固体（收率80%），为诺氟沙星A晶型。将诺氟沙星D晶型与诺氟沙星A晶型的引湿性进行比较，结果如表2和图5所示。表2诺氟沙星D晶型与诺氟沙星A晶型的引湿性比较1h2h3h4h6h8h24h诺氟沙星D晶型1.4%1.4%1.4%1.4%1.4%1.4%1.7%诺氟沙星A晶型0.15%0.38%0.62%1.2%2.6%6.0%8.0%实施例2：诺氟沙星D晶型制备固体口服制剂称取200g的诺氟沙星D晶型、52g微晶纤维素、2g羟丙基纤维素、12g交联羧甲纤维素钠、2g二氧化硅，置多向运动混合机内混合5min，后加入2g硬脂酸镁混合2min；颗粒性状测试，水分测定后开始压片，按理论片重270mg压片，硬度5-10kg，片重差异±5%以内，总重270g/1000片，溶出曲线（与同法制备的诺氟沙星A晶型片剂比较）见图6。本发明提供的诺氟沙星D晶型稳定性和溶出性好，可应用于制备抗菌药物。当前第1页1 2 3