本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及匹伐他汀钙的关键中间体2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成技术。
背景技术：
匹伐他汀钙英文名称Pitavastatin Calcium Tablets，化学名称：：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙，类白色片，除去包衣后为类白色。
匹伐他汀钙是新型他汀类降血脂药物，对HMG-CoA还原酶抑制作用强，呈肝细胞选择性，同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点，被制药界誉为“超级他汀”。
2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛，类白色或微黄色结晶性粉末，是生产匹伐他汀钙的关键中间体，中文名称又称匹伐他汀钙中间体二。其质量和收率直接决定匹伐他汀钙的质量及成本。
目前，文献报道的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法主要有三种：
(1)2-氨基-4＇-氟二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯缩合得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯，再用二异丙基氢化铝(DIBAL-H)还原得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯，然后选择性氧化醇羟基为醛基得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲醛；
(2)2-氨基-4＇-氟二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯缩合得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲酸乙酯，再用二异丙基氢化铝(DIBAL-H)直接还原酯基为醛基得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲醛；
(3)2-氨基-4＇-氟二苯甲酮3-环丙基-3-氧代丙腈-缩合得2-环丙基3-氰基-4-(4＇－氟苯基)喹啉，再选择性还原氰基为醛基得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲醛。
上述三种方法都有不足之处：方法(1)步骤较多，且选择性氧化收率低，从而导致总收率较低；方法(2)中反应条件苛刻，很容易过还原直接还原酯到醇；方法(3)中氰基还原为醛基一步收率仅36％～43％，且难以提纯。
本发明通过对方法(2)中的还原剂进行工艺摸索，选用红铝-配位剂进行选择性还原，经优化收率远远高于以上三种方法，并得到含量较高的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的缺陷，本申请提供了一种制备2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的新方法，该方法采用红铝-配位剂进行选择性还原，避免了二异丙基氢化铝(DIBAL-H)作为还原剂，发生过还原的情况。该方法的收率远远高于现有技术中的制备工艺，且纯度较高。
为了实现上述目的，本申请采用的技术方案如下：
一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，合成路线如下：
以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯为原料，经红铝-配位剂还原直接合成2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛；
其具体步骤为：
1)：在无水，氮气保护下，依次加入配位剂、溶剂，搅拌降温至-10～5℃，滴加红铝溶液，滴加过程中控温在-5～0℃，滴加完毕后，控温在-5～0℃反应1.5～3h，得还原剂，备用；
配位剂与红铝溶液反应剧烈，需要控制一定的温度，依次加入主要针对配位剂和红铝溶液而言，顺序反的话得不到想要的还原剂；
2)：在无水，氮气氛围下，在反应器中，依次加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基) -3-喹啉甲酸乙酯、溶剂，搅拌降温-10～5℃，滴加步骤1)制备的还原剂，控温-10～5℃，3h滴加完毕后，在-10～5℃保温反应，液相检测，反应完毕后，加酸淬灭，终止反应；分液，留有机相，有机相用盐水洗，水洗，分液，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品。
所述的红铝溶液为质量分数70％的甲苯溶液，可直接从市场上购得；
所述的步骤1)和步骤2)中的溶剂均选自甲苯，四氢呋喃或乙二醇中的一种；
所述的步骤1)中溶剂为配位剂的5倍体积；步骤2)中加溶剂为2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯的5倍体积；
所述的配位剂为吗啡啉或N-甲基哌啶；
所述的溶剂为甲苯，四氢呋喃或乙二醇；
各物料的物质的量之比如下，2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯：红铝：配位剂＝1：(1.5-2.5)：(1.7-2.8)；由于所制备的还原剂不稳定，受空气中的水分影响很大；同时考虑到必须把底物，也就是2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯反应完全，减少后处理提纯难度，所以使用这样的配比。
所述的步骤2)中所加的酸可以为盐酸或硫酸，用量为调节体系的pH值至中性即可；盐酸或硫酸的目的为反应掉未起到作用的还原剂，调pH值至中性即可；
所述的旋蒸后加入的有机溶剂为石油醚或戊烷。
将红铝滴加到配位剂中，配位剂中的氮原子上的氢与红铝分子上的一个活泼氢结合，以氢气的形式得到释放，从而红铝被消耗掉一个活泼氢，还原性减弱，相应提高了酯基还原为醛基的选择性。
一般还原剂还原酯基为醇的过程中都先还原为醛基，无法控制继续还原为醇，而该还原剂通过控制红铝上的活泼氢，可使反应终止于醛基。
该专利选用红铝-配位剂进行选择性还原，通过使用配位剂，使得红铝活性降低，可提高酯基到醛基的选择性，经优化收率远远高于以上三种方法，并得到含量较高的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛。
综上所述，本发明提供了一种2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法，该方法以2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯为原料，首先将配位剂和溶剂混合降温后，滴加红铝的溶剂溶液，保温制得所需还原剂；再将还原剂滴入一定温度的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯的溶剂溶液中，经后处理得2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛该方法反应周期，转化率高，产品品质优，生产出的2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛含量在99％以上，满足市场对2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲醛的技术要求，而且操作步骤简单，所需设备简单，能耗低。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
步骤一：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶中依次加入吗啡啉14.81g、甲苯74.05ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝30.32g的甲苯溶液(90.96mL)，滴加完毕后，-5～0℃反应2h，还原剂配好。
步骤二：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g，甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃，缓慢滴加还原剂，3h滴加完毕。在该温度下保温，液相跟踪，2h左右反应完毕，加盐酸淬灭，终止反应。分液，有机相用盐水洗，水洗，分液，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品28.15g，含量99.12％，收率95.78％。
实施例2
步骤一：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入吗啡啉19.17g、甲苯95.85ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝36.39g的甲苯溶液(109.17mL)，滴加完毕后，-5～0℃反应2h，还原剂配好。
步骤二：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g，甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃，缓慢滴加还原剂，3h滴加完毕。在该温度下保温，液相跟踪，2h左右反应完毕，加盐酸淬灭，终止反应。分液，有机相用盐水洗，水洗，分液，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品28.50g，含量99.03％，收率96.88％。
实施例3
步骤一：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中依次加入吗啡啉23.78g、甲苯118.9ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝42.45g的甲苯溶液(127.35mL)，滴加完毕后，-5～0℃反应2h，还原剂配好。
步骤二：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g，甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃，缓慢滴加还原剂，3h滴加完毕。在该温度下保温，液相跟踪，2h左右反应完毕，加盐酸淬灭，终止反应。分液，有机相用盐水洗，水洗，分液，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品28.55g，含量99.34％，收率97.36％。
实施例4
步骤一：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的250ml 四口烧瓶中依次加入吗啡啉26.14g、甲苯130.7ml。搅拌降温至-5℃,缓慢滴加红铝50.54g的甲苯溶液(151.62mL)，滴加完毕后，-5～0℃反应2h，还原剂配好。
步骤二：
无水、氮气保护条件下，在装有搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的1000ml四口烧瓶中加入2-环丙基-4-(4-氟-苯基)-3-喹啉甲酸乙酯33.54g，甲苯167.7ml。搅拌降温至-5℃，缓慢滴加还原剂，3h滴加完毕。在该温度下保温，液相跟踪，2h左右反应完毕，加盐酸淬灭，终止反应。分液，有机相用盐水洗，水洗，分液，旋蒸至将干，加入有机溶剂，产品析出，过滤、烘干得产品。干重28.20g，含量99.02％，收率95.21％。