一种绿色环保的高纯度精盖草能的制备方法与流程

本发明涉及一种绿色环保的高纯度精盖草能的制备方法，特别是涉及一种以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料制备高纯度精盖草能的方法。

背景技术：

精盖草能，又名高效氟吡甲禾灵，精吡氟氯禾灵，化学名为R-(+)-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯，分子结构式为：

精盖草能是一种苗后选择性除草剂，具有高效、高选择性、低残留等特点，广泛用于大豆、棉花、花生、油菜及甘蓝等阔叶作物田防治稗草、马唐、狗尾草、牛筋草、野燕麦等禾本科杂草，对阔叶作物高度安全。精盖草能为盖草能的R型异构体，而盖草能的S型异构体几乎没有活性。从田间施用的安全角度考虑，应尽可能提高有效成分含量，即提高R型异构体含量，降低S型异构体及其它杂质比例；否则药效低，无法有效控制田间杂草，造成减产，而如果通过加大施药量来提高药效的话，则存在导致土壤生态损害和农产品农药残留超标等隐患。因此本领域急需一种制备高纯度精盖草能的方法，从而降低施药量，提高田间施用的安全性，降低土壤生态损害风险和农产品安全隐患。

已有文献对于精盖草能的制备方法的报道有先醚化法和后醚化法，先醚化法首先将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与对苯二酚反应得到2-(4-羟基苯氧基)-3-氯-5-三氟甲基吡啶，该中间体再与(S)-2-氯丙酸甲酯(CN102382048)，或者(L)-2-甲磺酰氧基丙酸甲酯反应得到目标产物(US45322328，CN1944409，CN101607935)，后三篇专利制得的精盖草能纯度分别为未知，95.2％，93.5％，ee值分别为90.0％，92.8％，92.2％。后醚化法是将2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶与R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸或甲酯缩合制得精盖草能，能够获得优于先醚化法的纯度和ee值。EP0344746采用后醚化法制得精盖草能达到所有文献报道的最高98.8％的ee值。

无论是先醚化法还是后醚化法，已知报道都是以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶为原料。由于此原料活性较低，醚化反应需要在更高的温度下进行，且反应过程耗时较长。而处于长时间 高温条件下，产物会发生消旋化、反应体系产生焦油，导致产品精盖草能的外标含量低、光学纯度下降和产品颜色深等问题。结果最好的EP0344746的反应条件是采用二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，95℃下反应6小时制得的。

工业上对于化学产品常用的纯化方式有蒸馏和结晶；由于精盖草能是一种胶状物，无法采用结晶方式纯化，而该物质沸点较高，超过了400℃，只有在压强2mmHg和温度300℃以上条件下才能蒸馏出馏分，而在此条件下精盖草能会分解、消旋化和产生焦油。总之缺乏有效的工业化纯化方法，因此精盖草能的品质控制主要以原料质量和反应技术控制为主要手段。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种绿色环保的高纯度精盖草能的制备方法，以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶和(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯为原料，在碱和溶剂的作用下反应生成精盖草能，本发明制备方法的反应条件温和，操作步骤少，反应耗时短，收率高，无需结晶和精馏纯化，提取得到的精盖草能颜色接近无色，HPLC外标含量大于98％。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种精盖草能的制备方法，以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶和(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯为原料，在碱和溶剂的作用下反应生成精盖草能。

本发明的反应式如下：

其中，

所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的光学纯度为99.0％以上，优选为99.5％以上。

所述2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶和所述(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的摩尔比为0.5-5：1，优选为0.95-1.2：1，更优选为1.00-1.05：1。2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶和(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的摩尔比可为1.01-4：1，如1.01-1.02：1，1.02-1.05：1，1.05-1.1：1，1.1-4：1。2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶是商品化的中间体，以2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶和(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯为原料能够在较为温和的条件下进行醚化反应制备精盖草能，避免产物长时间处于高温体系中发生消旋化和焦油化，确保了精盖草能的品质。

所述碱为无机碱，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的一种或多种，优选选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯的一种或多种， 更优选为碳酸钾。

所述碱与所述2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的摩尔比为0.5-5：1，优选为1.0-1.2：1。碱与2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的摩尔比为可为1.09-2：1，如1.09－1.14：1，1.14－1.18：1，1.18－2：1。

所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯酯、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮(MIBK)、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、聚乙二醇二甲醚的一种或多种，优选选自碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸乙烯酯的一种或多种，更优选为碳酸二甲酯。碳酸二甲酯是一种具有发展前景的“绿色”化工产品。在1992年就被欧洲列为无毒产品，是一种符合现代"清洁工艺"要求的环保型化工原料，还具有闪点高、蒸汽压低和空气中爆炸下限高等特点，因此是集清洁性和安全性于一身的绿色溶剂。同时，碳酸二甲酯的价格便宜，产量大，是氟里昂、三氯乙烷、三氯乙烯、苯、二甲苯、二甲基亚砜(DMSO)等溶剂的替代品。

所述溶剂与所述2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的重量比为0.5-20：1，优选为1.0-5.0：1。溶剂与2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的重量比可为0.95-3.82：1，如0.95-1.97：1，1.97-1.99：1，1.99-2.73：1，2.73-3：1，3-3.82：1。

所述反应的温度为-20-120℃，优选为0-50℃，更优选为20-40℃。

所述反应的时间为2-8小时，优选为3-5小时。

优选的，在碱和溶剂的作用下反应生成精盖草能后，还包括后处理从反应液中提取精盖草能，所述后处理为选自以下两种方式之任一：

方式一：过滤和脱溶。反应结束后经过滤得到精盖草能有机溶液和副产盐类，然后精盖草能有机溶液脱溶回收溶剂进行循环利用，脱溶完毕即得精盖草能成品。

方式二：加水分液和脱溶。反应结束后经加水分液得到有机相，然后有机相脱溶完毕即得精盖草能成品。

后处理优选方式一，不产生废水，回收所得溶剂也无需除水，可以直接循环利用，更加环保。

至少具有以下有益效果之一：

1、本发明制备方法的反应条件温和，操作步骤少，反应耗时短，收率高(摩尔收率为93％以上)；

2、本发明制备方法所使用的溶剂较为安全环保；

3、本发明制备方法的后处理方式一没有废水产生，更加利于节约资源和环境保护；

4、制得的精盖草能颜色接近无色，HPLC外标含量大于98％；

5、制得的精盖草能HPLC光学纯度大于99％，ee值大于99％

6、制得的精盖草能光学纯度高，使单位质量农药的药效更高，可有效降低农药的田间施用量，利于生态环境的保护。

附图说明

图1实施例1-6制备的精盖草能的核磁氢谱图；

图2实施例1-6制备的精盖草能的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

实施例1

将1.00摩尔(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(ee值99.6％)、1.20摩尔碳酸钾与400g碳酸二甲酯置于1L四口反应瓶中，滴加1.02摩尔2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，控制内温20-40℃；加完后20-40℃下搅拌反应，直至HPLC检测原料(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯<0.2wt％，停止反应，反应耗时4h。然后反应后的产物过滤，滤饼少量溶剂漂洗，滤液合并后蒸馏脱溶至干，瓶内残留接近无色的物料为精盖草能，重量为373.0g，HPLC外标含量为99.4％(质量)，HPLC光学纯度为99.8％(质量)，ee值为99.6％(质量)，精盖草能的实际纯度为99.2％(质量)，摩尔收率98.5％。

实施例2

将1.00摩尔(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(ee值99.6％)、1.10摩尔碳酸钾与400g N,N-二甲基甲酰胺置于1L四口反应瓶中，滴加1.01摩尔2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，控制内温0-20℃；加完后20-30℃下搅拌反应，直至HPLC检测原料(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯<0.2wt％，停止反应，反应耗时4h。过滤，滤饼少量溶剂漂洗，滤液合并后蒸馏脱溶至干，瓶内残留接近无色的物料为精盖草能，重量为370.5g，HPLC外标含量为99.2％(质量)，HPLC 光学纯度为99.8％(质量)，ee值为99.6％(质量)，精盖草能的实际纯度为99.0％(质量)，摩尔收率97.6％。

实施例3

将1.00摩尔(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(ee值99.6％)、1.20摩尔氟化钾与800g碳酸二甲酯置于2L四口反应瓶中，滴加1.05摩尔2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，控制内温10-30℃；加完后20-40℃下搅拌反应，直至HPLC检测原料(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯<0.2wt％，停止反应，反应耗时2h。过滤，滤饼少量溶剂漂洗，滤液合并后蒸馏脱溶至干，瓶内残留黄色的物料为精盖草能，重量为374.2g，HPLC外标含量为98.5％(质量)，HPLC光学纯度为99.8％(质量)，ee值为99.6％(质量)，精盖草能的实际纯度为98.3％(质量)，摩尔收率97.9％。

实施例4

将1.00摩尔(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(ee值99.6％)、1.20摩尔碳酸钾与200g碳酸二乙酯置于1L四口反应瓶中，滴加1.05摩尔2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，控制内温60-80℃；加完后保温搅拌反应，直至HPLC检测原料(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯<0.5％，停止反应，反应耗时4h。加入水至钾盐全溶，分液，有机相蒸馏脱溶至干，瓶内残留浅黄色的物料为精盖草能，重量为360.3g，HPLC外标含量为98.8％(质量)，HPLC光学纯度为99.7％(质量)，ee值为99.4％(质量)，精盖草能的实际纯度为98.5％(质量)，摩尔收率94.5％。

实施例5

将1.00摩尔(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(ee值99.6％)、1.20摩尔碳酸钾与600g四氢呋喃置于2L四口反应瓶中，滴加1.10摩尔2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，控制内温60-80℃；加完后保温搅拌反应，直至HPLC检测原料(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯<0.5％，停止反应，反应耗时3h。过滤，滤饼少量溶剂漂洗，滤液合并后蒸馏脱溶至干，瓶内残留浅黄色的物料为精盖草能，重量为368.0g，HPLC外标含量为98.4％(质量)，HPLC光学纯度为99.6％(质量)，ee值为99.2％(质量)，精盖草能的实际纯度为98.0％(质量)，摩尔收率96.0％。

实施例6

将0.25摩尔(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(ee值99.0％)、2.0摩尔碳酸钠与 600g碳酸乙烯酯置于2L四口反应瓶中，滴加1.0摩尔2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，控制内温40-50℃；加完后保温搅拌反应，直至HPLC检测原料(R)-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯<0.5％，停止反应，反应耗时7h。加入水至钾盐全溶，分液，有机相蒸馏脱溶至干，瓶内残留浅黄色的物料为精盖草能，重量为360.3g，HPLC外标含量为98.4％(质量)，HPLC光学纯度为99.4％(质量)，ee值为99.3％(质量)，精盖草能的实际纯度为98.1％(质量)，摩尔收率93.5％。

对实施例1-6最终产物精盖草能进行核磁氢谱和碳谱分析，结果分别如图1和图2所示。