一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法与流程

本发明属于药物的合成方法，具体涉及一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法。

背景技术：
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糠酸莫米松为一半合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、收缩血管、降低血管通透性、抑制细胞分裂和止痒等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，且每天仅使用一次。糠酸莫米松对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒有良好的治疗效果。其具有糠酸莫米松(无水物,式Ⅰ)和糠酸莫米松一水合物(式Ⅱ)两种药用形式，两者通常是在制备生成糠酸莫米松这一物质后，采用不同的后处理方式得到的。

现有的糠酸莫米松或其一水合物的制备可通过分步法实现，但是由于采用分步法制备，会导致生产过程繁琐、三乙胺及浓盐酸用量大、生产周期长、收率低、成本高等缺点。

现有的“一锅法”制备糠酸莫米松可部分避免上述缺点，但是反应中存在有遗传毒性杂质生成、三乙胺及浓盐酸用量大等缺点。如专利US5886200A披露‘一锅化’反应制备糠酸莫米松的合成路线如下：

其中：

在步骤2使用甲醇，生成对甲苯磺酸甲酯的副产物，该副产物为遗传毒性杂质，通过TOXNET数据库查询，该副产物具有致癌性和致突变性；

在步骤1中使用3当量三乙胺，在步骤3中使用3当量三乙胺，三乙胺使用量较大；

在步骤4中使用14.3当量盐酸，盐酸使用量较大；在-5℃～5℃反应1～3h，20℃～25℃反应1～3h，反应温度高，时间长，可能导致杂质产生。

如何避免现有“一锅法”制备糠酸莫米松及其一水合物的缺点是目前的研究重点。

技术实现要素：

针对现有糠酸莫米松或其一水合物合成方法存在的诸多问题，本发明提供了一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法。

本发明采用以下技术方案：一种合成糠酸莫米松或其一水合物的方法，使用8-DM(9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮，化合物1)为起始物料，与对甲苯磺酰氯发生磺酰化反应生成化合物2；化合物2不经后处理与RCl(R＝Li，Na，K，Et₃N)氯代反应生成化合物3；化合物3不经后处理，补加部分有机碱后与糠酰氯发生酯化反应生成化合物4；化合物4不经后处理，调酸后利用反应体系中存在的大量氯元素进行开环反应，得到糠酸莫米松或糠酸莫米松一水合物。具体合成路线如下所示：

其具体步骤如下：

步骤1：向反应瓶中加入二氯甲烷、8-DM(化合物1)、对甲苯磺酰氯；降温至5℃以下，滴加有机碱，TLC监测反应至反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需9h)，得反应液含有化合物2。

步骤2：向上述反应液中加入取代试剂RCl，升温至回流反应，TLC监测至反应完成(以含有化合物2的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝2︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需3h)，得反应液含化合物3。

步骤3：将上述反应液降温至5℃以下，滴加有机碱及糠酰氯，升温至5-12℃，搅拌反应至TLC监测反应完成(以化合物3的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需5h)，得反应液含有化合物4。

步骤4：将上述反应液降温至5℃以下，滴加浓度为37vt％的浓盐酸调节反应液pH＝1-2，然后加入冰醋酸，TLC监测至反应完成(以化合物4的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成，约需3h)；反应完成后，静置分液，萃取，合并有机相，有机相用水洗涤和用无水硫酸镁干燥，过滤，洗涤合并有机相，有机相加入甲醇并浓缩析晶，过滤，干燥，得糠酸莫米松粗品。

按如下方法处理分别制备得到糠酸莫米松或其一水合物：

糠酸莫米松的制备：糠酸莫米松粗品用现有技术(如专利US5886200A中公开方法：二氯甲烷/甲醇精制)精制，得到糠酸莫米松。

糠酸莫米松一水合物的制备：糠酸莫米松粗品用现有技术(如专利CN1059911A中公开方法，丙酮/水)制备一水合物，得到糠酸莫米松一水合物。

所述步骤1中的有机碱包含二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶，优选三乙胺；

所述步骤1中温度优选-5～5℃；

所述步骤1中化合物1与二氯甲烷的质量体积比为1:4-1:15(g:mL)，优选的，所述化合物1与二氯甲烷的质量体积比为1:6(g:mL)；

所述步骤1中化合物1与有机碱的摩尔比为1:1.2-1:6.0，优选的，所述化合物1与有机碱的摩尔比为1:2.4；

所述步骤1中化合物1与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.0-1:3.0，优选的，所述化合物1与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2；

所述步骤2中RCl＝LiCl，NaCl，KCl，Et₃N·HCl，其中优选三乙胺盐酸盐和氯化锂，更优选三乙胺盐酸盐。

所述步骤2中RCl的用量为：步骤1中化合物1与RCl的摩尔比为1:1-1:10，优选的，步骤1中化合物1与RCl的摩尔比为1:8；

所述步骤3中的有机碱包含二乙胺，三乙胺，乙胺，二甲胺，三甲胺，丙胺，异丙胺，丁胺，异丁胺，叔丁胺，己胺，吡啶，4-二甲胺基吡啶，优选三乙胺；

所述步骤3中温度优选-5～5℃；

所述步骤3中糠酰氯的用量为：步骤1中化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1-1:4，优选的，步骤1中化合物1与糠酰氯的摩尔比为1:1.8；

所述步骤3中有机碱的用量为：步骤1中化合物1与有机碱的的摩尔比为1:1-1:2.5，优选的，步骤1中化合物1与有机碱的摩尔比为1:1.8；

所述步骤4中温度优选-5～5℃；

所述步骤4中冰醋酸的用量为：步骤1中化合物1与冰醋酸的质量比为1:0.5-1:2(g:g)，优选的，步骤1中化合物1与冰醋酸的质量比为1:1(g:g)；

所述步骤4中浓盐酸的用量为：步骤1中化合物1与浓盐酸的摩尔比为1:2-1:12，优选的，步骤1中化合物1与浓盐酸的摩尔比为1:2.7；

本发明中所述的RCl优选为Et₃N·HCl，在反应的过程中，反应体系中会生成三乙胺的盐酸盐，Et₃N·HCl的选用不会增加体系中的反应杂质。

糠酸莫米松现有制备方法大多以化合物1为起始物料，进行磺酰化反应得化合物2，然后再进行21-位氯代反应，得到化合物3；然后将化合物3与糠酰氯成酯，得化合物4。现有的分步合成的方法繁琐、三乙胺及浓盐酸用量大、生产周期长、收率低、成本高；现有的‘一锅化’反应中存在有遗传毒性杂质生成、三乙胺及浓盐酸用量大、开环反应温度高和时间长等缺点。

本制备方法通过改进反应条件，用RCl进行氯代反应，避免了遗传毒性杂质的生成；在用糠酰氯酯化步骤中节省了碱的用量；在开环步骤前不进行后处理，保留前面工序中的氯元素，如：步骤1中生成的副产物氯化氢的有机碱盐、步骤2中过量的氯化物、步骤三中生成的副产物氯化氢的有机碱盐，在氯代开环反应中作为氯元素的来源，节省了开环步骤浓盐酸的用量，节省了反应时间，提高了反应收率，节约了成本。

本发明的有益效果：有效解决了工艺中遗传毒性杂质的产生，降低了有机碱及浓盐酸用量；开环步骤前不进行后处理，节约了反应时间，节省了成本。本发明中首次采用‘一锅化’法通过RCl进行氯代反应，节约了反应时间，提高了反应收率，工艺简单，反应条件温和，收率高达86％，成本低，质量高，纯度高达99.9％，原辅料利用率高，无遗传毒性杂质生成，适合工业化生产。

附图说明

图1为采用本发明实施例1所制备的糠酸莫米松的HPLC图谱；

图2为采用本发明实施例1所制备的糠酸莫米松的HNMR图谱；

图3为采用本发明实施例1所制备的糠酸莫米松的TG图谱；

图4为采用本发明实施例2所制备的糠酸莫米松一水合物的HPLC图谱；

图5为采用本发明实施例2所制备的糠酸莫米松一水合物的HNMR图谱；

图6为采用本发明实施例2所制备的糠酸莫米松一水化合物的TG图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域普通技术人员来说，还可以作出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。

实施例1：

(1)糠酸莫米松粗品的制备

向反应瓶中加入二氯甲烷300ml，8-DM 50g，对甲苯磺酰氯30.7g，将反应液降温至-5～5℃，滴加三乙胺45ml，控温-5～5℃反应9h，TLC检测反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后得反应液含有化合物2；然后向上述反应液中加入三乙胺盐酸盐147g，升温至回流，反应3h，TLC监控反应完成(以化合物2的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝2︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后，得反应液含有化合物3；将上述反应液降温至-5～5℃，加入三乙胺33ml，滴加糠酰氯23.8ml，升温至5-12℃，搅拌反应5h，TLC检测反应完成(以化合物3的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后，得反应液含有化合物4；将上述反应降温至-5～5℃，滴加浓度为37vt％浓盐酸至pH＝1-2，然后加入冰醋酸50g，搅拌反应3h，TLC检测反应完成(以化合物4的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，

254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后，得反应液，分液，有机相用水360ml洗涤4次；有机相用少量无水硫酸镁25g干燥，过滤；有机相加入甲醇300ml，浓缩至300ml，再次加入甲醇300ml，再次浓缩至300ml，过滤，滤饼烘干，得糠酸莫米松粗品。

(2)糠酸莫米松的制备

糠酸莫米松粗品用二氯甲烷和甲醇按上述精制方法精制一次，得到糠酸莫米松60g，收率86％，纯度100％(HPLC图谱见图1)。经核磁氢谱检测，0.87(3H，d),1.03(3H,s),1.22(1H，m)，1.55(1H，m)，1.62(3H，s)，1.68(1H，d),1.82(1H，m)，1.89(1H，q),2.37(1H，q),2.51(1H，m),2.66(3H，m),3.38(1H，s),4.44(2H，s),4.61(1H，s),5.62(1H，s),6.02(1H，s),6.27(1H，d),6.74(1H，s)，7.24(1H,d),7.32(1H，d),8.04(1H，s)其结构正确，HNMR图谱见图2。经TG检测，产物不含水分，所得产物为无水物，TG图谱见图3。

实施例2：

(1)糠酸莫米松粗品的制备

向反应瓶中加入二氯甲烷300ml，8-DM 50g，对甲苯磺酰氯30.7g，将反应液降温至-5～5℃，滴加三乙胺45ml，控温-5～5℃反应9h，TLC检测反应完成(以化合物1的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后，加入氯化锂45.5g，升温至回流，反应3h，TLC监控反应完成(以化合物2的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比石油醚︰乙酸乙酯＝2︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后，得反应液含有化合物3；将上述反应液降温至-5～5℃，加入三乙胺33ml，滴加糠酰氯23.8ml，升温至5-12℃，搅拌反应5h，TLC检测反应完成(以化合物3的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)；反应完成后，得反应液含有化合物4；将上述反应液降温至-5～5℃，滴加浓度为37vt％浓盐酸至pH＝1-2,用量约30ml，加入冰醋酸50g，搅拌反应3h，TLC检测反应完成(以化合物4的二氯甲烷溶液作为对照液，取少量反应液为供试液，点样于GF254硅胶板，用体积比二氯甲烷︰甲醇＝20︰1的混合溶剂展开，254nm紫外灯下检视，供试液不含有对照液的斑点，为反应完成)。反应完成后，分液，有机相用水360ml洗涤4次；有机相用少量无水硫酸镁25g干燥，过滤；有机相加入甲醇300ml，浓缩至300ml，加入甲醇300ml，再次浓缩至300ml，过滤，滤饼烘干，得糠酸莫米松粗品。

(2)糠酸莫米松一水化合物的制备

取糠酸莫米松粗品50g，溶于740ml丙酮，室温下滴加水280ml，搅拌2h。过滤，得糠酸莫米松一水合物41g，收率82％。纯度100％(HPLC图谱见图4)。经核磁氢谱检测，0.87(3H，d),1.02(3H,s),1.20(1H，m)，1.55(1H，m)，1.62(3H，s)，1.68(1H，d),1.80(1H，m)，1.89(1H，q),2.38(1H，q),2.51(1H，m),2.66(3H，m),3.36(3H，s),4.45(2H，s),4.59(1H，s),5.62(1H，s),6.02(1H，s),6.24(1H，d),6.73(1H，s)，7.24(1H,d),7.32(1H，d),8.04(1H，s)其结构正确，HNMR图谱见图5。糠酸莫米松一水合物中水的含量为3.3％，经TG检测，所得产品含水3.37％，与糠酸莫米松中水的含量相同，结构正确，TG图谱见图6。