本发明涉及一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞配方
背景技术：
随着我国经济的飞速发展，人们健康意识的逐渐加强，人们对医药制品的质量要求也越来越高；同时国家对药品质量监管力度不断加大。有些无菌粉末类药品在有效期内逐渐变质，出现浊度超标现象，其影响原因很多，其中用于封装该类药品的无菌粉末用卤化丁基橡胶塞为一个重要的影响因素。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞配方，针对无菌粉末类药品的封装要求，解决现有的无菌粉末用卤化丁基橡胶塞使用过程中易导致药品出现的浊度超标等质量问题
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种无菌粉末用卤化丁基橡胶
塞配方，由以下质量份的成分组成：
进一步优选为橡胶塞配方如下：
所述卤化丁基橡胶为氯化丁基橡胶和/或溴化丁基橡胶。所述填充剂为硅酸盐类。所述的软化剂为二甲基硅油、凡士林或聚乙烯蜡。所述的硫化剂为烷基酚二硫化物与对-特辛基酚醛硫化树脂并用的混合物。
一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞的制备方法，包括如下步骤：
A、配料
根据配方卡片中要求的配方成份重量，分别用合适的量具称量准确，其中：卤化丁基橡胶每块重量不大于20kg，各原料先进行粉碎，使粒径不大于1.0cm；
B、混炼
将配合好的材料，投入密炼机中密炼；出料，再置于开炼机经过8-11分钟的开炼后，下片冷却；
混炼工艺参数如下：一段混炼加生胶进行塑炼，2-3分钟，压力：0.5-0.7MPa；二段混炼加一半填充剂与小料，混炼时间：2.5-3.5分钟，压力：0.5-0.7MPa；三段混炼加另一半填充剂，混炼时间：3-4分钟，压力：0.5-0.7MPa，排胶温度：125-140℃；开炼在开炼机上拉刀凉胶，抽胶落盘，薄通5遍，捣胶翻炼≥2min，前辊温度：60-70℃，后辊温度：65-75℃，下片，冷却≥5min；
(该步骤优选如下：混炼的工艺中，混炼工艺参数如下：一段混炼加生胶进行塑炼，2分钟，压力：0.5MPa；二段混炼加一半填充剂与小料，混炼时间：3分钟，压力：0.6MPa；三段混炼加另一半填充剂，混炼时间：4分钟，压力：0.7MPa，排胶温度：130℃；开炼在开炼机上拉刀凉胶，抽胶落盘，薄通5遍，捣胶翻炼≥2min，前辊温度：70℃，后辊温度：70℃，下片，冷却10min。)
C、预成型裁片
将冷却后的混炼胶投入挤出机中，挤出胶料经压延机压延后冷却；裁片，胶片贮存，待用；
工艺参数：预成型挤出机温度40-80℃，喂胶速度5-8r/min，挤出速度≤45r/min；
D、硫化
将已裁好的胶片置于硫化机中硫化，硫化工艺参数：真空度≥740mmHg，合模压力12-20MPa，硫化温度175±10℃，硫化时间360±60s。
E、除边
工艺参数：压缩空气系统压力不小于0.5MPa，工作压力为0.6MPa；
F、筛屑
除完边的产品，经筛屑机筛屑后，称重装袋；
G、灯检
将筛屑后的产品进行灯检，剔除缺陷产品；
H、清洗
将无菌粉末用卤化丁基橡胶塞产品一次不超过20万只装入清洗机；清洗剂用量3-5L/锅，清洗过程中清洗次数不少于3次，采用手工加入的方式加入硅油，根据用户要求硅化量为1-2ml/万只；干燥温度在90-120℃之间，冷却温度不大于70℃，清洗总时间约210min；
I、出料封装
在整体万级局部百级的洁净室内将产品称量装袋，同时随机取样检测；
J、包装
取合格包装箱装入规定数量的产品，产品重量应≤20kg，同时附上产品合格证，箱体印上批号、型号、数量等。
本发明阐述的一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞配方的优点在于：配方中选用的硫化剂为烷基酚二硫化物与对-特辛基酚醛硫化树脂并用的混合物，其主要作为引发中间体，通过替代卤化丁基橡胶中的卤原子，形成稳定的C-C键进行链接。本配方中使用的硫化剂和活性剂均较少，引入的外来杂质少，且形成分子链结构稳定的聚合物，因此使用本发明所生产出的无菌粉末用卤化丁基橡胶塞具有优良的气密性、稳定性，内在洁净度高，能够用于无菌粉末类药品的封装。
附图说明
图1为无菌粉末用卤化丁基橡胶塞的制备工艺流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞配方，由以下质量份的成分组成：
为了得到本发明所述无菌粉末用卤化丁基橡胶塞，以下举例说明其生产工艺：
2.工艺说明
A、配料
根据配方卡片中要求的配方成份重量，分别用合适的量具称量准确，其中：天然橡胶每块重量不大于20kg，块状配合剂应先进行粉碎，使粒径不大于1.0cm。将称量好的各种材料置于指定的容器和地点。
B、混炼
根据混炼工艺卡片，设定好设备的参数，根据工艺操作要求，将配合好的材料，投入密炼机中密炼；出料，再置于开炼机经过8-11分钟的开炼后，下片冷却。
混炼工艺参数如下：混炼的工艺中，混炼工艺参数如下：一段混炼加生胶进行塑炼，2分钟，压力：0.5MPa；二段混炼加一半填充剂与小料，混炼时间：3分钟，压力：0.6MPa；三段混炼加另一半填充剂，混炼时间：4分钟，压力：0.7MPa，排胶温度：130℃；开炼在开炼机上拉刀凉胶，抽胶落盘，薄通5遍，捣胶翻炼≥2min，前辊温度：70℃，后辊温度：70℃，下片，冷却10min。
上述物料在混炼是一个物理搅拌过程，没有达到混炼胶硫化条件，不产生其他产物和中间产物。混炼胶通过硫变仪(UR-2010优肯有限公司制造)进行硫化条件参数的确定。
C、预成型裁片
根据工艺卡片要求，将冷却后的混炼胶投入挤出机中，挤出胶料经压延机压延后冷却；然后按照裁片工艺进行裁片，胶片贮存，待用。
工艺参数：预成型挤出机温度40-80℃，喂胶速度5-8r/min,挤出速度≤45r/min。此过程为物理过程，不产生其他杂质。
D、硫化
根据硫变仪确定的硫化条件参数，制定硫化工艺卡片；按硫化工艺要求将已裁好的胶片置于硫化机中硫化。此过程是一个化学反应过程，硫化条件参数的选定和硫化机设备性能完好十分重要，要定期进行温度的校准。否则可能导致硫化产品欠硫或过硫。有可能导致成品胶塞自封性能变差或针刺落屑增加。
硫化工艺参数：真空度≥740mmHg，合模压力12-20MPa，硫化温度175±10℃，硫化时间360±60s。
E、除边
工艺参数：压缩空气系统压力不小于0.5MPa，工作压力为0.6MPa。此过程为物理过程，不产生其他杂质。
F、筛屑
除完边的产品，经筛屑机筛屑后，称重装袋。此过程为物理过程，不产生其他杂质。
G、灯检
将筛屑后的产品进行灯检，剔除缺陷产品。此过程为物理过程，不产生其他杂质。
H、清洗
将无菌粉末用卤化丁基橡胶塞产品一次不超过20万只(其它产品根据折算系数折算后不超过20万只)装入清洗机；清洗剂用量3-5L/锅，清洗过程中清洗次数不少于3次，采用手工加入的方式加入硅油，根据用户要求硅化量为1-2ml/万只；干燥温度在90-120℃之间，冷却温度不大于70℃，清洗总时间约210min。此过程为物理过程，不产生其他杂质。
I、出料封装
在整体万级局部百级的洁净室内将产品称量装袋，同时随机取样检测。此过程为物理过程，不产生其他杂质。
J、包装
取合格包装箱装入规定数量的产品，产品重量应≤20kg，同时附上产品合格证，箱体印上批号、型号、数量等。
1、气密性验证
对上述生产的胶塞按YBB00052005进行【胶塞与容器密合性】、【自密封性】项目的检测，均符合要求，表明其密封性能良好；
2、相容性验证
根据中国药典中“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”及国家药包材标准中YBB00142002-2015《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》的要求，对比本发明阐述的一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞(以下简称新型胶塞)与无菌粉末用卤化丁基橡胶隔膜胶塞(以下简称隔膜胶塞)与注射用头孢曲松钠的相容性实验结果，具体数据见下表：
A、光照试验
分别取隔膜胶塞与新型胶塞，封装注射用头孢曲松钠药品，置光照老化试验箱中，倒置，在照度为4500Ix条件下，放置10天，于0、5、10天取出，按中国药典中注射用头孢曲松钠项下的方法进行内装药品的检测。结果见表1。
表1光照试验后内装药品检测结果
将经过10天光照试验后的胶塞取下，按国家药包材标准中注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞YBB00052005进行胶塞的检测。结果见表2。
表2光照试验后胶塞检测结果
B、加速试验
分别取隔膜胶塞与新型胶塞，封装注射用头孢曲松钠药品，置光照老化试验箱中，倒置，于温度40℃、相对湿度90％的条件下，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取出，按中国药典中注射用头孢曲松钠项下的方法进行内装药品的检测，结果见表3。
C、长期试验
分别取隔膜胶塞与新型胶塞，封装注射用头孢曲松钠药品，置药品稳定性试验箱中，倒置，在温度25℃、相对湿度60％的条件下，放置12个月，分别于0、3、6、9、12月取出，按中国药典中注射用头孢曲松钠项下的方法进行内装药品的检测，结果见表5。
D、结论
对比新型胶塞与隔膜胶塞作为包装材料生产的药品“注射用头孢曲松钠”，按照中国药典“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”及国家药包材标准中YBB00142002-2015《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》的要求，进行了光照试验、加速试验、长期试验，并进行了相关检验检测，试验结果表明：
一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞配方生产的胶塞用于封装注射用头孢曲松钠，各项质量指标均合格且无明显变化，试验后的胶塞性能无明显变化，作为注射用头孢曲松钠的包装材料能保证药品质量，满足药品封装的要求。
一种无菌粉末用卤化丁基橡胶塞配方生产的胶塞与注射用头孢曲松钠药品的配伍性良好，相容性与无菌粉末用卤化丁基橡胶隔膜胶塞相当。
表3加速试验后内装药品检测结果
将经过6个月加速试验后的胶塞取下，按国家药包材标准中注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞YBB00052005进行胶塞的检测。结果见表4。
表4加速试验后胶塞检测结果
表5长期试验后内装药品检测结果
将经过12个月长期试验后的胶塞取下，按国家药包材标准中注射用无菌粉末用卤化丁基橡胶塞YBB00052005进行胶塞的检测。结果见表6。
表6加速试验后胶塞检测结果