本发明属于化学药物合成技术领域，具体涉及一种卡泊芬净的制备方法。
背景技术：
卡泊芬净是一种新型的半合成的棘白菌素累（echinocandins）抗真菌剂，其作用机制为阻止真菌细胞壁的形成，具体的是能阻止真菌细胞壁的必要部分β-（1,3）-D-葡聚糖的生物合成，用于治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染以及治疗对其治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。卡泊芬净对曲霉菌属（包括烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、构巢曲霉菌、土曲霉菌和白曲霉菌）和念珠菌属（包括白色念珠菌、都柏林念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌、如酒念珠菌、克鲁斯念珠菌、溶脂念珠菌、葡萄牙念珠菌、近平滑念珠菌、褶皱念珠菌和热带念珠菌）具有体外活性。
但现有的卡泊芬净的制备方法，反应时间长，产率不高，不适合工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术中的上述不足，本发明提供了一种卡泊芬净的制备方法，可有效解决现有技术中反应效率低，反应时间长的问题。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
（1）氮气保护下，将纽莫康定B0、苯硼酸和乙腈混合，超声分散10~20min，然后降温至-35~-25℃，加入4-羟基苯硫酚，混匀，接着滴加三氟甲磺酸，滴毕，于-35~-25℃反应2~3h，反应终止后将温度升至0℃，然后滴加醋酸钠溶液，调节溶液pH值为6.5~7，过滤，再将滤液温度升至10℃，过滤，再将滤液升至20℃，过滤，合并滤液，将合并滤液降温至-35~-25℃，滴加浓度为0.05g/mL的醋酸钠溶液，然后将温度直接升至20℃，继续滴加醋酸钠溶液调节溶液pH值为6.5，过滤，合并滤饼，用乙腈与水体积比为8:1的混合溶液洗涤滤饼，然后真空干燥；其中纽莫康定B0和苯硼酸的摩尔比为1~2:3~5；纽莫康定B0和4-羟基苯硫酚的摩尔比为1~2:3~5；纽莫康定B0和三氟甲磺酸的摩尔比为1~2:3~5；
（2）氮气保护下，将步骤（1）所得物质、苯硼酸和无水四氢呋喃混合，超声分散10~20min，然后回流反应20~30min，冷却至室温，接着加入BSTFA反应2~3h后降温至-15~-10℃，缓慢滴加硼烷二甲基硫醚，升温至10~15℃，反应1~2h，再降温至-15~-10℃后加入与硼烷二甲基硫醚等摩尔量的盐酸，反应1~2h，减压蒸馏除去无水四氢呋喃；其中步骤（1）所得物质和苯硼酸的摩尔比为1~2:3~5；步骤（1）所得物质和BSTFA的摩尔比为1~2:5~7；滴加硼烷二甲基硫醚的速度为15~20mL/min，步骤（1）所得物质与硼烷二甲基硫醚的质量体积比为1:0.8g/mL；
（3）氮气保护下，将步骤（2）所得物质溶于甲醇中，在-15~-10℃添加乙二胺，然后升温至10~15℃，反应5~6h，然后滴加冰乙酸，搅拌1~2h，再加乙酸乙酯搅拌1~2h，最后减压浓缩，干燥，得卡泊芬净；其中步骤（2）所得物质和乙二胺的摩尔比为1~2:3~5。
进一步地，步骤（1）中纽莫康定B0和苯硼酸的摩尔比为1:3。
进一步地，步骤（1）中纽莫康定B0和4-羟基苯硫酚的摩尔比为2: 5。
进一步地，步骤（1）中纽莫康定B0和三氟甲磺酸的摩尔比为1:3.5。
进一步地，步骤（2）中，步骤（1）所得物质和苯硼酸的摩尔比为2: 5。
进一步地，步骤（2）中，步骤（1）所得物质和BSTFA的摩尔比为2:7。
进一步地，步骤（2）中滴加硼烷二甲基硫醚的速度为18mL/min。
进一步地，步骤（3）中，步骤（2）所得物质和乙二胺的摩尔比为1:3。
本发明提供的卡泊芬净的制备方法，具有以下有益效果：
本发明制备方法，具有路线短，制备过程简单，反应条件温和，后处理简单，反应时间短，收率高等优点，并且有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
（1）氮气保护下，将1mol纽莫康定B0、3mol苯硼酸和350mL乙腈混合，超声分散20min，然后降温至-35℃，加入3mol 4-羟基苯硫酚，混匀，接着滴加3mol三氟甲磺酸，滴毕，于-35℃反应3h，反应终止后将温度升至0℃，然后滴加醋酸钠溶液，调节溶液pH值为6.5，过滤，再将滤液温度升至10℃，过滤，再将滤液升至20℃，过滤，合并滤液，将合并滤液降温至-35℃，滴加浓度为0.05g/mL的醋酸钠溶液，然后将温度直接升至20℃，继续滴加醋酸钠溶液调节溶液pH值为6.5，过滤，合并滤饼，用乙腈与水体积比为8:1的混合溶液洗涤滤饼，然后真空干燥，得化合物A，收率为98.9%；
（2）氮气保护下，将1mol化合物A、3mol苯硼酸，溶解于无水四氢呋喃中，超声分散20min，然后回流反应30min，冷却至室温，接着加入5mol BSTFA反应3h后降温至-15℃，缓慢滴加硼烷二甲基硫醚，滴加速度为15mL/min，并使化合物A与硼烷二甲基硫醚的质量体积比为1:0.8g/mL，然后升温至10℃，反应1h，再降温至-15℃后加入与硼烷二甲基硫醚等摩尔量的盐酸，反应1h，减压蒸馏除去无水四氢呋喃，分离得到化合物B，收率为96.1%；
（3）氮气保护下，将1mol化合物B溶于甲醇中，在-15℃添加3mol乙二胺，然后升温至10℃，反应6h，然后滴加冰乙酸，搅拌2h，再加乙酸乙酯搅拌2h，最后减压浓缩，干燥，得卡泊芬净，收率93.5%。
实施例2
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
（1）氮气保护下，将2mol纽莫康定B0、5mol苯硼酸和380mL乙腈混合，超声分散20min，然后降温至-30℃，加入5mol 4-羟基苯硫酚，混匀，接着滴加5mol三氟甲磺酸，滴毕，于-30℃反应2.5h，反应终止后将温度升至0℃，然后滴加醋酸钠溶液，调节溶液pH值为6.5，过滤，再将滤液温度升至10℃，过滤，再将滤液升至20℃，过滤，合并滤液，将合并滤液降温至-30℃，滴加浓度为0.05g/mL的醋酸钠溶液，然后将温度直接升至20℃，继续滴加醋酸钠溶液调节溶液pH值为6.5，过滤，合并滤饼，用乙腈与水体积比为8:1的混合溶液洗涤滤饼，然后真空干燥，得化合物A，收率为98.8%；
（2）氮气保护下，将2mol化合物A、5mol苯硼酸，溶解于无水四氢呋喃中，超声分散20min，然后回流反应30min，冷却至室温，接着加入7mol BSTFA反应2.5h后降温至-10℃，缓慢滴加硼烷二甲基硫醚，滴加速度为20mL/min，并使化合物A与硼烷二甲基硫醚的质量体积比为1:0.8g/mL，然后升温至10℃，反应1.5h，再降温至-10℃后加入与硼烷二甲基硫醚等摩尔量的盐酸，反应1.5h，减压蒸馏除去无水四氢呋喃，分离得到化合物B，收率为96.8%；
（3）氮气保护下，将2mol化合物B溶于甲醇中，在-10℃添加5mol乙二胺，然后升温至10℃，反应5.5h，然后滴加冰乙酸，搅拌2h，再加乙酸乙酯搅拌2h，最后减压浓缩，干燥，得卡泊芬净，收率94.1%。
实施例3
一种卡泊芬净的制备方法，包括以下步骤：
（1）氮气保护下，将1mol纽莫康定B0、3mol苯硼酸和360mL乙腈混合，超声分散20min，然后降温至-30℃，加入2.5mol 4-羟基苯硫酚，混匀，接着滴加3.5mol三氟甲磺酸，滴毕，于-30℃反应2.5h，反应终止后将温度升至0℃，然后滴加醋酸钠溶液，调节溶液pH值为6.5，过滤，再将滤液温度升至10℃，过滤，再将滤液升至20℃，过滤，合并滤液，将合并滤液降温至-30℃，滴加浓度为0.05g/mL的醋酸钠溶液，然后将温度直接升至20℃，继续滴加醋酸钠溶液调节溶液pH值为6.5，过滤，合并滤饼，用乙腈与水体积比为8:1的混合溶液洗涤滤饼，然后真空干燥，得化合物A，收率为99.1%；
（2）氮气保护下，将2mol化合物A、5mol苯硼酸，溶解于无水四氢呋喃中，超声分散20min，然后回流反应30min，冷却至室温，接着加入7mol BSTFA反应3h后降温至-10℃，缓慢滴加硼烷二甲基硫醚，滴加速度为28mL/min，并使化合物A与硼烷二甲基硫醚的质量体积比为1:0.8g/mL，然后升温至10℃，反应2h，再降温至-10℃后加入与硼烷二甲基硫醚等摩尔量的盐酸，反应2h，减压蒸馏除去无水四氢呋喃，分离得到化合物B，收率为97.2%；
（3）氮气保护下，将1mol化合物B溶于甲醇中，在-10℃添加3mol乙二胺，然后升温至10℃，反应6h，然后滴加冰乙酸，搅拌2h，再加乙酸乙酯搅拌2h，最后减压浓缩，干燥，得卡泊芬净，收率95.1%。