一种埃索美拉唑镁晶型化合物及其制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种埃索美拉唑镁晶体化合物及其制备方法。

背景技术：

埃索美拉唑镁是奥美拉唑的S构型，是一类新型的抗消化性溃疡药和质子泵抑制，即(S)-奥美拉唑具有更好的安全性和疗效，2001年成为全球首个上市的手性质子泵抑制剂，其镁盐形式不会改变构型，仍为S构型，化学名为双(5-甲氧基-2-(S)-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)-亚磺酰基)-1H-苯并咪唑-1-基)镁盐，上市产品为其三水合物，其结构式(Ⅰ)如下：

WO98/54171首次公开了埃索美拉唑镁盐的晶型，之后WO2006/003163、

WO2004/089935、WO2004/046134也公开了埃索美拉唑镁盐及其水合物的多种晶型。

然而采用现有技术的重结晶方法得到的埃索美拉唑镁晶体在水中的溶解性差，生物利用度不高，从而影响了药物服用的效果，对患者来说顺应性差。

药物的晶型影响着药物制剂的开发。研究表明，不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。近年来，对于药物的晶型研究已日益成为药品生产、质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分。对此，本发明人进行了大量的研究，得到了一种不同于现有技术的埃索美拉唑镁新晶型化合物，并经溶解度试验惊喜地发现该新晶型化合物能够改善水中的溶解性。

技术实现要素：

本发明的目的提供了一种埃索美拉唑镁晶型化合物，该晶型具有稳定性高，水溶性好，生物利用度高的特点。

本发明的另一个目的还在于公开了埃索美拉唑镁晶型化合物的制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种式(I)所示的埃索美拉唑镁晶型化合物，其中，

所述的埃索美拉唑镁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明还进一步提供所述的埃索美拉唑镁晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)配制A溶液：将乙醚和乙腈的混合溶剂A无菌过滤至结晶罐中，降温5～10℃后待用；

2)配制B溶液：室温下，将水和乙醇的混合溶剂B加入到溶解罐中，再加入埃索美拉唑镁粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，过滤，用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；

3)将B溶液加至溶液内，控制温度至10℃～15℃，保持该温度进行搅拌35min；

4)再将温度降温至0℃～5℃，控制搅拌速度10～15转/min,控制该温度计搅拌速度养晶1～3h，抽滤得到埃索美拉唑镁。

作为优选的，步骤1)中所述的混合溶剂A中乙醚和乙腈的体积比为2～6:1。

作为优选的，步骤2)中所述的混合溶剂B中水和乙醇的体积比为3～5:1；所述的所述的埃索美拉唑镁粗品与混合溶剂A、混合溶剂B的质量体积比为1:20:2～4kg/L；所述搅拌脱色时间为20～30min。

作为优选的，步骤3)中所述搅拌的搅拌速度为18～24转/min。

本发明人经过大量的反复试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、反溶剂、温度等结晶条件，最终得到一种埃索美拉唑镁的新晶型，该新晶型的埃索美拉唑镁具有较好的稳定性，且相比于现有技术的埃索美拉唑镁改善了水中溶解性。

同时，本发明在药效学试验中，惊奇的发现在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的埃索美拉唑镁化合物制得的埃索美拉唑镁试验片的血药浓度峰值高于原研专利CN98805521.X的实施例1制备得到的晶型化合物制的对照片，提高了产品生物利用度。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的埃索美拉唑镁晶型化合物的X射线粉末衍射图；

图2为本发明实施例1所制备的埃索美拉唑镁晶型化合物的热重分析图谱；

图3为动物药效学试验单剂量口服埃索美拉唑镁试验片和对照片20mg后，其平均药-时曲线图。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。

实施例1埃索美拉唑镁晶型化合物的制备

1)配制A溶液：将500L乙醚和乙腈的混合溶剂A(其中乙醚与乙腈的体积比为2:1)无菌过滤至结晶罐中，降温至5℃后待用，即为A溶液；

2)配制B溶液：室温下，将50L水和乙醇的混合溶剂B(其中水和乙醇的体积比为3:1)加入到溶解罐中，再加入埃索美拉唑镁粗品25kg，溶解后加入活性炭0.38kg，搅拌脱色20min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液。得B溶液；

3)将B溶液加入到A溶液中，降温至10℃，保持该温度，以20转/min的搅拌速度搅拌35min；

4)再将温度降至0℃，控制搅拌速度10转/min,控制该温度养晶1h，抽滤、干燥的埃索镁拉唑镁晶型化合物。

所制得的埃索美拉唑镁用粉末X射线衍射测定法测定，得到X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热重分析仪，热重分析试验表明，结果如图2所示，结晶水含量为7.096wt％，与理论值含3个结晶水(理论值7.045wt％)的结果在误差范围之内。

实施例2埃索美拉唑镁晶型化合物的制备

1)配制A溶液：将500L乙醚和乙腈的混合溶剂A(其中乙醚与乙腈的体积比为2:1)无菌过滤至结晶罐中，降温至10℃后待用，即为A溶液；

2)配制B溶液：室温下，将100L水和乙醇的混合溶剂B(其中水和乙醇的体积比为3:1)加入到溶解罐中，再加入埃索美拉唑镁粗品25kg，溶解后加入活性炭0.38kg，搅拌脱色30min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液。得B溶液；

3)将B溶液加入到A溶液中，降温至10℃，保持该温度，以20转/min的搅拌速度搅拌35min；

4)再将温度降至5℃，控制搅拌速度10转/min,控制该温度养晶1h，抽滤、干燥的埃索镁拉唑镁晶型化合物。

所得的埃索美拉唑镁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。

实施例3埃索美拉唑镁晶型化合物的制备

1)配制A溶液：将500L乙醚和乙腈的混合溶剂A(其中乙醚与乙腈的体积比为6:1)无菌过滤至结晶罐中，降温至5℃后待用，即为A溶液；

2)配制B溶液：室温下，将50L水和乙醇的混合溶剂B(其中水和乙醇的体积比为5:1)加入到溶解罐中，再加入埃索美拉唑镁粗品25kg，溶解后加入活性炭0.38kg，搅拌脱色20min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液。得B溶液；

3)将B溶液加入到A溶液中，降温至15℃，保持该温度，以20转/min的搅拌速度搅拌35min；

4)再将温度降至0℃，控制搅拌速度15转/min,控制该温度养晶3h，抽滤、干燥的埃索镁拉唑镁晶型化合物。

所得的埃索美拉唑镁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。

实施例4埃索美拉唑镁晶型化合物的制备

1)配制A溶液：将500L乙醚和乙腈的混合溶剂A(其中乙醚与乙腈的体积比为6:1)无菌过滤至结晶罐中，降温至10℃后待用，即为A溶液；

2)配制B溶液：室温下，将100L水和乙醇的混合溶剂B(其中水和乙醇的体积比为5:1)加入到溶解罐中，再加入埃索美拉唑镁粗品25kg，溶解后加入活性炭0.38kg，搅拌脱色30min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液。得B溶液；

3)将B溶液加入到A溶液中，降温至15℃，保持该温度，以20转/min的搅拌速度搅拌35min；

4)再将温度降至5℃，控制搅拌速度15转/min,控制该温度养晶3h，抽滤、干燥的埃索镁拉唑镁晶型化合物。

所得的埃索美拉唑镁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1一致，采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热重分析仪得到的热重分析图谱与实施例1一致。

试验例1

溶解度试验

该试验例考察了本发明的埃索美拉唑镁晶型化合物与现有技术的埃索美拉唑镁在水中的溶解性。

样品编号如下：

样品1：本发明实施例1制得埃索美拉唑镁晶型化合物；

样品2：本发明实施例3制得的埃索美拉唑镁晶型化合物；

样品3：按照专利CN98805521.X的实施例1的方法制得的埃索美拉唑镁三水合物；

样品4：按照专利CN 103509001A的实施例10的方法制得的埃索美拉唑镁三水合物无定形。

溶解度试验方法：

按照中国药典2010年版二部“凡例”规定的方法做了以下几种溶剂的溶解度试验。

方法：称取研成细粉的各样品适量(精确至±2.0％)，加入一定量体积的水，在25±2℃室温下每隔5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，结果见表1。

表1溶解度试验结果

从试验结果可以看出，本发明与现有技术相比，本发明制得的埃索美拉唑镁晶型化合物在水中的溶解性增大，与无定形产品溶解度相当。

试验例2

稳定性试验

本实验按照中国药典2010版第二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行，加速试验条件：温度40℃±2℃,相对湿度75％±5％。长期试验条件：温度25℃±2℃,相对湿度60％±10％。试验结果见表2。

表2：稳定性试验结果

试验结果表明，本品在温度40±2℃,相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在温度25℃±2℃,相对湿度60％±10％放置12个月，各项指标均无明显变化，说明本品具有良好的稳定性。

试验例3

动物药效学试验:Beagle犬

给药剂量和方式：实施例1中制备方法得到的埃索美拉唑镁晶型化合物(试验片)与CN98805521.X的实施例1制备得到的晶型化合物制成素片(对照片)，给药剂量分别为20mg，动物禁食后早晨口服给药，其平均药-时曲线见图3。

从图3可以看出，采用本发明的埃索美拉唑晶型化合物制得的试验片给药后，血药浓度峰显著高于对照品血药浓度，表明有效成分生物利用度显著提高。

对本发明其它实施例的埃索美拉唑镁晶型化合物也分别在同等条件下进行了相同的试验，具有与上相同的趋势，即有效成分生物利用度显著提高。