本发明涉及一种索洛芬钠药物中间体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮的合成方法。
背景技术：
索洛芬钠药物的作用机理为抑制前列腺素合成作用，其作用点为环氧合酶。口服时以胃粘膜刺激作用较弱的未变化体状态，由消化道吸收，其后迅速变换成强力抑制前列腺素生物合成作用的活性代谢产物trans-OH体(SRS配位)而发挥作用。其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)。另一类特点是适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮作为索洛芬钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种索洛芬钠药物中间体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡2.4—2.43mol，甲苯1.2L，降低溶液温度至2--5℃，滴加2-氯丙酰胺2.1mol,滴加时间控制在3—4h,维持搅拌速度180—210rpm,持续9—10h,将反应物倒入2L氯化钠溶液中，溶液温度降低至2--4℃，分出有机层，水层用甲苯提取3—6次，合并有机层，依次用碳酸钠溶液、盐溶液洗涤，减压蒸馏，回收溶剂得油状物，降低溶液温度至12--15℃，析出固体，加入环己烷溶液，维持搅拌速度200—230rpm,抽滤，脱水剂脱水，得白色固体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮；其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为15—25％，步骤(i)所述的碳酸钠溶液的质量分数为35—40％，步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钠、溴化钾中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏，所处压力为1.7—1.8kPa,步骤(i)所述的环己烷溶液的质量分数为95—98％，步骤(i)所述的脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸镁中的任意一种。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种索洛芬钠药物中间体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡2.4mol，甲苯1.2L，降低溶液温度至2℃，滴加2-氯丙酰胺2.1mol,滴加时间控制在3h,维持搅拌速度180rpm,持续9h,将反应物倒入2L质量分数为15％氯化钠溶液中，溶液温度降低至2℃，分出有机层，水层用甲苯提取3次，合并有机层，依次用质量分数为35％碳酸钠溶液、硫酸钠溶液洗涤，1.7kPa减压蒸馏，回收溶剂得油状物，降低溶液温度至12--15℃，析出固体，加入质量分数为95％环己烷溶液，维持搅拌速度200rpm,抽滤，活性氧化铝脱水，得白色固体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮318.97g,收率83％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡2.41mol，甲苯1.2L，降低溶液温度至3℃，滴加2-氯丙酰胺2.1mol,滴加时间控制在3h,维持搅拌速度200rpm,持续9h,将反应物倒入2L质量分数为20％氯化钠溶液中，溶液温度降低至3℃，分出有机层，水层用甲苯提取5次，合并有机层，依次用质量分数为38％碳酸钠溶液、溴化钾溶液洗涤，1.7kPa减压蒸馏，回收溶剂得油状物，降低溶液温度至12--15℃，析出固体，加入质量分数为95％环己烷溶液，维持搅拌速度220rpm,抽滤，无水硫酸镁脱水，得白色固体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮330.50g,收率86％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡2.43mol，甲苯1.2L，降低溶液温度至5℃，滴加2-氯丙酰胺2.1mol,滴加时间控制在4h,维持搅拌速度210rpm,持续10h,将反应物倒入2L质量分数为25％氯化钠溶液中，溶液温度降低至4℃，分出有机层，水层用甲苯提取6次，合并有机层，依次用质量分数为40％碳酸钠溶液、硫酸钠溶液洗涤，1.8kPa减压蒸馏，回收溶剂得油状物，降低溶液温度至12--15℃，析出固体，加入质量分数为98％环己烷溶液，维持搅拌速度230rpm,抽滤，活性氧化铝脱水，得白色固体1-对甲苯基-2-氯-1-丙酮349.71g,收率91％。