本发明涉及一种胍乙啶硫酸盐药物中间体环庚酮的合成方法。
背景技术：
胍乙啶硫酸盐作抗高血压药用，口服后起效较慢，3～4天降压作用始达高峰，作用强大而持久。降压时伴心率减慢，心输出量减少与脉压减小。大剂量静脉注射，开始排出较多的去甲肾上腺素并阻止囊泡再吸收，致血压上升。慢性给药开始因递质不能释放而降压。长期用药代替递质贮于囊泡并释放递质，再则阻止递质摄取与合成，使递质耗竭，血压持久下降。此外还有直接扩张血管作用。呱乙啶既不释放也不排空肾上腺髓质的儿茶酚胺。不易透过血脑屏障，故无中枢镇静作用。口服吸收不规则，生物利用度3％～50％，个体差异较大，t1/2为120～240小时。作用持续时间约1～2周，主要以原形物经肾排出、部分经胆汁排出。环庚酮作为胍乙啶硫酸盐的药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种胍乙啶硫酸盐药物中间体环庚酮的合成方法，括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入水500—600ml,金属粉1.5mol,质量分数为40％--50％的磷酸溶液，使溶液温度控制在60--70℃，滴加硝甲基环乙醇1.2mol,加完后维持溶液温度在40--50℃，每间隔30min加入30mL质量分数为40％--45％的硫酸溶液，总共加入3次，维持溶液pH在3—4持续1h,然后过滤，滤液为氨甲基环乙醇硫酸盐溶液，滤液饼用溶剂洗涤之后用于下一批；
(ii)用硫酸调节溶液pH至2—3，降低溶液温度为2--5℃，缓慢加入1.5—2mol的亚硫酸钠溶于200ml水中配成溶液，控制反应温度在3--5℃，加完后保存恒温状态20min,然后升温至30--35℃，反应时间为30—50min,然后升温至95℃，停止反应，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，分出油层，水层以溶剂提取10—15次，合并油层与溶剂层，常压蒸出溶剂，在减压蒸馏，收集65--70℃的馏分，得环庚酮。
步骤(i)所述的金属粉为铝粉、锌粉中的任意一种；步骤(i)所述的硫酸盐为硫酸铝或者硫酸锌；步骤(i)所述的溶剂洗涤所用的溶剂为甲醇、甲醚中的任意一种；步骤(ii)所述的水层以溶剂提取所用的溶剂为乙醇、乙醚中的任意一种，步骤(ii)所述的减压蒸馏所处的压力为1.6kPa—1.7kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
实例1：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入水500ml,铝粉1.5mol,质量分数为40％的磷酸溶液，使溶液温度控制在60℃，滴加硝甲基环乙醇1.2mol,加完后维持溶液温度在40℃，每间隔30min加入30mL质量分数为40％的硫酸溶液，总共加入3次，维持溶液pH在3持续1h,然后过滤，滤液为氨甲基环乙醇硫酸铝溶液，滤液饼用溶剂甲醇洗涤之后用于下一批；
(ii)用硫酸调节溶液pH至，降低溶液温度为2℃，缓慢加入1.5mol的亚硫酸钠溶于200ml水中配成溶液，控制反应温度在3℃，加完后保存恒温状态20min,然后升温至30℃，反应时间为30min,然后升温至95℃，停止反应，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，分出油层，水层以乙醇溶剂提取10次，合并油层与溶剂层，常压蒸出乙醇溶剂，在1.6kPa减压蒸馏，收集65--70℃的馏分，得环庚酮71.23g,收率53％。
实例2：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入水550ml,金属锌粉1.5mol,质量分数为45％的磷酸溶液，使溶液温度控制在65℃，滴加硝甲基环乙醇1.2mol,加完后维持溶液温度在45℃，每间隔30min加入30mL质量分数为43％的硫酸溶液，总共加入3次，维持溶液pH在3持续1h,然后过滤，滤液为氨甲基环乙醇硫酸锌溶液，滤液饼用甲醚溶剂洗涤之后用于下一批；
(ii)用硫酸调节溶液pH至3，降低溶液温度为4℃，缓慢加入1.7mol的亚硫酸钠溶于200ml水中配成溶液，控制反应温度在4℃，加完后保存恒温状态20min,然后升温至32℃，反应时间为35min,然后升温至95℃，停止反应，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，分出油层，水层以溶剂提取12次，合并油层与乙醚溶剂层，常压蒸出溶剂，在1.7kPa减压蒸馏，收集65--70℃的馏分，得环庚酮79.30g,收率59％。
实例3：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入水600ml,金属铝粉1.5mol,质量分数为50％的磷酸溶液，使溶液温度控制在70℃，滴加硝甲基环乙醇1.2mol,加完后维持溶液温度在50℃，每间隔30min加入30mL质量分数为45％的硫酸溶液，总共加入3次，维持溶液pH在4持续1h,然后过滤，滤液为氨甲基环乙醇硫酸铝溶液，滤液饼用甲醇溶剂洗涤之后用于下一批；
(ii)用硫酸调节溶液pH至3，降低溶液温度为5℃，缓慢加入2mol的亚硫酸钠溶于200ml水中配成溶液，控制反应温度在5℃，加完后保存恒温状态20min,然后升温至35℃，反应时间为50min,然后升温至95℃，停止反应，通过水蒸气蒸馏至无油状物馏出，分出油层，水层以乙醚溶剂提取15次，合并油层与乙醚溶剂层，常压蒸出溶剂，在1.7kPa减压蒸馏，收集65--70℃的馏分，得环庚酮86.02g,收率64％。