本发明涉及一种6-氟-L-多巴药物中间体3,4-二甲氧基氟苯的合成方法。
背景技术：
6-氟-L-多巴是下丘脑和脑垂体腺中的一种关键神经递质，其作用除与剂量或浓度有关外，还取决于靶器官中各受体亚型的分布和药物受体选择性的高低。低剂量时(滴注速度约为每分钟2μg/kg)，主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。可增加肾小球滤过率、肾血流量和Na+的排泄，故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。剂量略高时(滴注速度约为每分钟10μg/kg)，由于激动心肌β1受体和促进NA释放，表现为正性肌力作用，但心率加速作用不如异丙肾上腺素显著。可使收缩压和脉压上升，但不影响或略增加舒张压，总外周阻力常不变。高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。3,4-二甲氧基氟苯作为6-氟-L-多巴药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种6-氟-L-多巴药物中间体3,4-二甲氧基氟苯的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入二氟碘乙酸乙酯溶液50—70mL,丙酮50mL,缓慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液温度至0—6℃，控制搅拌速度在160—200rpm,加入亚硫酸异丁酯20mL,加完后继续搅拌40—50min,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液温度至3--5℃，抽滤后析出固体，用1，2-二氯乙烷洗涤，真空干燥，得氟碘酸重氮盐；
(ii)在反应容器中加入步骤(i)得到的氟碘酸重氮盐0.12—0.13mol,安装蒸馏装置，接受瓶温度控制在5--9℃，加热反应溶液，控制温度在85--90℃，使反应物分解，收集得到棕色油状液体，用苯溶解，依次用盐溶液洗涤、中和溶液洗涤，水层用乙睛溶液提取，合并苯溶解层之后，脱水剂脱水，蒸出溶剂，减压蒸馏，收集85--90℃的馏分，得3,4-二甲氧基氟苯；其中，步骤(i)所述的二氟碘乙酸乙酯溶液的质量分数为40—50％，步骤(i)所述的亚硫酸异丁酯的质量分数为55—60％。
步骤(ii)所述的盐溶液为碳酸钠、碳酸氢钾中的任意一种，步骤(ii)所述的中和溶液为溴化钠、硫酸钠中的任意一种，步骤(ii)所述的脱水剂为无水硫酸钠、固体氢氧化钠中的任意一种，步骤(ii)所述的减压蒸馏所处的压力为1.6—1.7kPa。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种6-氟-L-多巴药物中间体3,4-二甲氧基氟苯的合成方法
实例1：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为40％的二氟碘乙酸乙酯溶液50mL,丙酮50mL,缓慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液温度至1℃，控制搅拌速度在160rpm,加入质量分数为57的％亚硫酸异丁酯20mL,加完后继续搅拌40min，加入乙酸乙酯300mL,降低溶液温度至3℃，抽滤后析出固体，用1，2-二氯乙烷洗涤，真空干燥，得氟碘酸重氮盐；
(ii)在反应容器中加入步骤(i)得到的氟碘酸重氮盐0.12—0.13mol,安装蒸馏装置，接受瓶温度控制在5℃，加热反应溶液，控制温度在85℃，使反应物分解，收集得到棕色油状液体，用苯溶解，依次用碳酸钠溶液洗涤、溴化钠溶液洗涤，水层用乙睛溶液提取，合并苯溶解层之后，无水硫酸钠脱水，蒸出溶剂，1.6kPa减压蒸馏，收集85--90℃的馏分，得3,4-二甲氧基氟苯4.15g,收率38％。
实例2：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为45％二氟碘乙酸乙酯溶液60mL,丙酮50mL,缓慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液温度至3℃，控制搅拌速度在180rpm,加入质量分数为57％亚硫酸异丁酯20mL,加完后继续搅拌45min,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液温度至4℃，抽滤后析出固体，用1，2-二氯乙烷洗涤，真空干燥，得氟碘酸重氮盐；
(ii)在反应容器中加入步骤(i)得到的氟碘酸重氮盐0.12mol,安装蒸馏装置，接受瓶温度控制在7℃，加热反应溶液，控制温度在87℃，使反应物分解，收集得到棕色油状液体，用苯溶解，依次用碳酸氢钾溶液洗涤、硫酸钠溶液洗涤，水层用乙睛溶液提取，合并苯溶解层之后，固体氢氧化钠脱水，蒸出溶剂，1.6kPa减压蒸馏，收集85--90℃的馏分，得3,4-二甲氧基氟苯4.70g,收率43％。
实例3：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为50％二氟碘乙酸乙酯溶液70mL,丙酮50mL,缓慢加入3,4-二甲氧基苯胺0.07mol,溶解之后，降低溶液温度至6℃，控制搅拌速度在200rpm,加入质量分数为60％亚硫酸异丁酯20mL,加完后继续搅拌50min,加入乙酸乙酯300mL,降低溶液温度至5℃，抽滤后析出固体，用1，2-二氯乙烷洗涤，真空干燥，得氟碘酸重氮盐；
(ii)在反应容器中加入步骤(i)得到的氟碘酸重氮盐0.13mol,安装蒸馏装置，接受瓶温度控制在9℃，加热反应溶液，控制温度在90℃，使反应物分解，收集得到棕色油状液体，用苯溶解，依次用碳酸钠溶液洗涤、溴化钠溶液洗涤，水层用乙睛溶液提取，合并苯溶解层之后，无水硫酸钠脱水，蒸出溶剂，1.7kPa减压蒸馏，收集85--90℃的馏分，得3,4-二甲氧基氟苯5.02g,收率46％。