专利名称：一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物合成领域，具体的涉及一种合成氟苯尼考中间体的方法。
背景技术：
1957年以来，含氟药物的研究不断取得进展，目前，国际上已经有150种含氟药物上市，占药物总数的20%，而含氟农药甚至高达30%。研究人员已经越来越深刻地认识到氟原子或含氟基团在有机分子中的引入，将可能给有机分子带来生物活性上的微妙变化， 我国自20世纪70年代开始，相继开展了有机氟中间体精细化学品的研究与开发，近20年来，我国在含氟中间体的研制方面更是取得了显著的成就，步入了蓬勃发展的时期。氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，氯砜尼可，是美国先灵-葆雅 (Schering-Plough)公司在70年代为寻求更好的氯霉素类衍生物而研制开发的药物，先后在日本、韩国、挪威、法国等多20个国家上市，主要供应动物保健市场的需求，目前在我国已经有大量生产。1996年氟苯尼考通过了美国FDA注册登记，成为取代氯霉素和甲砜霉素的的新一代饲用抗菌素。氟苯尼考是一种广谱抗菌素，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、 安全高效等特点，是治疗伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏菌等引起的细菌性动物疾病的首选药物，抗菌活性优于氯霉素和甲砜霉素(最小抑制浓度MIC约低10倍)，对耐氯霉素和甲砜霉素的大肠细菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯式菌等亦有明显效果。在氟苯尼考的合成中，一个关键步骤是氟化反应，用氟原子取代羟基，一般常用的氟化试剂是DAST或Deoxo-Fluor，但该类氟化试剂不稳定，在不很高的温度下就容易分解， 产生爆炸性的物质，而且这些氟化试剂在使用中还生成强腐蚀性的氢氟酸，对容器要求高， 给操作带来不便。在先灵-葆雅公司公布的氟苯尼考合成工艺中，他们采用了 Ishikawa氟化试剂，1995年，Clark申请了合成氟苯尼考的专利，其合成过程中采用了二氯乙腈促进氟苯尼考中间体的构型转化，使用Ishikawa试剂使之氟化，最后用乙酸钾使之乙酰化而获得氟苯尼考。然而，使用Ishikawa试剂也存在不足，主要是试剂价格昂贵，在反应中需要高温高压条件才能进行氟化反应。目前合成氟苯尼考中间体，存在的主要问题是合成氟苯尼考中间体的副产物较多，而且不易分离，成品获得率较低；或者对容器和反应条件要求高，给操作带来不便。因此，本领域迫切需要设计副产物少，可以减少三废排放，操作方便，产品易纯化的合成氟苯尼考中间体的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的合成氟苯尼考中间体的新方法，从而减少三废排放，减少副产物，易于纯化。本发明第一方面，提供一种合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，包括以下步骤
将RT0130，其化学分子式为
权利要求
1.一种合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，包括以下步骤 将RT0130，其化学分子式为
2.如权利要求1所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱。
3.如权利要求2所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述有机碱为吡啶、喹啉、叔胺或环脒类化合物；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。
4.如权利要求1所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述氟化反应的反应温度为_100°C -室温，反应时间为8-48小时。
5.如权利要求1所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述 XtalFluor-E和碱在惰性气体保护下加入，所述惰性气体为氦气、氩气、氮气、其它非反应性气体或其组合。
6.如权利要求1-5任一权利要求所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、六甲基磷酰三胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、氯仿或二乙二醇二甲醚。
7.如权利要求6所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述氟化反应的反应时间为12-36小时。
8.如权利要求6所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为二氯甲烷。
9.如权利要求1_5、7或8任一权利要求所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述碱为DBU。
10.如权利要求9所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述 RTO130 DBU XtalFluor-E 的摩尔比=1 1. 5 1. 5。
11.如权利要求1_5、7或8任一权利要求所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于,所述RT0130 碱XtalFluor-E的摩尔比=1 1-3 1-3。
12.如权利要求11所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述 RTO130 碱XtalFluor-E 的摩尔比=1 1.5-2.95 1.5-2.95。
13.一种合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，包括以下步骤(a)将甲砜霉素水解，获得化合物RT0130-SM，其化学式为&XXg^c^ (式OHIII)；(b)将化合物RT0130-SM溶于质子溶剂中，在强碱存在下，加入RCN，RT0130-SM发生缩合反应，生成RT0130，其中，R为芳基及取代芳基、C1-C6烷基及取代烷基、苄基或取代苄基；(c)将RT0130溶于非质子极性溶剂中，在)CtalFluor-E和碱催化下，RTO130发生氟化反应，生成氟苯尼考中间体RT0131。
14.如权利要求13所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，甲砜霉素在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热到85-130°C，甲砜霉素水解，经萃取获得RT0130-SM。
15.如权利要求14所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾或其组合。
16.如权利要求13-15任一权利要求所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法， 其特征在于，所述步骤(b)中，所述质子溶剂为丙三醇、甲醇、乙醇或异丙醇；所述 RT0130-SM RCN 强碱的摩尔比=1:1-3: 1-2。
17.如权利要求16所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述步骤(b)中R为苯基。
18.如权利要求13-15或17任一权利要求所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述步骤(b)中强碱为碳酸钾、氢氧化钾或DBU。
19.如权利要求13-15任一权利要求所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述步骤(c)中，RT0130 碱XtalFluor-E的摩尔比=1 1-3 1-3。
20.如权利要求19所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述步骤(c)中非质子极性溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、氯仿或二乙二醇二甲醚。
21.如权利要求19所述合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，其特征在于，所述步骤 (c)中碱为有机碱或无机碱；所述有机碱为吡啶、喹啉、叔胺或环脒类化合物；所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。
全文摘要
本发明提供一种合成氟苯尼考中间体RT0131的方法，包括以下步骤将RT0130溶于非质子极性溶剂中，在XtalFluor-E和碱催化下，RT0130发生氟化反应，生成氟苯尼考中间体RT0131。本发明的另一方面，提供了一种将甲砜霉素经过水解、缩合、氟化反应，生成氟苯尼考中间体RT0131的方法。本发明方法操作方便，副产物少，产品易于纯化，对环境友好。
文档编号C07D263/10GK102491953SQ201110399050
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月5日 优先权日2011年12月5日
发明者周显志, 周鹏, 孙国斌, 彭陟辉, 边峰 申请人:江西日上化工有限公司