本发明涉及一种氨蝶呤钠药物中间体二乙醇缩丙烯醛的合成方法。
背景技术：
氨蝶呤钠药物用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、各类急性白血病、乳腺癌、肺癌、头颈部癌、消化道癌、宫颈癌及恶性淋巴瘤等。动脉插管灌注对头颈部癌和肝癌有较好疗效。以甲酰四氢叶酸钙救援(HDMTX-CFR疗法)，作为骨肉瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌。小细胞肺癌等术后辅助化疗或晚期病变全身治疗有一定疗效。可以更有效地缓解RA患者的疾病症状，减缓关节损伤的进展(X线显示)，并且可以改善身体功能。还可在异位妊娠局部胎囊注射缓解出血。本品为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞DNA的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。本药选择性地作用于S期。加用甲酰四氢叶酸钙，可直接向细胞提供四氢叶酸辅酶，避开抑制作用，以减轻其细胞毒的毒性作用。临床用于急性白血病，尤其是急性淋巴细胞性白血病，绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等效果较好。对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及盆腔肿瘤均有一定疗效。乙醇和其他对肝脏有损害药物，如与该品同用，可增加肝脏的毒性；由于用该品后可引起血液中尿酸的水平增多，对于痛风或高尿酸血症患者应相应增加别嘌呤醇等药剂量；该品可增加抗血凝作用，甚至引起肝脏凝血因子的缺少或(和)血小板减少症，同此与其他抗凝药慎同用。二乙醇缩丙烯醛作为氨蝶呤钠药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种氨蝶呤钠药物中间体二乙醇缩丙烯醛的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入亚硫酸钠溶液1.36mol,二乙醇缩β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol,2-硝基苯酚溶液(3)2.1—2.3mol,氯化亚锡0.56mol,乙腈300ml,控制搅拌速度在150—180rpm,升高溶液温度至130--135℃，反应7—9h,静置分层，取出油层，盐溶液洗涤，异丙醇洗涤，三乙胺洗涤，减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在甲苯中重结晶，得晶体二乙醇缩丙烯醛(1)。
其中，步骤(i)所述的亚硫酸钠溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的2-硝基苯酚溶液质量分数为50—55％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硝酸铵中的任意一种，步骤(i)所述的异丙醇质量分数为60—65％，步骤(i)所述的三乙胺质量分数为70—75％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.7—1.9kPa,步骤(i)所述的甲苯质量分数为85—90％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种氨蝶呤钠药物中间体二乙醇缩丙烯醛的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为20％亚硫酸钠溶液1.36mol,二乙醇缩β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol,质量分数为50％的2-硝基苯酚溶液(3)2.1mol,氯化亚锡0.56mol,乙腈300ml,控制搅拌速度在150rpm,升高溶液温度至130℃，反应7h,静置分层，取出油层，溴化钠溶液洗涤，质量分数为60％的异丙醇洗涤，质量分数为70％的三乙胺洗涤，1.7kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为85％甲苯中重结晶，得晶体二乙醇缩丙烯醛167.96g,收率76％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为22％亚硫酸钠溶液1.36mol,二乙醇缩β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol,质量分数为52％的2-硝基苯酚溶液(3)2.2mol,氯化亚锡0.56mol,乙腈300ml,控制搅拌速度在170rpm,升高溶液温度至132℃，反应8h,静置分层，取出油层，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为62％异丙醇洗涤，质量分数为72％三乙胺洗涤，1.8kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为87％甲苯中重结晶，得晶体二乙醇缩丙烯醛174.59g，收率79％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为25％亚硫酸钠溶液1.36mol,二乙醇缩β-氨基丙醛溶液(2)1.7mol,质量分数为55％的2-硝基苯酚溶液(3)2.3mol,氯化亚锡0.56mol,乙腈300ml,控制搅拌速度在180rpm,升高溶液温度至135℃，反应9h,静置分层，取出油层，溴化钠溶液洗涤，质量分数为65％异丙醇洗涤，质量分数为75％三乙胺洗涤，1.9kPa减压蒸馏，收集90--95℃的馏分，在质量分数为90％甲苯中重结晶，得晶体二乙醇缩丙烯醛183.43g，收率83％。