专利名称：合成钼蝶呤前体z衍生物的方法
技术领域：
本申请提供了用于制备钥蝶呤(molybdopterin)衍生物前体Z的合成方法以及用于合成其的新的合成中间体。本申请也提供前体Z的有用的中间体、衍生物、前药以及药用盐、溶剂化物和水合物。这些化合物尤其用于治疗与钥辅酶缺乏(molybdenum cofactordeficiency)相关的疾病。
背景技术：
钥辅酶(Moco)缺乏是一种多效性的遗传性障碍。Moco由共价连接至一个或两个与独特三环蝶呤部分连接的ニ硫醇盐的钥组成，通常称之为钥蝶呤(MPT)。Moco通过生物合成途径合成，所述生物合成途径可以根据生物合成中间体前体Z (环吡喃并蝶呤单磷酸盐(cyclic pyranopterin monophosphate), cPMP) >MPT 和腺苷酸化 MPT 分为四个步骤。Moco生物合成酶基因突变导致钥依赖酶亚硫酸盐-氧化酶、黄嘌呤氧化还原酶以及醛氧化酶产生的损失。鉴于所有这三种含有辅酶的酶类的活性都由于辅酶缺乏而受损，所述疾病的破坏性结果可上溯到亚硫酸盐-氧化酶活性的受损上。人Moco缺乏是一种罕见但是伴有严重神经症状的严重的疾病，所述神经症状包括脑衰减生长、不可治疗的发作、移位的晶状体(ocular lense)以及智力低下。直到最近，还没有有效的治疗手段，且患有Moco缺乏的病痛患者在幼年早期就死去。现已发现，给药钥蝶呤衍生物前体Z ( ー种Moco生物合成途径中相对稳定的中间体)是ー种针对人Moco缺乏以及涉及改变Moco合成的相关疾病的有效治疗方法(參见美国专利7，504，095)。然而如同大多数疾病替代疗法一祥，该疗法受限于治疗活性剂的可利用度。
发明内容
先前已使用发酵方法制备前体Z(式(I)和(XIII)化合物)。然而这些方法存在稳定性问题、低收率以及大規模生产的成本阻碍。提出以下合成方法作为这些发酵方法的
替代エ艺。本申请提供一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
权利要求
1.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
2.权利要求I的方法，其中所述药用盐为盐酸盐。
3.权利要求1-2中任ー项的方法，其中所述式(II)化合物为
4.权利要求1-3中任ー项的方法，其中所述式(III)化合物是受保护的或未保护的半乳糖、甘露糖、葡萄糖或古洛糖。
5.权利要求1-4中任ー项的方法，其中所述式(III)化合物为
6.权利要求1-5中任ー项的方法，其中两个相邻的R1基团连接在一起以形成异亚丙基こ缩醛或苯亚甲基こ缩醛部分。
7.权利要求1-6中任ー项的方法，其中所述步骤(a)包括在肼的存在下使式(II)化合物与式(III)化合物反应。
8.权利要求7的方法，其中所述肼选自苯基肼和烷基肼。
9.权利要求8的方法，其中所述肼为苯基肼。
10.权利要求1-9中任ー项的方法，其中所述步骤(c)的磷酸化包括使式(V)化合物与P(V)磷酸化试剂反应。
11.权利要求10的方法，其中所述P(V)磷酸化试剂选自P0C13、H3P04、P0(OBn)xCl3-x、Cl3CCH2OP (0) Cl2 和(BnO) 2P (0) OP (0) (OBn) 2。
12.权利要求10的方法，其中所述P(V)磷酸化试剂是P0C13。
13.权利要求1-9中任ー项的方法，其中所述步骤(c)的磷酸化包括使式(V)化合物与P(III)亚磷酸化试剂反应。
14.权利要求13的方法，其中所述P(111)亚磷酸化试剂选自P (OCH2CH2CN) 2C1、P (OCH2CH2CN) (NPr2-i)Cl 和氰基こ基-O-P [N(i-Pr) 2) ]
15.权利要求13的方法，其中所述步骤(c)进ー步包括氧化所得的亚磷酸酯以制备化合物(VI)的磷酸酷。
16.权利要求1-15中任ー项的方法，其中步骤(d)包括使式(VI)化合物与选自下述的氧化剂反应=RuO4、戴斯-马丁试剂、DMSO/三氟甲磺酸酐和H)C。
17.权利要求1-16中任ー项的方法，其中所述式(VII)化合物的脱保护在厌氧条件下进行。
18.权利要求1-17中任ー项的方法，其中所述式(IV)化合物为
19.权利要求1-18中任ー项的方法，其中所述式(V)化合物为
20.权利要求1-19中任ー项的方法，其中所述式(VI)化合物为
21.权利要求1-20中任ー项的方法，其中所述式(VII)化合物为
22.权利要求1-21中任ー项的方法，其中该方法进ー步包括将式(I)化合物配制为药物组合物。
23.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
24.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
25.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
26.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
27.式(IV)化合物
28.权利要求27的化合物，其中所述式(IV)化合物为
29.式(V)化合物
30.权利要求29的化合物，其中所述式(V)化合物选自
31.权利要求29的化合物，其中所述式(V)化合物选自
32.式(VI)化合物
33.权利要求32的化合物，其中所述式(VI)化合物选自
34.权利要求32的化合物，其中所述式(VI)化合物选自
35.式(VII)化合物
36.权利要求35的化合物，其中所述式(VII)化合物选自
37.权利要求35的化合物，其中所述式(VII)化
38.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐形式的方法 00 I Hb H OHHN/\^N 十人f o'pUdI丄 (XIII) H2NNN I O, IHHH 该方法包括 (a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应以制备式(IV)化合物，所述式(II)化合物为
39.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐形式的方法
40.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐的方法
41.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
42.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
43.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
44.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐形式的方法
45.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐形式的方法
46.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐形式的方法
47.式(I)化合物或其药用盐
48.式(I)化合物或其药用盐
49.式(I)化合物或其药用盐
50.式(I)化合物或其药用盐
51.式(XIII)化合物或其药用盐
52.式(XIII)化合物
53.式(XIII)化合物
54.式(XIII)化合物
55.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
56.权利要求55的方法，其中所述式(II)化合物为
57.权利要求55-56中任一项的方法，其中所述式(XXII)化合物为
58.权利要求55-57中任一项的方法，其中所述步骤(c)的磷酸化包括使式(V)化合物与P (V)磷酸化试剂反应。
59.权利要求58的方法，其中所述P(V)磷酸化试剂选自P0C13、P0(0CH3)xC13-x、H3PO4, PO (OBn) xCl3-x, Cl3CCH2OP (0) Cl2 以及(BnO)2P(O)OP(O) (OBn)20
60.权利要求58的方法，其中所述P(V)磷酸化试剂是ChPO (OCH3)。
61.权利要求55-60中任一项的方法，其中所述步骤(d)包括使式(VI)化合物与选自下述的氧化剂反应TFAA/DMS0、RuO4、戴斯-马丁试剂、DMSO/三氟甲磺酸酐和H)C。
62.权利要求55-61中任一项的方法，其中所述式(VII)化合物的脱保护在厌氧条件下进行。
63.权利要求55-62中任一项的方法,其中所述式(IV)化合物为
64.权利要求55-63中任一项的方法,其中所述式(V)化合物为
65.权利要求55-64中任一项的方法，其中所述式(VI)化合物为
66.权利要求55-65中任一项的方法，其中所述式(VII)化合物为
67.权利要求55-66中任一项的方法，其中所述方法进一步包括将式(I)配制为药物组合物。
68.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
69.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
70.权利要求69的方法，其中所述式(XXIII)化合物选自
71.权利要求69-70中任一项的方法，其中所述式(XXIV)化合物为
72.权利要求69-71中任一项的方法，其中所述式(II)化合物为
73.权利要求69-72中任一项的方法，其中所述式(XXV)化合物为
74.权利要求69-73中任一项的方法，其中所述步骤(e)的磷酸化包括使式(V)化合物与P (V)磷酸化试剂反应。
75.权利要求74的方法，其中所述P(V)磷酸化试剂选自P0C13、P0(0CH3)xC13-x、H3PO4, PO (OBn) xCl3-x, Cl3CCH2OP (0) Cl2 以及(BnO)2P(O)OP(O) (OBn)20
76.权利要求74的方法，其中所述P(V)磷酸化试剂是Cl2PO (OCH3)。
77.权利要求69-76中任一项的方法，其中所述步骤(f)包括使式(VI)化合物与选自下述的氧化剂反应TFAA/DMS0、RuO4、戴斯-马丁试剂、DMSO/三氟甲磺酸酐和H)C。
78.权利要求69-77中任一项的方法，其中所述式(VII)化合物的脱保护在厌氧条件下进行。
79.权利要求69-78中任一项的方法，其中所述式(XXIII)化合物为
80.权利要求69-79中任一项的方法，其中所述式(XXIV)化合物为
81.权利要求69-80中任一项的方法，其中所述式(XXV)化合物为
82.权利要求69-81中任一项的方法，其中所述式(IV)化合物为
83.权利要求69-82中任一项的方法，其中所述式(V)化合物为
84.权利要求69-83中任一项的方法，其中所述式(VI)化合物为
85.权利要求69-84中任一项的方法，其中所述式(VII)化合物为
86.权利要求69-85中任一项的方法，其中所述方法进一步包括将式(I)配制为药物组合物。
87.权利要求69-86中任一项的方法,其中离去基团选自甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、氧鎗、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯以及三氟乙基磺酸酯。
88.一种制备式(I)化合物或其药用盐的方法
89.式(I)化合物或其药用盐
90.式(I)化合物或其药用盐
91.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐的方法
92.一种制备式(XIII)化合物或其药用盐的方法
93.药物组合物，其包含通过权利要求I的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
94.药物组合物，其包含通过权利要求23的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
95.药物组合物，其包含通过权利要求24的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
96.药物组合物，其包含通过权利要求25的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
97.药物组合物，其包含通过权利要求26的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
98.药物组合物，其包含通过权利要求55的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
99.药物组合物，其包含通过权利要求68的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
100.药物组合物，其包含通过权利要求69的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
101.药物组合物，其包含通过权利要求88的方法制备的式(I)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
102.药物组合物，其包含通过权利要求39的方法制备的式(XIII)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
103.药物组合物，其包含通过权利要求40的方法制备的式(XIII)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
104.药物组合物，其包含通过权利要求91的方法制备的式(XIII)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
105.药物组合物，其包含通过权利要求92的方法制备的式(XIII)化合物或其药用盐，及其药用赋形剂。
106.—种制备式(XXIV)化合物或其药用盐的方法
全文摘要
本发明涉及合成钼蝶呤前体Z衍生物的方法。本发明提供制备式(I)化合物的合成方法；本发明还提供制备式(XIII)化合物的合成方法。本发明还提供有用的式(I)和式(XIII)化合物的中间体、衍生物、前药以及药用盐、溶剂化物和水合物。这些化合物用于治疗与钼辅酶缺乏相关的疾病。
文档编号C07H1/00GK102766165SQ20121016934
公开日2012年11月7日 申请日期2012年2月20日 优先权日2011年2月18日
发明者A·布伦纳, C·A·S·兰德雷, D·K·瓦特, G·M·里特尔, K·克林奇, N·G·R·普罗伊塞, R·A·迪克森, S·M·巴亚斯, 代丹梅, 龙翔天 申请人:阿莱克申药物国际公司