专利名称：一种制备依曲韦林的方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物合成领域，具体涉及ー种依曲韦林的合成方法及其中间体。
背景技术：
依曲韦林又称TMC125，属于I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，它可与HIV-I逆转录酶直接结合，通过破坏酶催化部位而阻断RNA依赖性及 DNA依赖性的DNA聚合酶活性，从而阻断HIV-I的复制，而发挥抗HIV病毒的作用。NNRTI联合用药治疗HIV已有10余年了，但其临床应用受限在于这类药物中会产生交叉耐药性，对ー种NNRTI耐药通常意味着对所有NNRTI耐药。依曲韦林重新开辟了 NNRTI类药治疗的新天地，为数以千计耐NNRTI的HIV感染患者提供了抗病毒的新武器。依曲韦林可与其他抗逆转录病毒药物联合应用于经抗逆转录病毒药物初步治疗后出现耐药的成年HIV-I感染患者，它是迄今世界范围内获准上市的第一个被证实对耐非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-I株有活性的非核苷类逆转录酶抑制剂。所以依曲韦林将有很好的市场前景。文献Bioorg.Med. Chem. Lett. 11 (2001)2235-2239 中报道了ー种 TMC125 的合成方
法
权利要求
1.一种依曲韦林(I)的制备方法，包括
2.权利要求I的制备方法，其中化合物II化合物XIII 碱三者的摩尔比为I.O I. O 3. O I. 5 4. O。
3.权利要求I的制备方法，其中碱为乙醇钠或叔丁醇钾。
4.权利要求I的制备方法，由化合物II和化合物XIII制备化合物XIV步骤中反应温度为70 165°C，反应溶剂为乙醇或正丁醇。
5.权利要求I的制备方法，由化合物XIV制备化合物XV步骤中，反应温度为70 120。。。
6.权利要求I的制备方法，由化合物XV溴化制备化合物XVI步骤中，溴化剂为溴或N-溴代丁二酰亚胺；反应溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。
7.权利要求I的制备方法，由化合物XVI和化合物VII制备化合物I步骤中，化合物XVI :化合物VII的摩尔比为I. 0 1.0 1.0 2.0。
8.权利要求I的制备方法，由化合物XVI和化合物VII制备化合物I步骤中，反应溶剂为1，4_ 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
9.权利要求I的制备方法，由化合物XVI和化合物VII制备化合物I步骤中，反应温度为 100 180°C。
10.一种结构式XVI的中间体化合物
全文摘要
本发明涉及药物及中间体合成领域，具体涉及合成依曲韦林(TMC125)的方法及中间体。其特征是化合物II与III在碱性条件下发生关环反应；再发生氯化和溴化反应，得到中间体XVI；中间体XVI与VII发生取代反应即得依曲韦林。本发明制备方法反应选择性高，操作简单，产率高，总收率可达53.8％，并且适合大规模制备。
文档编号C07D239/48GK102675220SQ20121016921
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月28日 优先权日2012年5月28日
发明者吴希罕, 周西朋, 杨民民 申请人:南京药石药物研发有限公司