专利名称：具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及其药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的2//-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及其药用组合物。
背景技术：
糖尿病是一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高血糖。糖尿病主要通过控制患者体内的血糖水平进行治疗。主要有胰岛素、促进胰岛 细胞分泌胰岛素的药物、胰岛素增敏剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂，其中a-葡萄糖苷酶
抑制剂是通过抑制患者对葡萄糖的吸收而降低患者体内的血糖水平。食物中的碳水化合物在唾液、胰液的a -淀粉酶作用下分解为寡糖(二糖和三糖)，然后在小肠粘膜细胞刷状缘处经a-葡萄糖苷酶分解为单糖，被小肠上段上皮细胞吸收进入血液循环。a-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制a-葡萄糖苷酶，从而抑制寡糖的分解，延缓寡糖分解为单糖，使血糖降低。大量动物实验和临床研究已表明，a -葡萄糖苷酶抑制剂能明显降低餐后血糖，改善糖代谢紊乱，从而达到治疗糖尿病的目的。本课题组在具有a -葡萄糖苷酶抑制活性的2//-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及其组合物与制备方法的专利(CN 101429183A)中，主要提供了 R1为苯基和4-甲基苯基的2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及含有它们的药用组合物及其制备方法。其中R1为4-甲基苯基的系列化合物的活性比苯基系列的活性要好，说明取代基团对这类化合物的活性影响较大。
发明内容
本发明提供了一系列新的2//-1-苯并吡喃-2-酮类化合物，化合物通式如下
权利要求
1.一种如通式I所示的具有a -葡萄糖苷酶抑制活性的2//-1-苯并吡 喃-2-酮类化合物，其特征在于化合物结构如下
2.根据权利要求I所述的通式I的具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的2//-1-苯并吡 喃-2-酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于它们选自 7-N, N- 二乙氨基-3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-W-I-苯并吡喃-2-酮 7-甲氧基-3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮 6-氯-3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮 .6，8- 二溴-3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃_2_酮 3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮 7-羟基-3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-W-I-苯并吡喃-2-酮 3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮 7-羟基-6-甲氧基-3-[4-(噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮7-N，N-二乙氨基-3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮7-甲氧基-3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮6-氯-3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃_2_酮.6, 8- 二溴-3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃_2_酮3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮7-羟基-3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮7-羟基-6-甲氧基3-[4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮7-N, N- 二乙氨基-3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-W+苯并吡喃-2-酮7-甲氧基-3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮6-氯-3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-W-苯并吡喃-2-酮.6，8- 二溴-3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-m-\-苯并吡喃-2-酮3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮7-羟基-6-甲氧基-3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮.3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮.7-羟基-3-[4-(5-溴噻吩-2-磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃_2_酮.7-N，N-二乙氨基-3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮.7-甲氧基-3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮 .6-氯-3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮.6，8- 二溴-3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2//-1-苯并卩比喃-2-酮.3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮 .7-羟基-3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮 .3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-W-\-苯并吡喃-2-酮 . 7-羟基-6-甲氧基-3-[4-(4-氯苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮 . 7-N, N-二乙氨基-3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2/7-1-苯并吡喃-2-酮 . 7-甲氧基-3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮 .6-氯-3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并批喃-2-酮.6，8- 二溴-3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H+苯并吡喃_2_酮 . 3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮 . 7-羟基-3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮 . 3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮 . 7-羟基-6-甲氧基-3-[4-(4-溴苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮.7-N，N-二乙氨基-3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮.7-甲氧基-3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2//-1-苯并吡喃-2-酮 . 6-氯-3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H+苯并吡喃-2-酮 . 6，8- 二溴-3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H+苯并吡喃_2_酮 . 3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮 .7-羟基-3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮 .3-[4-(4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-W-\-苯并吡喃-2-酮 . 7-羟基-6-甲氧基-3-[4- (4-氟苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-W-I-苯并吡喃-2-酮.7-N，N-二乙氨基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮.7-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮 . 6-氯-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-W+苯并吡喃-2-酮.6，8- 二溴-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃_2_酮.3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮 . 7-羟基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮 . 3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基苯并吡喃-2-酮.7-羟基-6-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮.7-N，N-二乙氨基-3-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡 喃-2-酮 . 7-甲氧基-3-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-H-苯并吡喃-2-酮6-氯-3-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-W+苯并吡喃-2-酮3-[4-(4-叔丁基苯磺酰基)氨基]苯甲酰基-2H-萘并[2，1-b]吡喃-2-酮。
3.一种制备如权利要求I所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于该法由以对硝基苯甲酸为起始原料，经与氯化亚砜和苯并三唑反应得到1-(4-硝基苯甲酰基)-I, 2，3-苯并三唑，再在氢化钠存在下，与乙酰乙酸乙酯进行酰化反应，所得产物经水解反应制得4-硝基-P -氧代苯丙酸乙酯；再采用氯化亚锡还原得4-氨基-P -氧代苯丙酸乙酯，后与取代苯磺酰氯或取代噻唑磺酰氯，在吡啶存在下，进行酰化反应的相应的酰化物；最后与取代水杨醛在醋酸、哌啶催化下经Knoevenagel缩合，同时环合得到目标化合物。
4.一种药用组合物，其特征在于它包含权利要求I中通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
5.根据权利要求4所述的一种药用组合物，其特征在于将通式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体混合，其中含有5-20%重量的活性化合物。
6.权利要求I所述的通式I化合物或权利要求4所述的药用组合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及新的具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的通式Ⅰ的2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物及其衍生物、可药用的盐、可药用的溶剂化物以及含有它们的可药用的组合物及其制备方法，该化合物的结构通式如下本发明还包括一种药物组合物，其至少含有一种通式Ⅰ的化合物，以及其衍生物、类似物、互变异构体、多晶型物、可药用的盐、可药用的溶剂化物作为活性成分，以及可药用的载体、稀释剂等，本发明的化合物及组合物可以用于制备治疗糖尿病的药物。Ⅰ
文档编号C07D409/12GK102718757SQ201210169320
公开日2012年10月10日 申请日期2012年5月29日 优先权日2012年5月29日
发明者王玉玲, 王绍杰 申请人:沈阳药科大学