专利名称：一种盐酸丁咯地尔的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸丁咯地尔的制备方法。
背景技术：
盐酸丁咯地尔是ー种具有多种药理学作用的血管活性药物，化学名为4-(1-吡咯烷基)-1-(2’，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1-丁酮盐酸盐，分子式为C17H25NO4* HCl，结构式如下
权利要求
1.一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤 (1)、使1，3，5-三甲氧基苯与4-氯丁酰氯发生傅克酰基化反应生成4-氯-I-(2’，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1_ 丁酮，其中，傅克酰基化反应在无水三氯化铝的催化作用下，在温度35°C 45°C以及有机溶剂中进行； (2)、使步骤(I)所得4-氯-1-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1_ 丁酮与吡咯烷发生胺化反应生成4-(1-吡咯烷基，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1_ 丁酮，其中，胺化反应在四丁基溴化铵和碘化钾存在下以及有机溶剂中进行； (3)、使步骤(2)所得4-(1-吡咯烷基，4’，6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮发生成盐反应生成4-(1-吡咯烷基)-1_(2’，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1- 丁酮盐酸盐，即为盐酸丁咯地尔。
2.根据权利要求I所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述有机溶剂为三氯甲烷。
3.根据权利要求2所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(I)的实施过程如下在傅克反应釜内抽入三氯甲烷，搅拌下加入1，3，5-三甲氧基苯，使其充分溶解，冷冻冷却下加入无水三氯化铝，于O 5°C滴入4-氯丁酰氯和三氯甲烷的混合液，搅拌，升温到350C ^450C，保温反应4 6小时，反应结束后，将反应液加入预先加有10°C以下的1被% 5被％盐酸水溶液中，静止分层，再依次用lwt9T5wt%的盐酸水溶液和饱和小苏打溶液洗涤，回收三氯甲烷至尽，得棕色油状液体，即为4-氯-1-(2，4，6-三甲氧基)丁酮。
4.根据权利要求I或3所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(I)中，1，3，5-三甲氧基苯与4-氯丁酰氯的投料摩尔比为I : 1.02 1. I。
5.根据权利要求4所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(2)中，胺化反应的温度为70°C 80°C，溶剂为甲苯。
6.根据权利要求5所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(2)的实施过程如下在胺化反应釜中抽入甲苯、吡咯烷，碘化钾及四丁基溴化胺，搅拌升温至70°C 80°C，慢慢加入4-氯-I-(2’，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1- 丁酮和甲苯的混合液进行胺化反应，保温反应4飞小时，反应结束后，回收甲苯及吡咯烷至尽，加入水和乙酸乙酯进行提取，所得乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤后，加5wt9Tl5wt%盐酸调pH至广2，分出酸水层，用液碱调节pH至l(Tll，再用乙酸乙酯提取，所得乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤后，减压回收乙酸乙酯至尽，得棕色粘稠液体即为4-(1-吡咯烷基，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1-丁酮。
7.根据权利要求I或6所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(2)中，4-氯-1-(2’，4’，6’_三甲氧基苯基)-1-丁酮与吡咯烷的投料摩尔比为I : 1.5 2.5，所述四丁基溴化铵和碘化钾的投料重量分别为所述4-氯-1-(2’，4’，6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮重量的0. 8% 1. 5%。
8.根据权利要求7所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(2)中，4-氯-1-(2’，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1-丁酮与吡咯烷的投料摩尔比为I : 2 2. 2。
9.根据权利要求I所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于步骤(3)的实施过程如下在成盐反应釜中抽入异丙醇，加入4-(1-吡咯烷基，4’，6’ -三甲氧基苯基)-1_ 丁酮，搅拌升温至40°C 50°C，开始通入氯化氢气体至pH 2 3，升温至60 65°C，保温3(T60分钟，慢慢冷却至15°C以下，甩料，用异丙醇漂洗，得盐酸丁咯地尔的粗品。
10.根据权利要求9所述的盐酸丁咯地尔的制备方法，其特征在于所述方法还包括对所述盐酸丁咯地尔的潮粗品进行精制的步骤，所述精制的实施过程如下在溶解反应釜内抽入乙醇，加盐酸丁咯地尔的粗品及活性炭，搅拌升温至75°C 85°C回流0. 51T1.5小时，趁热压滤至另一结晶釜内，冷却至50°C以下，再通氯化氢气体至pH 2 3，冷却，析出结晶，15°C以下甩料，用乙醇漂洗结晶，即得精制的盐酸丁咯地尔。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸丁咯地尔的制备方法，其包括(1)使1,3,5-三甲氧基苯与4-氯丁酰氯发生傅克酰基化反应生成4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮；(2)使4-氯-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮与吡咯烷发生胺化反应生成4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮；(3)使4-(1-吡咯烷基)-1-(2’,4’,6’-三甲氧基苯基)-1-丁酮发生成盐反应生成盐酸丁咯地尔。本发明提供的盐酸丁咯地尔的制备方法，工艺路线简单、成本低、收率高，适于工业化生产。
文档编号C07D295/104GK102675247SQ20121016883
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月29日 优先权日2012年5月29日
发明者倪明前 申请人:太仓市恒益医药化工原料厂