本发明属于医药领域，涉及一种吡啶基取代的6-氧杂螺[4.5]癸烷类衍生物，其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其可以作为mor受体激动剂的用途，该化合物及其含有该化合物的药物组合物可以用于治疗如疼痛和疼痛相关的紊乱。
背景技术：
：阿片受体是一类重要的g蛋白偶联受体(gproteincoupledreceptor,gpcr)，是内源性阿片肽及阿片类药物结合的靶点，阿片受体激活后对神经系统免疫及内分泌系统具有调节作用，阿片类药物是目前最强且常用的中枢镇痛药。内源性阿片肽是哺乳动物体内天然生成的阿片样活性物质，目前已知的内源性阿片肽大致分为脑啡肽、内啡肽、强啡肽和新啡肽几类(pharmacolrev2007；59:88–123)。中枢神经系统中存在其相应的阿片受体，即μ、δ、κ受体等。研究发现，内源性阿片肽镇痛作用的强弱，主要取决于阿片受体表达的多少，阿片受体是阿片类药物以及内源性阿片肽镇痛作用的靶点。zadina等研究发现μ阿片受体(muopioidreceptor,mor)与吗啡肽1的结合能力最强(360pm)，是δ阿片受体与吗啡肽1结合力的4000倍，κ阿片受体与吗啡肽1结合力的15000倍，是最重要的介导镇痛作用的阿片受体(science,2001,293:311-315；biochembiophysrescommun235:567–570；lifesci61:pl409-pl415)。目前的研究认为，gpcrs介导及调控生理功能，主要经由两条途径：g蛋白途径和β-arrestin途径。传统的gpcr激动剂与受体结合后，激活g蛋白信号途径，包括钙离子等第二信使系统、腺苷酸环化酶(adenylcyclase，ac)、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，mapk)等，而β-arrestin偏爱性配体则主要激活β-arrestin途径。β-arrestin介导的gpcr反应主要包括3个方面：1)促进gpcr与g蛋白解偶联，中止g蛋白信号转导；2)作为脚手架蛋白(scaffoldprotein)，募集胞吞蛋白，诱导gpcr内吞；3)作为接头蛋白，与gpcr下游信号分子形成复合物，以g蛋白非依赖的方式激活信号转导分子，如mapk、src蛋白酪氨酸激酶和akt等。配体刺激g蛋白信号和(或)β-arrestin信号的差异，最终决定了gpcr的配体特异性细胞生物学效应。mor是内源性脑啡肽和吗啡等阿片类镇痛药物的作用靶点。早期研究显示，内源性脑啡肽和阿类药物埃托啡可以激动g蛋白并引发受体内吞，但是吗啡却完全不会引发受体的内吞，这是因为吗啡激动mor磷酸化的能力太弱，仅能募集微量的β-arrestin于膜上(zhang等，procnatlacadsciusa。1998年)。吗啡不起受体内吞的作用是负性β-arrestin偏爱性的实例，此类配体生理功能的发挥是完全由g蛋白信号介导的，没有β-arrestin的参与，给β-arrestin2基因敲除小鼠注射吗啡后，发现由g蛋自信号介导的镇痛效果更强且维持时间更长(bohn等，science，1999年)。可以预见，如果此类配体的负性β-arrestin偏爱性更强，甚至可以逃脱β-arrestin介导的受体脱敏，则可导致g蛋白信号传递时间延长，产生更强大的镇痛作用。目前公开的mor激动剂专利申请包括wo2014022733、wo2008009415、wo2009018169、wo2012129495、wo2001049650、wo2002020481、wo2010051476、wo2013087589。阿片类药物长期使用会产生耐受以及呼吸抑制、便秘等副作用，而这些副作用被证明与β-arrestin的功能密切相关。为了减小阿片类药物的副作用，可基于μor的负性β-arrestin偏爱性配体设计药物，使β-arrestin介导的副作用降低，增强治疗效果，目前trevenainc公司开发的相关药物trv-130处于临床二期(急性疼痛)阶段，基于以上的研究，本发明的目标是合成相对于目前研究领域更高活性的小分子选择性mor激动剂，用于有效治疗疼痛尤其是慢性疼痛。技术实现要素：本发明的目的在于提供如通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式、及其可药用的盐：其中r1选自烷基、杂环基、烷氧基和烯基，所述的烷基进一步被选自杂环基、烷氧基和烯基中任意一种基团所取代。本发明的一个优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其中所述的杂环基选自四氢呋喃基或氧杂环丁烷基；优选为四氢呋喃基。本发明的典型化合物包括但不限于：本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明还涉及一种制备上述药物组合物的方法，其包括将各通式所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合。本发明进一步涉及所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其药物组合物，在制备预防和/或治疗用作mor激动剂和拮抗剂药物中的用途。本发明进一步涉及所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其药物组合物，在制备用于预防和/或治疗用作mor激动剂受体介导的相关疾病的药物中的用途；其中所述的疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病。本发明进一步涉及所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其药物组合物，在制备用于预防或治疗哺乳动物体内的疼痛和疼痛相关的药物中的用途；其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛等。本发明进一步涉及一种预防或治疗mor激动剂受体介导的相关疾病或病症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐。该方法表现出突出的疗效和较少的副作用。其中所述的疾病选自疼痛、免疫功能障碍、炎症、食管回流、神经和精神疾病、泌尿和生殖疾病、心血管疾病和呼吸道疾病；相关疾病优选疼痛。本发明另一方面涉及一种作为预防或治疗哺乳动物体内的疼痛和疼痛相关疾病的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本发明所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐；其在治疗疼痛方面表现出突出的疗效和较少的副作用；其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛；该方法表现出突出的疗效和较少的副作用，其中所述的疼痛可以是术后疼痛、癌症引起的疼痛、神经性疼痛、创伤性疼痛和炎症引起的疼痛；其中所述的癌症可以选自乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、皮肤癌、前列腺癌、卵巢癌、输卵管肿瘤、卵巢瘤、血友病和白血病等。本发明所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其药物组合物，还可以用于治疗免疫功能障碍、炎症、食道回流、神经和精神病症、泌尿和生殖病症、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药物和用于治疗呼吸道疾病和咳嗽的药剂等。含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。通过加入水可使适用于制备水混悬也的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是delteccadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行被、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(i)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。发明的详细说明除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。术语“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。例如叉基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至6个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、甲氧乙基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。具体实施方式以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。实施例化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。nmr的测定是用brukeravance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。ms的测定用finniganlcqad(esi)质谱仪(生产商:thermo,型号：finniganlcqadvantagemax)。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfirec18150×4.6mm色谱柱)和waters2695-2996高压液相色谱仪(giminic18150×4.6mm色谱柱)。激酶平均抑制率及ic50值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcrgmbh&co.kg、acrosorganics、aldrichchemicalcompany、韶远化学科技(accelachembioinc)、达瑞化学品等公司。实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。加压氢化反应使用parr3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。微波反应使用cemdiscover-s908860型微波反应器。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂的体系有：a：二氯甲烷和甲醇体系，b：正己烷和乙酸乙酯体系，c：石油醚和乙酸乙酯体系，d：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷和甲醇体系，b：正己烷和乙酸乙酯体系，c：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。实施例12-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-((r)-四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)乙胺第一步(r)-3-(噻吩-3-基氧基)四氢呋喃将(r)-3-羟基-四氢呋喃1b(1.68g，19mmol，韶远)溶解于20mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(0.834g，20.84mmol)，搅拌30分钟，加入3-溴-噻吩1a(1g，6.13mmol，韶远)和碘化亚铜(0.35g，1.84mmol)，升温至110℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物(r)-3-(噻吩-3-基氧基)四氢呋喃1c(100mg，黄色油状物)，产率：10％。第二步(r)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-甲醛将(r)-3-(噻吩-3-基氧基)四氢呋喃1c(20mg，0.12mmol)溶解于10ml四氢呋喃中，降温至-78℃，加入2.4m正丁基锂(0.05ml，0.13mmol)，搅拌30分钟，加入0.05mln,n-二甲基甲酰胺，升至0℃，搅拌反应30分钟。加入5ml甲醇淬灭反应，反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物(r)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-甲醛1d(15mg，黄色固体)，产率：65％。第三步2-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-((r)-四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)乙胺将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺1e(400mg，1.54mmol，采用公知的方法“journalofmaterialschemistry,2013,56(20),8019-8031”制备而得)，(r)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-甲醛1d(15mg，0.075mmol)溶解于15ml二氯甲烷中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.375mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物2-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-((r)-四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)乙胺1(5mg，黄色油状物)，产率：15％。msm/z(esi):442.9[m+1]1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(d,1h),8.56(d,1h),8.12(d,1h),7.98(d,1h),7.52(d,1h),7.00(d,1h),5.06(d,1h),4.20(s,2h),4.00-3.80(m,5h),3.75-3.72(m,1h),3.00(dt,1h),2.54-2.51(m,3h),2.31-2.29(m,2h),2.18-2.14(m,3h),1.95-1.82(m,2h),1.70-1.40(m,5h),1.35-1.30(m,2h).实施例22-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)乙胺第一步(s)-3-(噻吩-3-基氧基)四氢呋喃将(s)-3-羟基-四氢呋喃2a(1g，11.4mmol，韶远)溶解于15mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(0.5g，12.5mmol)，搅拌30分钟，加入3-溴-噻吩1a(0.6g，3.68mmol，韶远)和碘化亚铜(0.21g，1.1mmol)，升温至110℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物(s)-3-(噻吩-3-基氧基)四氢呋喃2b(425mg，黄色油状物)，产率：68％。第二步(s)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-甲醛将(s)-3-(噻吩-3-基氧基)四氢呋喃2b(200mg，1.18mmol)溶解于20ml四氢呋喃中，降温至-78℃，加入2.4m正丁基锂(0.54ml，1.29mmol)，搅拌30分钟，加入0.1mln,n-二甲基甲酰胺，升至0℃，搅拌反应30分钟。加入20ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，有机相减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物(s)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-甲醛2c(106mg，黄色固体)，产率：45％。第三步2-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)乙胺将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺1e(35mg，0.14mmol)，(s)-3-(四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-甲醛2c(20mg，0.1mmol)溶解于15ml1,2-二氯乙烷中，搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.5mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物2-((r)-9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)-n-((3-((s)-四氢呋喃-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)乙胺2(4mg，淡黄色固体)，产率：9％。msm/z(esi):443[m+1]1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.85(d,1h),8.56(d,1h),8.12(d,1h),7.98(d,1h),7.52(d,1h),7.00(d,1h),5.06(d,1h),4.20(s,2h),4.00-3.80(m,5h),3.75-3.72(m,1h),3.00(dt,1h),2.54-2.51(m,3h),2.31-2.29(m,2h),2.18-2.14(m,3h),1.95-1.82(m,2h),1.70-1.40(m,5h),1.35-1.30(m,2h).实施例3(r)-n-((3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺第一步3-(噻吩-3-基氧基)氧杂环丁烷将3-氧杂环丁醇3a(0.84g，11.4mmol，韶远)溶解于20mln,n-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(0.5g，12.5mmol)，搅拌30分钟，加入3-溴-噻吩1a(0.6g，3.68mmol)和碘化亚铜(0.21g，1.1mmol)，升温至110℃，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物3-(噻吩-3-基氧基)氧杂环丁烷3b(375mg，无色油状物)，产率：65％。第二步3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)噻吩-2-甲醛将3-(噻吩-3-基氧基)氧杂环丁烷3b(216mg，1.38mmol)溶解于30ml四氢呋喃中，降温至-78℃，加入2.4m正丁基锂(0.63ml，1.52mmol)，搅拌30分钟，加入0.1mln,n-二甲基甲酰胺，升至0℃，搅拌反应30分钟。加入30ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，，有机相减压浓缩，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)噻吩-2-甲醛3c(0.14g，黄色油状物)，产率：55％。第三步(r)-n-((3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺将(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺1e(50mg，0.19mmol)，3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)噻吩-2-甲醛3c(27mg，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.59mmol)溶解于10ml1,2-二氯乙烷中，搅拌反应12小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物(r)-n-((3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺3(5mg，淡黄色油状物)，产率：8％。msm/z(esi):429.2[m+1]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.74(d,1h),8.43(t,1h),7.71(d,2h),7.28(d,1h),6.61(d,1h),5.24(d,2h),4.85-5.05(m,3h),3.67(d,2h),3.55-3.65(m,2h),2.50(d,2h),2.14-2.24(m,2h),1.61-1.83(m,4h),1.32-1.51(m,5h),1.24-1.35(m,2h),1.14-1.21(m,1h),0.61-0.78(m,1h).实施例4(r)-n-((3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺第一步3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-甲醛氩气氛下，将3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩4a(0.33mg，2.09mmol，采用专利申请“wo20080004287”公开的方法制备而得)溶解于30ml四氢呋喃中，降温至-78℃，缓慢滴加2.4m的正丁基锂溶液(0.97ml)，搅拌30分钟，加入0.1mln，n-二甲基甲酰胺，升温至0℃，搅拌反应30分钟。加入20ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系b纯化所得残余物，得到标题产物3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-甲醛4b(100mg，黄色油状物)，产率：30.3％。msm/z(esi):187.1[m+1]第二步(r)-n-((3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺将3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-甲醛4b(25mg，0.13mmol)，(r)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺1e(38mg，0.15mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(114mg，0.54mmol)溶解于10ml二氯乙烷中，搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系a纯化所得残余物，得到标题产物(r)-n-((3-(2-甲氧基乙氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺4(15mg，黄色油状物)，产率：26％。msm/z(esi):431.0[m+1]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,1h),8.52(t,1h),7.77(d,2h),7.37(d,1h),6.67(d,1h),4.37(t,2h),3.75-3.85(m,4h),3.55-3.67(m,2h),3.48(s,3h),2.53(d,2h),2.15-2.24(m,2h),1.61-1.84(m,4h),1.35-1.51(m,5h),1.25-1.35(m,2h),1.13-1.21(m,1h),0.66-0.78(m,1h).实施例5n-((3-(烯丙氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺第一步(e)-2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)亚氨基)甲基)噻吩-3-醇将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺5a(120mg，0.46mmol，采用公知的方法“journalofmedicinalchemistry,2013,56(20),8019-8031”制备而得)，3-羟基噻吩-2-甲醛5b(150mg，1.17mmol，采用公知的方法“journaloforganicchemistry,2015,80(11),5600-5610”制备而得)，无水硫酸钠(100mg，0.7mmol)溶解于5ml甲醇中，搅拌反应15小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(e)-2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)亚氨基)甲基)噻吩-3-醇5c(173mg，琥珀色液体)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):371.2[m+1]第二步(e)-n-((3-(烯丙氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺将粗品(e)-2-(((2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙基)亚氨基)甲基)噻吩-3-醇5c(40mg，0.11mmol)溶解于2mln,n-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(106mg，0.32mmol)和3-溴丙烯(27mg，0.22mmol)，搅拌反应2小时。加入20ml水，用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题产物(e)-n-((3-(烯丙氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺5d(20mg，棕色油状物)，产品不经纯化直接进行下步反应。msm/z(esi):411.2[m+1]第三步n-((3-(烯丙氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺将粗品((e)-n-((3-(烯丙氧基)噻吩-2-基)亚甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺5d(44mg，0.11mmol)溶解于5ml甲醇中，加入硼氢化钠(9mg，0.22mmol)，搅拌反应20分钟。反应液用薄层色谱法以展开剂体系a纯化，得到标题产物n-((3-(烯丙氧基)噻吩-2-基)甲基)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙胺5(7mg，棕色油状物)，产率15.7％。msm/z(esi):413.0[m+1]1hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.48-8.60(m,1h),7.65(t,1h),7.31(d,1h),7.10-7.17(m,2h),6.76(d,1h),5.93-6.01(m,1h),5.25-5.39(m,2h),4.51(d,2h),3.69-3.76(m,2h),2.73-2.80(m,1h),2.20-2.39(m,3h),2.05-2.12(m,1h),1.64-1.80(m,7h),1.41-1.51(m,5h),1.07-1.13(m,1h),0.61-0.69(m,1h).生物学评价以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。测试例11、实验目的本实验的目的是为了测试化合物对mor、kor、dor的激动作用，根据ec50和emax大小评价化合物的体外活性。阳性化合物trv-130(journalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,volume344,issue3,pages708-717,2013)对herg钾电流的阻断作用。2、mor活性的测试2.1实验目的本发明中化合物可以激活μ-阿片受体(mor)。激活的mor可以调节细胞内camp的水平，camp进入细胞核与报告基因荧光素酶(luciferase)的cre区结合，启动报告基因的表达。而camp与cre相结合，可启动下游luciferase的表达，luciferase与其底物反应可发出荧光，通过测定荧光信号反映化合物的激动活性。2.2实验方法实施例化合物激动mor影响下游camp水平变化的活性通过以下的方法进行测试。2.2.1实验材料2.2.2实验步骤1)hek293/mor/cre单克隆细胞株的获得将mor/pcdna3.1(+)和cre/pgl4.29转入hek293细胞株，通过在培养基中加入g418和hygromycin，并在96孔细胞培养板中筛选出hek293/mor/cre单克隆细胞株。2)实施例化合物对mor激动作用实验hek293/mor/cre单克隆细胞株在dmem/highglucose培养基(10％fbs,1mg/mlg418，200μg/mlhygromycin，混匀)中培养，每3天传代一次。实验当天以新鲜细胞培养基制取细胞悬液，20,000cells/well铺96孔板(bd，#356692)，5％二氧化碳37℃培养。第二天，先将化合物溶解在纯dmso中浓度为20mm，再用dmso配制成首个浓度4mm，并以10倍依次稀释成6个浓度，设置成空白对照(blank)和阳性对照(controltrv-130)的孔加入90μldmso；然后再取2.5μl配制在dmso中成梯度浓度的化合物溶液加入到97.5μl含5μmfoscolin的新鲜细胞培养基；取10μl配制好的化合物加入到细胞培养板中使得化合物的终浓度为10000、1000、100、10、1、0.1、0.01nm，5％二氧化碳37℃培养5小时。在96孔细胞培养板中，每孔加入100μlluciferaseassay(promega，#e6110)检测液，室温避光放置10-15min，吹吸10次，吸100μl到96孔白色板。在酶标仪(pe，victor3)中读取化学发光信号值，读取的数据使用软件处理。2.3测试结果本发明中化合物激动mor影响下游camp水平的变化通过以上的试验进行测定，测得的ec50值见表1，emax为实施例化合物激活mor影响camp信号通路的最大效应(trv-130的最大效应为100％)。3、kor和dor活性的测试3.1实验目的用来测定本发明化合物对于κ阿片受体(kor)和δ阿片受体(dor)下游camp水平影响的活性。3.2实验步骤在96孔板中分别接hek293/kor/cre或hek293/dor/cre(crecdna购于promega，货号e8471，kor和dorcdna为公司构建)细胞90μl，接种密度1×104细胞/孔，细胞在37℃，5％co2条件下培养过夜。将药物配置成20mm的储存液，用100％dmso梯度稀释成200×浓度梯度，再用dmem/highglucose(sh30243.01b，hyclone)培养基稀释20倍。取出第一天接种的细胞培养板，每孔分别加入10μl稀释后药物或对照(0.5％dmso)，轻轻振荡混匀，放置37℃、5％co2培养箱中培养4小时，最后加入检测试剂one-glo(e6120，promega)100μl/孔，室温放置5分钟，采用酶标仪(pe，victor3.0)的luminescence模式测吸收值。用graphpadprism软件根据化合物各浓度与相应的信号值计算化合物的ec50值。emax为化合物引起camp水平变化的最大效应。3.3测试结果本发明中化合物激动κ阿片受体(kor)或δ阿片受体(dor)下游camp水平的变化通过以上的试验进行测定，测得的ec50值见表1，emax为化合物引起camp水平变化的最大效应(吗啡的最大效应为100％)。表1本发明中化合物激动μ阿片受体(mor)、κ阿片受体(kor)或δ阿片受体(dor)影响camp水平的ec50和emax结论：本发明实施例的优选化合物对μ阿片受体(mor)具有明显的激动作用，对激动κ阿片受体(kor)或δ阿片受体(dor)的活性明显较弱。测试例21、实验目的测定本发明化合物激活μ阿片受体(mor)的β-arrestin信号通路的活性。2、实验方法2.1实验步骤：在96孔板中分别接cho-k1oprm1β-arrestin(93-0213c2,discoverx)细胞90μl，接种密度1×104细胞/孔，细胞在37℃，5％co2条件下培养过夜。将药物配置成20mm的储存液，100％dmso梯度稀释成200×浓度梯度，再用assaycompletetmcellplating2reagent(93-0563r2b，discoverx)培养基稀释20倍。取出第一天接种的细胞培养板，每孔分别加入10μl稀释后药物或对照(0.5％dmso)，轻轻振荡混匀，放置37℃、5％co2培养箱中培养90分钟，最后加入检测试剂(93-0001，discoverx)50μl/孔，室温放置60分钟，采用酶标仪(pe，victor3.0)的luminescence模式测吸收值；用graphpadprism软件根据化合物各浓度与相应的信号值计算化合物的ec50值。2.2测试结果本发明中化合物激活β-arrestin信号通路的活性通过以上的试验进行测定，测得的ec50值见表2，emax为化合物引起β-arrestin信号通路的最大效应(吗啡的最大效应为100％)。表2本发明中化合物激活β-arrestin信号通路活性的ec50实施例编号ec50(nm)emaxtrv-1303118.6％11278.7％结论：本发明化合物激活β-arrestin信号通路的活性较弱。测试例31、实验目的应用全自动膜片钳在转染herg钾通道的稳定细胞株上测试本发明化合物对herg钾电流的阻断作用。2、实验方法2.1实验材料与仪器2.1.1实验材料：2.1.2实验仪器：2.2全自动膜片钳实验步骤hek293-herg稳定细胞株按照1:4的密度在mem/ebss培养基(10％fbs，400ug/mlg418,1％memnon-essentialaminoacidsolution(100×),1％sodiumpyruvatesolution)中进行传代培养，培养48～72小时之内进行全自动膜片钳实验。实验当天将细胞用0.25％胰酶消化后，离心收集细胞，用细胞外液(140mmnacl，4mmkcl，1mmmgcl2，2mmcacl2，5mmd-glucosemonohydrate，10mmhepes,ph7.4,298mosmol)重悬细胞制成细胞悬液。将细胞悬液放置在patchliner仪器的cellhotel上，patchliner仪器利用负压控制器将细胞加到芯片(npc-16)上，负压将单个细胞吸引在芯片的小孔上。当形成全细胞模式后，仪器将按照设定的herg电流电压程序得到herg电流，然后仪器自动的由低浓度到高浓度，进行化合物灌流。通过heakpatchmaster,heakepc10patchclampamplifier(nanion)和pathlinersoftware以及pathcontrolhtsoftware提供的数据分析软件，对化合物各浓度下的电流以及空白对照电流进行分析。2.3测试结果本发明中化合物对herg钾电流的阻断作用通过以上的试验进行测定，测得的ec50值见表3。表3本发明中化合物对herg钾电流的阻断作用的ec50实施例编号ec50(nm)trv-1301.716.4结论：本发明化合物相比阳性化合物对herg的抑制作用更弱，有显著差异。药代动力学评价测试例4、本发明实施例1化合物的大鼠药代动力学测试1、摘要以sd大鼠为受试动物，应用lc/ms/ms法测定了sd大鼠静脉注射给予实施例1化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在sd大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。2、试验方案2.1试验药品实施例1化合物2.2试验动物健康成年sd大鼠4只，雌雄各半，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号：scxk(沪)2008-0016。2.3药物配制1.5％dmso+98.5％生理盐水，超声制成0.5mg/ml混悬液。2.4给药健康成年sd大鼠4只，雌雄各半，禁食一夜后分别静脉注射给药，给药体积5ml/kg。3、操作sd大鼠4只，雌雄各半；禁食过夜后尾静脉注射给药。于给药前及给药后5min,15min,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,11.0,24.0h由眼眶采血0.1ml，置于肝素化试管中，3500rpm离心10min分离血浆，于-20℃保存。用lc/ms/ms法测定不同化合物静脉注射给药后sd大鼠血浆中的待测化合物含量。4、大鼠药代动力学参数结果本发明实施例1化合物的药代动力学参数如下：计算化学评价测试例5本发明实施例1化合物激活camp及β-arrestin的相对活性及偏向活性比值(biasratio)1、评价目的利用“equiactivecomparison”方法来评价化合物激活camp及β-arrestin的相对活性及偏向活性比值(biasratio)。2、计算方法2.1利用公式一计算ec50及emax评估两个化合物之间的相对活性(relativeactivity,ra)其中：ec50ref及ec50lig各为参考化合物及实施例的ec50。emaxref及emaxlig各为参考化合物及实施例在最大浓度下的emax。2.2利用公式二可计算出两化合物在camp及β-arrestin的偏向活性比值其中：racamp及raβ-arr各为实施例和参考化合物在两个assay中比较的相对活性。3、计算结果参考化合物及实施例在camp及β-arrestin的ec50、emax、相对活性和偏向活性比值列于下表:注：数据为两次测量平均值结论：本发明化合物和trv-130相比有更好的偏向活性比值，推测化合物会有更低的副作用。当前第1页1 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