一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法与流程

本发明涉及异香豆素衍生物的合成方法，具体涉及一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法，是指一种在纯水相中通过催化邻卤代苯甲酸和末端炔化合物串联反应合成异香豆素衍生物的方法。

背景技术：

异香豆素学名1-氢-2苯并吡喃-1-酮，其衍生物是一类重要的苯并六元杂环化合物，它们不仅广泛存在于天然产物中，而且有多种药理活性和生理活性，在抗菌、消炎、通便、退热、抗癌、抑制蛋白酶、除草等方面有广泛用途(参见:⑴D.B.Roger.ChemRev,1964,64,229.⑵R.Myata,T.Yoshioka..JP 0597841,1993204220.⑶K.Hemmi.Biochemistry.JOrgChem,1985,24,1841.⑷P.Marine,L.Vincent,G.Celine,et al.J.Org.Chem.,2009,74.4158.)。

异香豆素衍生物由于具有广泛的用途，其合成方法一直受到有机合成化学家和药物合成化学家的特别重视，已经报道的方法主要有两种：一是茚、异色满等化合物的氧化反应方法，该方法副产物较多，产品分离提纯困难，底物有限，应用范围有限；二是炔烃分子内的环化来合成的方法，早期该方法需要金属试剂(比如锂试剂，镁试剂等)或贵金属催化剂(比如金、钯、银等)才能得以实现,该法由于产率较高，操做相对简单，而受到广泛关注，但是金、钯、银等价格昂贵(参见:⑴R.C.Larock,S.Varaprath,H.H.Lau,C.A.Fellows.J.Am.Chem.Soc.,1984,106,5274；⑵E.Marchal,P.Uriac,B.Legouin,L.Toupetb.Tetrahedron,2007,63,9979；⑶M.Hellal,J.J.Bourguignon,F.J.Bihel.Tetrahedron Lett.2008,49,62；⑷Y.Shi,K.E.Roth,S.D.Ramgren,S.A.Blum.J.Am.Chem.Soc.,2009,131,18022；⑸L.Ackermann,J.Pospech,K.Graczyk,K.Rauch.Org.Lett.,2012,14,930.)。铜、铁由于其价格低廉，近年来其催化剂在催化炔烃分子内的环化来合成异香豆素衍生物中的研究也被关注，比如，2007年，李金恒教授等报道了用卤化铜作催化剂，盐酸二环己胺为配体，使邻乙炔基苯甲酸甲酯发生环化反应合成异香豆素(参见Y.Liang,Y.X.Xie,J.H.Li.Synthesis,2007,3,400.)。

过渡金属催化的炔烃分子内的环化来合成异香豆素衍生物的方法由于其独特的优点而被广泛关注，但是目前该方法主要是在有机溶剂中进行的，有机溶剂毒性大，环境污染严重，而且成本较高，操作不方便，鉴于这些寻找一种简单的，高效的、符合绿色化学观点的合成异香豆素衍生物的方法既具有实际应用价值和科研价值，同时也具有挑战性。

在纯水相体系中通过催化邻卤代苯甲酸与末端炔反应一锅制备异香豆素的方法至今尚未报道。水在地球上分布非常广泛，相对有机溶剂来说，廉价易得，水相反应产物单纯、产率高、选择性好、易分离纯化、污染少且无毒，符合绿色化学和可持续发展的观念，并且操作简单、安全，没有有机溶剂的易燃易爆等问题，在有机合成方面，可以省略诸如官能团的保护和去保护等合成步骤。(参见：⑴U.M.Lindstrom,Chem.Rev.2002,102,2751；⑵S.Kobayahi,K,Manabe,Acc.Chem.Res.2002,35,209；⑶M.Poliakoff,J.M.Fitzpatrick,T.R.Farren,P.T.Anastas,Science 2002,297,807；⑷C.-J.Li,Chem.Rev.2005,105,3095；(i)D.G.Blackmond,A.Armstrong,V.Coomber,A.Wells,Angew.Chem.2007,119,3872；⑸S.Minakata,M.Komatsu,Chem.Rev.2009,109,711.)。

说明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种在水相中通过串联反应合成异香豆素衍生物的方法。该方法环境友好，避免使用贵金属和高温反应等反应条件，并且操作简单，产率高，安全价廉、污染小、而且能适合多种官能团。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法，是在水相中基于浓度为0.1—1mol/L的邻卤代苯甲酸Ⅰ1mol与0.1mol—5mol的末端炔Ⅱ在0.001mol—1mol催化剂二价铜盐和邻菲啰啉的催化作用下，在0.5mol—6mol无机碱或有机碱存在情况下，在20℃—160℃下反应1h—50h一锅合成异香豆素衍生物Ⅲ，反应式为：

其中，R1为氢、氯、氟、甲氧基或甲基，位于羧基的间和对位；X为卤素；末端炔Ⅱ为脂肪族末端炔时R2为己基，末端炔Ⅱ为芳香族末端炔时R2为苯基或带有氯、氟、硝基、甲氧基或甲基的苯基，取代基位于邻、间和对位。

所述邻卤代苯甲酸Ⅰ中的X为碘、溴或氯。

优选地，邻卤代苯甲酸Ⅰ中的X为碘或溴。

所述催化剂中的二价铜盐为硫酸铜、氯化铜、醋酸铜或硝酸铜。

所述反应体系中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、乙酸钾或丁酸钠；有机碱为三乙胺、三丙胺或吡啶。

优选地，无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾。

优选地，基于1mol的邻卤代苯甲酸Ⅰ，末端炔的用量为0.5mol—2mol，碱的用量为0.5mol—3mol，催化剂的使用量为0.01mol—0.5mol。

优选地,邻卤代苯甲酸Ⅰ的浓度为0.2—0.4mol/L。

优选地,反应温度为50℃—150℃。

进一步地，反应温度为60℃—130℃。

优选地,反应时间为4h-30h。

本发明采用上述技术方案所设计的一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法，通过在纯水相中催化邻位带有卤素的苯甲酸与末端炔反应制备异香豆素生物，利用二价金属铜盐和邻菲罗啉作为催化剂，在纯水相中高效催化邻卤代苯甲酸与末端炔化合物一锅反应制备异香豆素类化合物，发明了一种环境友好、操作简便、安全便宜、高效的制备异香豆素类化合物的新型方法。本发明与现有技术相比，不仅能够适用于大量的官能团，而且还具有操作简单、产率高，产物单一、便于分离和提纯、安全廉价、污染小等诸多特点。

附图说明

图1表示本发明异香豆素的¹H NMR图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法作具体说明。

本发明一种在水相中催化串联反应合成异香豆素衍生物的方法，是在水相中基于浓度为0.1—1mol/L的邻卤代苯甲酸1mol与0.1mol—5mol的末端炔在0.001mol—1mol催化剂二价铜盐和邻菲啰啉的催化作用下，在0.5mol—6mol无机碱或有机碱存在情况下，在20℃—160℃下反应1h—50h一锅合成异香豆素衍生物。

图1表示本发明合成的异香豆素的¹H NMR图。

实施例1

3-苯基异香豆素的制备：在反应容器中加入邻碘苯甲酸0.5mmol(124.0mg)，硫酸铜0.05mmol(8.0mg)，邻菲啰啉0.1mmol(19.8mg)，氢氧化钠1mmol(40mg)，苯乙炔0.6mmol(61.2mg)，水2mL。在100℃油浴中反应24小时，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取出产物，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，得到白色固体产品，产率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.33-8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.88(m,2H),7.75-7.71(m,1H),7.53-7.43(m,5H),6.97(m,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝162.3,153.5,137.4,134.9,131.9,129.9,129.6,128.8,128.1,125.9,125.2,120.4,101.8。

实施例2

3-(对甲苯基)异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入对甲基苯乙炔0.6mmol(69.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(s,1H),2.42(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.6,154.1,140.3,137.8,134.8,129.8,129.7,129.5,128.1,126.1,125.5,120.4,101.1,21.3。

实施例3

3-(邻甲苯基)异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入邻甲基苯乙炔0.6mmol(69.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率83％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.48(m,3H),7.29-7.25(m,3H),6.82(s,1H),2.49(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.6,155.5,137.3,136.8,134.8,132.8,131.1,129.8,129.5，129.2,128.1,125.8,125.6,120.2,105.9,20.7。

实施例4

3-(间甲苯基)异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入间甲基苯乙炔0.6mmol(69.6mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率86％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.38(m,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),2.49(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝161.7,154.8,137.2,136.6,134.8,132.7,132.1,131.3,129.6,129.1,128.5,128.3,126.3,122.2,104.8,24.6。

实施例5

3-(对甲氧基苯基)异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入对甲氧基苯乙炔0.6mmol(79.2mg)代替实施例1的苯乙炔，得白色固体，产率78％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,1H),2.42(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.3,154.0,140.3,137.8,134.9,129.9,129.8,129.6,128.0,126.2,125.1,120.6,101.1,21.4。

实施例6

3-(对氟苯基)异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入对氟苯乙炔0.6mmol(72.0mg)代替实施例1的苯乙炔，得浅黄色固体，产率93％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(t,J＝7.6Hz，2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝164.8,162.5,162.1,152.9,137.2,134.8,129.7,128.2,127.2(d,J＝8Hz),125.9,120.3,115.9(d,J＝22Hz),101.5。

实施例7

3-(对硝基苯基)异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入对硝基苯乙炔0.6mmol(88.2mg)代替实施例1的苯乙炔，得黄色固体，产率92％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34-8.30(m,3H),8.06(d,J＝8.0Hz，2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝161.5,150.9,148.3,137.6,136.4,135.3,129.9,129.5,126.5,125.8,124.2,121.0,104.7。

实施例8

3-己基异香豆素的制备:制备方法同实施例1，只是加入辛炔0.6mmol(66.1mg)代替实施例1的苯乙炔，得淡黄色液体，产率88％。,¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),6.44(s,1H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),1.75-1.72(m,2H),1.40-1.33(m,6H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.3,159.9,138.5,133.3,128.9,128.8,126.7,118.5,102.3,33.9,31.6,29.4,26.6,22.6,14.3。

实施例9

6-甲基-3-苯基异香豆素的制备:制备方法同实施例1，只是加入4-甲基-2-碘苯甲酸0.5mmol(131.1mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，得白色固体，产率86％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11-8.08(m,1H),7.82-7.79(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.22-7.18(m,2H),6.80(s,1H),2.41(s,3H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.6,153.7,146.2,137.5,132.2,129.8,129.6,129.5,128.7,126.2,125.0,118.3,101.9,21.6。

实施例10

7-甲氧基-3-苯基异香豆素的制备:制备方法同实施例1，只是加入5-甲氧基-2-碘苯甲酸0.5mmol(139.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，得浅黄色固体，产率67％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77(d,J＝7.6Hz,2H)，7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.39-7.28(m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.85(s,1H),3.84(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.5,159.4,151.5,132.0,131.4,129.6,128.9,127.5,124.9,124.8,121.5,110.2,101.4,55.8。

实施例11

6-氟-3-苯基异香豆素的制备:制备方法同实施例1，只是加入4-氟-2-碘苯甲酸0.5mmol(133.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，得浅黄色固体，产率90％。¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝8.32-8.29(m,,1H),7.88-7.85(m,2H),7.48-7.43(m,3H),7.19-7.09(m,2H),6.86(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝166.9(d,J＝258Hz),161.5,155.3,140.2(d,J＝11Hz),133.2(d,J＝11Hz),131.6,130.5,129.2,125.4,117.3,116.4(d,J＝30Hz),111.5(d,J＝30Hz),101.3(d,J＝3Hz)。

实施例12

7-氟-3-苯基异香豆素的制备:制备方法同实施例1，只是加入5-氟-2-碘苯甲酸0.5mmol(133.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，得浅黄色固体，产率92％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02-7.96(m,1H),7.88-7.85(m,2H),7.53-7.43(m,5H),6.94(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝163.5,161.5(d,J＝128Hz),153.1,134.2,131.6,130.3,128.9,128.2(d,J＝10Hz),125.2,123.3(d,J＝31Hz),122.0(d,J＝10Hz),115.1(d,J＝31Hz),101.1。

实施例13

7-氯-3-苯基异香豆素的制备:制备方法同实施例1，只是加入5-氯-2-碘苯甲酸0.5mmol(141.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，得淡黄色固体，产率91％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.42(s,1H),7.86-7.75(m,3H),7.44-7.36(m,4H),6.87(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝161.3，154.2,138.2,136.2,132.1,131.8,130.5,129.2,127.6,125.4,121.7,121.5,101.3。

实施例14

6-氯-3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入4-氯-2-碘苯甲酸0.5mmol(141.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，得淡黄色固体，产率89％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.46-7.43(m,5H),6.89(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.1,153.9,138.1,136.2,132.3,131.7,130.4,129.0,128.8,127.4,125.2,121.5,101.2。

实施例15

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入2-溴苯甲酸0.5mmol(100.0mg)代替实施例1的邻碘苯甲酸，产率54％。

实施例16

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钾1mmol(56.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率92％。

实施例17

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸钾1mmol(137.9mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率90％。

实施例18

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸钠1mmol(106.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率79％。

实施例19

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸氢钠1mmol(84.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率55％。

实施例20

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入碳酸氢钾1mmol(100.0mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率75％。

实施例21

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1只是加入三乙胺0.05mmol(55mg)代替实施例1的氢氧化钠，产率45％。

实施例22

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例，只是在60℃条件下反应24小时，产率68％。

实施例23

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例，只是在100℃条件下反应10小时，产率83％。

实施例24

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例，只是在140℃条件下反应10小时，产率91％。

实施例25

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入苯乙炔0.5mmol(51mg)，加入邻碘苯甲酸0.6mmol(148.8mg)产率79％。

实施例26

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入苯乙炔0.25mmol(25.5mg)，产率58％。

实施例27

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入苯乙炔1.5mmol(153.1mg)，产率96％。

实施例28

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入醋酸铜0.05mmol(10.0mg)代替实施例1的硫酸铜，产率80％。

实施例29

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入氯化铜0.05mmol(6.7mg)代替实施例1的硫酸铜，产率65％。

实施例30

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入硝酸铜0.05mmol(9.4mg)代替实施例1的硫酸铜，产率78％。

实施例31

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入催化剂硫酸铜的量0.005mmol(0.8mg)，邻菲啰啉的量0.01mmol(2.0mg)，产率15％。

实施例32

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入催化剂硫酸铜的量0.25mmol(39.9mg)，邻菲啰啉的量0.5mmol(99.1mg)，产率81％

实施例33

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钠的量0.25mmol(10mg)，产率12％。

实施例34

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是加入氢氧化钠的量1.5mmol(60mg)，产率75％。

实施例35

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是在120℃条件下反应时间为4小时，产率39％。

实施例36

3-苯基异香豆素的制备：制备方法同实施例1，只是在120℃条件只是反应时间为30小时，产率为85％。