一种3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的制备方法与流程

本发明属于二苯基-1H-吡咯-2,5-二酮及其制备领域，特别涉及一种3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的制备方法。

背景技术：

3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(1)及其衍生物具有抑制血管再生的活性，因此，可以作为一种血管再生抑制剂用于改善关节炎、牛皮癣等多种疾病。(Peifer,C.；Stoiber,T.；Unger,E.；Totzke,F.；Schachtele,C.；Marme,D.；Brenk,R.；Klebe,G.；Schollmeyer,D.；Dannhardt,G.J.Med.Chem.2006,49,1271-1281)。不仅如此，它还是一种重要的有机合成中间体，在广电材料领域和荧光探针等方面均有着广泛的应用，是目前材料领域的研究热点之一。(Yeh,H.C.；Chan,L.H.；Wu,W.C.；Chen,C.T.J.Mater.Chem.2004,14,1293-1298.、Lee,R.H.；Syu,J.Y.；Huang,J.L.Polym.Adv.Technol.2011,22,2110-2122.和Lin,Z.H.；Ma,Y.S.；Zheng,X.；Huang,L.M.；Yang,E.；Wu,C.Y.；Chow,T.J.；Ling,Q.D.Dyes.Pigments.2015,113,129-137.)。目前，文献报道3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮及其衍生物的合成方法主要包括四种：合成方法一(图4a)：以马来酰亚胺和4-溴苯基重氮盐酸盐为原料，在酸性条件下经氯化铜催化可以得到4-溴苯基-1H-吡咯-2,5-二酮和3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的混合物(Christian,S.；Rondestvedt,J.；Vogl,O.J.Am.Chem.Soc.1955,77,2313-2315.)。其主产物是4-溴苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，而3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮作为副产物产率很低。此反应需在酸性条件下进行，因此，易于导致马来酰亚胺自身聚合和废酸的形成。而且，此方法仅仅适用于甲氧基、甲基、溴取代的苯基重氮盐，其中甲氧基苯基盐酸重氮盐产率最高，但是，才仅仅达到35％。除此以外，其他取代基的苯基重氮盐均无法形成3,4-二苯基-1H-吡咯-2,5-二酮。因此，此方法无法选择性合成3,4-二苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，且作为副产物产率很低，底物适用范围也非常狭窄。合成方法二(图4b)：以苯甲酰甲酸甲酯和苯乙酰胺为原料，在三倍量的叔丁醇钾的作用下缩合生成二苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，产率为90％(Faul,M.M.；Winneroski,L.L.；Krumrich,C.A.Tetrahedron.Lett.1999,40,1109-1112.)。此方法虽然产率较高，但是强碱叔丁醇钾的使用易于形成废碱，并且需要3倍当量，原子经济性较差。合成方法三(图4c)：以4-溴苄基氰为原料，在一倍量的碘和三倍量的乙醇钠共同作用下生成二(4-溴苯基)马来腈，然后在3％的盐酸中反应14h生成3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(1)，产率仅为31.3％(Liu,T.Z.；Chen,Y.Polym.2005,46,10383-10391)。此方法产率较低，反应步骤较多，且操作复杂，过程中使用的单质碘、乙醇钠、盐酸都易于产生废酸废碱而污染环境。因此，不符合绿色化学要求，也不适合工业化生产。合成方法四(图4d)：以马来酸酐和4-甲氧基苄胺为原料，在醋酸中回流5h制得N-(4-甲氧基苄基)-马来酰亚胺，产率为79％。随后在钯催化下与两分子的1-碘-4-甲基苯发生Heck反应，最后在三氟乙酸的作用下脱保护生成3,4-二(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮，产率为55％(Awuah,E.；Capretta,A.J.Org.Chem.2011,76,3122)。此方法同样反应步骤较多，操作复杂，同时Heck反应条件要求苛刻，催化剂钯盐价格昂贵。因此，此反应的应用具有一定的局限性。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是提供一种3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的制备方法，该方法简单、反应条件温和、成本低、环境友好、纯度和收率高、选择性好，适合工业化生产。

本发明的一种3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的制备方法，包括：

将马来酰亚胺、催化剂和配体加入到溶剂中，搅拌，分批加入4-溴苯基重氮四氟硼酸盐，0～80℃下反应6～12h，萃取，干燥，重结晶，得到3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮。

所述马来酰亚胺、4-溴苯基氟硼酸重氮盐、催化剂与配体的摩尔比为1.0：1.0～2:5：0.2～1.0：0.2～1.0。

所述催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。

所述配体为四甲基乙二胺TMEDA、二甲基乙二胺或邻菲罗啉。

所述4-溴苯基重氮四氟硼酸盐的制备方法包括：将4-溴苯胺、水和氟硼酸水溶液混合，然后在0～5℃搅拌下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕升至室温，继续搅拌反应1～2h，抽滤，得到4-溴苯基重氮四氟硼酸盐。

所述4-溴苯胺、氟硼酸和亚硝酸钠的比例为0.5～1mol：220～300g：1.0～1.5mol。

所述水和4-溴苯胺的体积摩尔比为100～300ml:0.1～0.2mol。

所述马来酰亚胺与溶剂的比例为1克：1毫升～100毫升。

所述溶剂为DMF。

所述萃取为采用乙酸乙酯萃取；干燥为采用无水硫酸钠干燥。

所述重结晶过程中溶剂为体积分数为95％的乙醇。

3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的结构式：

熔点：216～218℃；

性状：黄色固体；

3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的红外光谱数据如下:IR(KBr,cm^-1):3278,3067,1766,1714,1586,1483,1344,1071,1009,817,723,508cm^-1。

3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁氢谱数据如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.3Hz,4H),7.64(d,J＝8.3Hz,4H),11.35(s,1H).

3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁碳谱数据如下：

¹³C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ123.84,128.21,132.11,132.15,136.30,171.64.

本发明的方法通过配体参与反应，可以选择性的合成二苯基-1H-吡咯-2,5-二酮类化合物，并且这种方法具有产物收率高，原料价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，反应路线短等优点，易于工业化生产。

有益效果

本发明以铜盐为催化剂和配体，可直接选择性的合成3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮，而非4-溴苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，该反应缩短了反应时间，简化了实验步骤，提高了收率。同时，该制备方法起始原料价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，易于工业化生产。

附图说明

图1为实施例5中化合物3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的红外光谱；

图2为实施例5中化合物3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振氢谱；

图3为实施例5中化合物3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的核磁共振碳谱；

图4为本发明中涉及到的反应流程图；其中，a为合成方法一制备4-溴苯基-1H-吡咯-2,5-二酮和3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的混合物，b为合成方法二制备二苯基-1H-吡咯-2,5-二酮，c为合成方法三制备3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮，d为合成方法四制备3,4-二(4-甲基苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮，e为本发明制备3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮(具体示例)。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

将4-溴苯胺34.2g(0.2mol)，水250mL，40％氟硼酸水溶液88.0g(0.4mol)，于0℃搅拌下滴加亚硝酸钠27.6g(0.4mol)和100mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应2h，反应毕，抽滤，得到4-溴苯基重氮四氟硼酸盐白色固体45.4g，收率84.0％，直接用于下步反应。

实施例2

将4-溴苯胺17.1g(0.1mol)，水150mL，40％氟硼酸水溶液22.0g(0.1mol)，于5℃搅拌下滴加亚硝酸钠8.3g(0.12mol)和50mL水的溶液，滴加完毕升至室温继续搅拌反应2h，反应毕，抽滤，得到白色4-溴苯基重氮四氟硼酸盐23.9g，收率88.5％，，直接用于下步反应。

实施例3

取马来酰亚胺0.97g(0.01mol)、氯化亚铜0.099g(0.001mol)、TMEDA 0.116g(0.001mol)加入50mL圆底烧瓶中，加入DMF 15mL，搅拌均匀。然后分批加入实施例1中的4-溴苯基氟硼酸重氮盐2.7g(0.01mol)，反应6h。TLC监测，反应完毕，加水10mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，95％乙醇重结晶，得黄色固体3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮1.13g，收率28％，mp:216～218℃。

实施例4

取马来酰亚胺0.97g(0.01mol)、氯化亚铜0.50g(0.005mol)、TMEDA 0.116g(0.001mol)加入50mL圆底烧瓶中，加入DMF 15mL，搅拌均匀。然后分批加入实施例2中的4-溴苯基氟硼酸重氮盐5.4g(0.02mol)，反应8h。TLC监测，反应完毕，加水10mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，95％乙醇重结晶，得黄色固体3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮2.23g，收率55％，mp:216～218℃。

实施例5

取马来酰亚胺0.97g(0.01mol)、碘化亚铜1.9g(0.01mol)、TMEDA 0.23g(0.004mol)加入50mL圆底烧瓶中，加入DMF 15mL，搅拌均匀，然后分批加入实施例1中的4-溴苯基氟硼酸重氮盐5.4g(0.02mol)，反应6h。TLC监测，反应完毕，加水10mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，95％乙醇重结晶，得黄色固体3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮2.68g，收率66％，mp:217～218℃。所得产品的红外光谱图和核磁共振图如图1～3所示。

实施例6

取马来酰亚胺0.97g(0.01mol)、溴化亚铜0.29g(0.002mol)、TMEDA 0.116g(0.002mol)加入50mL圆底烧瓶中，加入DMF 15mL，搅拌均匀，然后分批加入实施例1中的4-溴苯基氟硼酸重氮盐6.75g(0.025mol)，反应12h。TLC监测，反应完毕，加水10mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，95％乙醇重结晶，得黄色固体3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮3.00g，收率74％，mp:216～218℃。

实施例7

取马来酰亚胺4.85g(0.05mol)、溴化亚铜0.72g(0.005mol)、邻菲罗啉0.90g(0.005mol)加入100mL圆底烧瓶中，加入DMF 35mL，搅拌均匀，然后分批加入实施例2中的4-溴苯基氟硼酸重氮盐27.0g(0.10mol)，反应8h。TLC监测，反应完毕，加水10mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，95％乙醇重结晶，得黄色固体3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮14.5g，收率74％，mp:215～217℃。

实施例8

取马来酰亚胺4.85g(0.05mol)、碘化亚铜0.95g(0.005mol)、邻菲罗啉0.90g(0.005mol)加入100mL圆底烧瓶中，加入DMF 35mL，搅拌均匀，然后分批加入实施例1中的4-溴苯基氟硼酸重氮盐33.8g(0.125mol)，反应8h。TLC监测，反应完毕，加水10mL，搅拌5分钟，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，95％乙醇重结晶，得黄色固体3,4-二(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮15.8g，收率78％，mp:215～217℃。