一种制备1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪的方法与流程

本发明涉及一种治疗乳腺癌药物奥拉帕尼(olaparib)的中间体1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪的合成方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术：

奥拉帕尼(Olaparib)是一种多聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶(英文名：poly ADP-ribose polymerase，缩写为PARP，一种DNA修复酶)抑制剂。PARP在DNA突变修复中扮演关键角色，而Olaparib则能够抑制多聚(腺苷酸二磷酸[ADP]核糖)聚合酶(即聚合酶PARP)的“合成致死性”，特异性诱导仅限于肿瘤细胞的DNA病变及修复这些细胞所需DNA修复途径的基因功能缺失，进而起到抗肿瘤的作用。

Olaparib的结构如下所示：

专利国际申请WO2008047082A和文献4-[3-(4-Cyclopropanecarbonylpiperazi ne-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one:A Novel Bioavailable Inhibit or of Poly(ADP-ribose)Polymerase-1.J.Med.Chem.2008,51,6581–6591中报道了olaparib的合成方法，具体的反应式如下所示：

可见，1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪是合成olaparib的重要中间体。现有技术中对于该中间体的合成主要有以下方法：

WO2008047082A中公布了该中间体的制备方法，反应式如下所示：

该方法采用羧酸与一端被保护的哌嗪进行缩合反应，再进行脱保护反应，最终得到关键中间体1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪。该路线需要使用一端被保护的哌嗪与羧酸反应，并且需要大量缩合剂参与反应，由于缩合剂本身价格昂贵，后处理需要用大量有机溶剂提取，造成工业污染较为严重。

技术实现要素：

由于现有技术存在上述的缺陷，所以本发明的目的是提供一种制备1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪(式I化合物)的方法，能够解决现有技术中存在的使用大量昂贵的缩合剂以及收率低下的缺点。本发明的如下：

一种制备1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪(式I化合物)的方法，包括：1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与哌嗪及哌嗪的质子酸盐在溶剂中在酸存在的条件下反应0.1～36小时，再加入碱，得到式I化合物，反应式如下所示：

其中，

表示哌嗪的质子酸盐，n为1或2。

作为一种优选方案，所述的酸包括有机酸或无机酸。

作为进一步优选方案，所述的有机酸选自甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、乙酸的一种或多种的混合物；所述的无机酸选自硫酸、盐酸、硝酸的一种或多种的混合物。

作为一种优选方案，所述的溶剂选自四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、二氯甲烷中的一种或多种的混合物。

作为一种优选方案，所述的在酸存在的条件下反应时的反应温度为20～150℃。

作为一种优选方案，1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与哌嗪的质子酸盐的摩尔比为1：1～1:5。

作为一种优选方案，所述的酸与1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸的摩尔比为0.1：1～10:1。

作为一种优选方案，加入碱的方法可以为加入碱至pH为7.0-8.0后，搅拌1-4h；所述碱选自浓氨水、KOH、NaOH等。

作为进一步优选的方案，在1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸与哌嗪及哌嗪的质子酸盐在溶剂中在酸存在的条件下反应0.1～36小时后，除去溶剂，加入水搅拌，再加入碱，得到式I化合物。

本发明的制备方法，工艺简单，可以大规模生产，且原料价格低廉，可以降低生产成本，收率较高。

附图说明

图1为1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪的核磁氢谱(400MHz)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。

实施例1制备式I化合物

将1-5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(60.0g,0.20mol)悬浮于600mL乙腈中，加入无水哌嗪(43.0g,0.50mol)，哌嗪二盐酸盐(79.0g,0.50mol)加入浓硫酸(2.78ml,0.04mol)，升温至78-80℃回流搅拌7～8小时，降至室温，减压浓缩掉乙腈，加入水1000ml，搅拌30min；滴加浓氨水至PH值7-8，搅拌2h，抽滤，得到1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪44.1g，收率60.1％。1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪的核磁氢谱(400MHz)见图1。

实施例2

将1-5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(60.0g,0.20mol)悬浮于750mL甲苯中，加入无水哌嗪(43.0g,0.50mol)，哌嗪二盐酸盐(79.0g,0.50mol)加入浓硫酸(2.78ml,0.04mol)，升温至125-128℃回流搅拌24～26小时，降至室温，减压浓缩掉甲苯，加入水1000ml，搅拌30min；滴加浓氨水至PH值7-8，搅拌2h，抽滤，得到1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪32.0g，收率43.7％。

实施例3

将1-5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(60.0g,0.20mol)悬浮于750mL甲苯中，加入无水哌嗪(43.0g,0.50mol)，哌嗪二盐酸盐(79.0g,0.50mol)加入冰醋酸(2.8ml,0.05mol)，升温至125-128℃回流搅拌24～26小时，降至室温，减压浓缩掉甲苯，加入水1000ml，搅拌30min；滴加浓氨水至PH值7-8，搅拌2h，抽滤，得到1-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰基]哌嗪30.1g，收率41.2％。

最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围内。