本发明属于药物合成技术领域，涉及一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法。
背景技术：
盐酸右美托咪定是由芬兰Orion Pharma公司和美国Abott公司合作研发的α2-肾上腺素受体激动剂，于2000年3月在美国首次上市。盐酸右美托咪定具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托嘧啶相比，具有更强的选择性，半衰期短，临床上可用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静，同时，该药物还能降低麻醉剂的用量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。盐酸右美托咪定的化学名称为(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑盐酸盐，具体结构如下：
盐酸右美托咪定的方法消旋体的拆分得到的，而医药研发人员主要对消旋体的拆分进行了一些研究，但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公开了一种制备盐酸右美托咪定关键中间体的方法，该关键中间体为消旋化美托咪定，该方法公开了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，尽管该方法条件温和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得盐酸右美托咪定的成本较高。
鉴于盐酸右美托咪定的制备过程中消旋化美托咪定拆分过程中还存在较多问题，本领域仍需发展新的盐酸右美托咪定的制备方法。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法，该方法能够克服现有的盐酸右美托咪定的合成中消旋体中间体拆分收率不理想的问题。
为了实现上述目的，本发明提供一种用于ICU镇静镇痛的盐酸右美托咪定的制备方法，该制备方法包括：
(1)以外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑为原料，与液体三氧化硫在1,4-二氧六环中接触反应得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
(2)将磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与(S)-1-苯乙胺或苯环取代的(S)-1-苯乙胺在无水乙醇中搅拌反应，静置抽滤得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐；
(3)(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠水溶液中反应，然后反应液使用二氯甲烷萃取，浓缩，然后在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌得到盐酸右美托咪定。
在本发明中，优选地，步骤(1)中接触反应的过程包括：先将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六环，然后升温至80～90℃，滴加三氧化硫，滴毕，继续反应1～2小时，减压浓缩反应液，冷乙醇洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
为了减少副产物，特别是砜的优选地，步骤(1)反应中还包括加入硫酸钠，所述硫酸钠的用量为4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。
在本发明中，用于磺化的磺化剂液体三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的当量，优选地，步骤(1)中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与三氧化硫的摩尔比为1：1.2～1.5。
在本发明中，步骤(1)反应的产物为混合物，其组成主要为苯环4-位磺酸基产物，有少量苯环6-位磺酸基产物，令人高兴的是，两种产物在下步拆分反应中并没有特别明显的区别，都可以很好的完成对于(S)-产物的拆分。在本发明的条件下，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的转化率达到98％以上。步骤(1)的反应产物结构如下：
优选地，步骤(2)中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑与(S)-1-苯乙胺或苯环取代的(S)-1-苯乙胺的摩尔比例为1：0.8～1。
在本发明中，步骤(2)所述苯环取代的(S)-1-苯乙胺可以为(S)-1-(2’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(3’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(4’-甲基苯基)乙胺或(S)-1-(3’-硝基苯基)乙胺等。
为了提高拆分效率，步骤(2)的搅拌反应条件优选包括：反应温度为60～75℃，反应时间为3～6小时。
在本发明中，步骤(2)完成拆分后，在高温下搅拌反应即可高收率脱除磺酸基得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，然后低温盐酸化即得目标产物。步骤(3)的反应包括：(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠水溶液中85～100℃反应；在饱和盐酸甲醇溶液中搅拌的温度为0～10℃。
在本发明中的反应过程可以可以根据常用手段进行监控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而本发明的方法中的反应后处理都是通过本领域常规的手段进行反应后处理，例如洗涤、过滤、结晶等。
本发明提供的盐酸右美托咪定的制备方法，具有以下优点：
1、本发明通过先磺化后采用手性苯乙胺拆分，高收率进行拆分得到(S)-产物，克服了常规的直接拆分以及采用常规L-酒石酸拆分效率低的缺陷。
2、采用液体三氧化硫为磺化剂对含有咪唑基团的苯基原料进行磺化而不影响咪唑环，取得了非常高的收率。
3、各步骤条件温和，简单易行，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸钠3g加入到100ml1,4-二氧六环中，然后慢慢升温至90℃，搅拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol)，滴毕，继续反应1～2小时，监测反应结束，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.6g，收率98.4％。
实施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸钠3g加入到100ml1,4-二氧六环中，然后慢慢升温至90℃，搅拌下滴加三氧化硫5.5ml(130mmol)，滴毕，继续反应1～2小时，监测反应结束，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.8g，收率99.1％。
实施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备；
将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑200g(1mol)和硫酸钠2g加入到950ml 1,4-二氧六环中，然后慢慢升温至80℃，搅拌下滴加三氧化硫63ml(1.5mol)，滴毕，继续反应1～2小时，监测反应结束，减压浓缩反应液，浓缩物使用冷乙醇(0～5℃)洗涤得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑276.7g，收率98.7％。
实施例4
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
将磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g与(S)-1-苯乙胺20g(100mmol)在无水乙醇中65℃搅拌反应5小时，监测反应结束，静置抽滤得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐；
将(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠(3eq)水溶液中90℃搅拌反应，然后反应液使用二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.7g，收率93.7％，ee值99.49％。
MS-ESI(m/z)：201.15[M+H]+；1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H)，4.53(q,J＝7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝7.6,3H)。
实施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
将磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g与(S)-1-苯乙胺20g(80mmol)在无水乙醇中75℃搅拌反应4小时，监测反应结束，静置抽滤得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐；
将(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠(3eq)水溶液中95℃搅拌反应，然后反应液使用二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.8g，收率93.9％，ee值99.61％。
实施例6
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制备
将磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g与(S)-1-苯乙胺20g(90mmol)在无水乙醇中60℃搅拌反应5小时，监测反应结束，静置抽滤得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐；
将(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺盐在氢氧化钠(3eq)水溶液中100℃搅拌反应，然后反应液使用二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.9g，收率94.5％，ee值99.26％。
实施例7
盐酸右美托咪定的制备
将(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺加入到在饱和盐酸甲醇溶液中降温至0～10℃搅拌反应液浓缩，将浓缩物加入无水乙醇中搅拌，抽滤，无水乙醇洗涤得到盐酸右美托咪定6.2g，收率92.7％，ee值99.42％。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ14.61(s,1H),9.06(s,1H),7.47(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.70-6.86(m,1H)，4.55(q,J＝20.8,7.2,1H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.58(d,J＝7.6,3H)。
对比例
将外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4g和二氯甲烷20ml，保持温度25℃，加入10％碳酸钠水溶液20ml，保温搅拌15min，静置分层，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，减压浓缩。将浓缩物、无水乙醇以及L-(+)-酒石酸1.25g加入到反应烧瓶中，加热至回流，加水至固体完全溶清，保温搅拌30min。反应液冷却至10℃，继续搅拌1h，反应体系有大量白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，抽滤，得到白色固体。将所得白色固体加入乙醇/水(体积比1:6)的混合溶剂中，加热至40℃，加入氨水0.6g，保温搅拌1h，抽滤，滤饼用乙醇-水混合溶剂洗涤，抽滤，40℃真空干燥，得中间体右美托咪定1.5g，收率75.1％。