银杏内酯B衍生物及其制备方法与应用与流程

技术特征：

1.式Ⅰ或式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁选自吡嗪基或取代的吡嗪基；

其中，R₂选自吡嗪基或取代的吡嗪基、苯基或取代的苯基、烷基或取代的烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的化合物如式Ⅰa所示：

其中，R₁₁、R₁₂、R₁₃分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅰa所示的化合物中，R₁₁、R₁₂、R₁₃分别或同时选自C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基。

4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅰa所示的化合物为：

5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的化合物如式Ⅱa、式Ⅱb或式Ⅱc所示：

其中，R₂₁、R₂₂、R₂₃分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基；

其中，R₃₁、R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基；

其中，R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅分别或同时选自H、烷基、取代的烷基、酯基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、苯基或取代的苯基。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱa所示的化合物中，R₂₁、R₂₂、R₂₃分别或同时选自C₁～C₆烷基或卤素取代的C₁～C₆烷基。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱa所示的化合物为：

8.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱb所示的化合物中，R₃₁选自酯基或酯基取代的烷基，R₃₂、R₃₃、R₃₄、R₃₅同时为H。

9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱb所示的化合物中，R₃₁选自C₂～C₆酯基或如式A所示的酯基取代的烷基：

其中，R₃₁₁、R₃₁₂分别或同时选自C₂～C₆酯基或C₁～C₆烷基，R₃₁₁、R₃₁₂不同时为C₁～C₆烷基。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱb所示的化合物为：

11.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱc所示的化合物中，R₄₁、R₄₂、R₄₃、R₄₄、R₄₅分别或同时选自H或卤素。

12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅱc所示的化合物为：

13.根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自有机酸盐或无机酸盐。

14.权利要求2式Ⅰa所示化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a、将银杏内酯B溶于有机溶剂中，加入无机碱和催化剂，于50℃～60℃反应，得到反应液；其中，X为卤素；

b、对步骤a所得反应液进行分离、纯化，即得式Ⅰa所示化合物。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，

所述银杏内酯B与的摩尔比为1:1～1:5；所述银杏内酯B与无机碱的摩尔比为1:5～1:20；

优选的，所述银杏内酯B与的摩尔比为1:2～1:3；所述银杏内酯B与无机碱的摩尔比为1:10～1:20。

16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：步骤a中，有机溶剂选自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；催化剂为碘化钾。

17.权利要求5式Ⅱa、式Ⅱb或式Ⅱc所示化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

①、将银杏内酯B和式Ⅴ所示化合物溶于有机溶剂中，加入催化剂和缩合剂，于20℃～30℃反应4h～6h，得到反应液；

其中，制备式Ⅱa所示化合物的式Ⅴ所示化合物为：

制备式Ⅱb所示化合物的式Ⅴ所示化合物为：

制备式Ⅱc所示化合物的式Ⅴ所示化合物为：

②、对步骤①所得反应液进行分离、纯化，即得式Ⅱa、式Ⅱb或式Ⅱc所示化合物。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，银杏内酯B和式Ⅴ所示化合物的摩尔比为1:1～1:5；银杏内酯B和催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.3；银杏内酯B和缩合剂的摩尔比为1:1.2～1:1.6。

19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：步骤①中，有机溶剂选自乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；催化剂选自4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑；缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。

20.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。

21.权利要求1～13任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防心脑血管疾病的药物中的用途。

22.如权利要求21所述的用途，其特征是：所述的药物是治疗和/或预防高血压的药物。