本发明属于药物合成领域，具体涉及一种改进的左乙拉西坦的制备方法。
背景技术：
左乙拉西坦(levetiracetam)，化学名为(s)-α-乙基-2-氧合-1-乙酰胺吡咯烷，是比利时ucb公司研发的一种新型抗癫痫药，该药于1999年11月30日获fda批准在美国上市，2000年3月获准在欧洲上市，商品名为keppra(开浦兰)，主要用于治疗局限性及继发性全身癫痫，其化学结构式如下式i所示：
现有技术关于左乙拉西坦的合成报道，主要有以下几种工艺路线：
路线一：us4696943公开了一种以2-吡咯烷酮为起始原料的合成方法，其首先合成左乙拉西坦酸，然后拆分，再转化成混酐活化羧基，最后得到左乙拉西坦。该路线是早期得到左乙拉西坦的合成方法，反应步骤长，反应条件较苛刻，拆分损失大，不适合工业化生产。
路线二：ep1806339a公开了一种以手性2-溴丁酰氨为原料的合成方法，以避免后面的拆分，但是在反应中要用到强碱甲醇钠，因此亲核取代反应过程难免发生消旋，导致产品纯度不够，还需进一步纯化处理，且收率仅有40％，成本增大，因而不适合工业化生产。
路线三：wo0164637a1公开了一种以2-氧代丁酸甲酯为原料的合成方法，其中首先使2-氧代丁酸甲酯与2-吡咯烷酮反应生成2-(2-氧代-吡咯烷)-2-丁烯酸甲酯，再氨化得到2-(2-氧代-吡咯烷)-2-丁烯酰胺，最后在手性膦为配体的铑或钌络合物的催化下，氢化还原得到左乙拉西坦。但是该路线用到价格昂贵的手性金属催化剂铑或钌，成本高，并且还用到高压釜，反应安全要求高，不适合工业化生产。
路线四：cn102558012a公开了一种以(s)-2-氨基丁酸为原料的合成方法，其中首先使(s)-2-氨基丁酸与4-氯丁酰氯进行烃化反应得到酰化产物，然后经酰化反应得到混酸酐，再进行氨解得到氯代丁酰胺，最后关环生成目标产物左乙拉西坦。该路线在氨解过程中会产生部分消旋，并且最后关环需要使用强碱，也会导致消旋，从而使得目标产物纯度较低，反应步骤较长，不适合工业化生产。
路线五：cn101550100a公开了一种以l-苏氨酸为原料的合成方法，其经过酯化、卤代、催化还原、氨解和环合等过程制备得到左乙拉西坦。其中，酯化和卤代过程中都使用了卤化亚砜，催化还原过程中使用雷尼镍、钯碳、铑碳或负载型氧化铂等。该方法由于氯化亚砜具有较高的腐蚀性和催泪性，对操作人员危害较大，是公安部门管制的化学试剂，且其遇水很容易水解生成二氧化硫和氯化氢，对环境影响很大。国际上对使用氯化亚砜的规定也较严格，如美国acgih(美国政府工业卫生学家会议)规定车间内的氯化亚砜的顺时阈值不能超过4.9mg/m3。因此，该方法不适合工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的各种缺陷，本发明提供一种操作简单、安全环保、成本低廉的制备左乙拉西坦的改进方法。
本发明采用以下技术方案来实现上述目的。
一种制备左乙拉西坦的方法，包括以下步骤：
以l-2-氨基丁酰胺盐酸盐为原料，在碱性条件下，使其与4-氯丁酸酯一锅反应，完成亲核取代和关环反应，获得目标产物左乙拉西坦成品，反应式如下：
其中r为饱和或不饱和的c1-c6烃基，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、戊基或庚基等。相应地，4-氯丁酸酯例如包括但不限于4-氯丁酸甲酯、4-氯丁酸乙酯、4-氯丁酸丙酯、4-氯丁酸酯、4-氯丁酸烯丙酯、4-氯丁酸异丙酯、4-氯丁酸叔丁酯、4-氯丁酸丁酯、4-氯丁酸戊酯或4-氯丁酸庚酯等，优选4-氯丁酸乙酯。
所述反应在溶剂体系中进行，所述溶剂选自dmf、dmso、乙腈、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、乙醇、水、丙酮，或它们的混合物，优选选自dmso、异丙醇、dmf。所述溶剂与l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的体积质量比为5-20:1(ml/g)，优选10-15:1(ml/g)。
向反应体系中加入碱性物质，所述碱性物质选自碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢钾、三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶，或它们的混合物，优选碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺；所述碱性物质与l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比为2-5:1，优选3:1。
反应体系中4-氯丁酸酯与l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比为1.0-2.0:1，优选1.2:1。
任选的，可以向上述反应体系中加入催化剂。所述催化剂选自碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵，优选碘化钠、碘化钾。催化剂与l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的摩尔比为0.01-0.3:1，优选0.1:1。
反应温度为50-150℃，优选80～120℃，反应时间12～48h。
本发明所述的“一锅法”是指在反应中使各反应物在同一反应容器中反应，不经中间体的分离，直接获得目标产品。在实际生产中，该方法可减少中间产物的后处理及损耗，减少溶媒的使用，极大地简化了生产工艺，可以非常有效地减少投入，降低生产成本，实现了良好的经济效益和社会效益。
已知现有的左乙拉西坦的工艺路线中基本上都用到强碱如氢氧化钾，这不可避免地导致目标产物发生消旋，并导致其进一步水解，且中间体步骤需要后处理以除去生成的杂质和过量的起始原料，必须要多次精制，导致收率低，成本高。然而在本发明中，采用比较温和的碱性物质，无需强碱亦可实现，操作简单，中间步骤不需后处理精制一锅反应即可制得目标产品。经检测，目标产品纯度≥99.8％，ee值≥99.9％，如下式ii所示的杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸酯的含量<0.01wt％，同时亦未检测到相关中间体步骤不处理很可能出现的其他副反应杂质，如杂质a和杂质b，明显提高了左乙拉西坦的产品品质，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-25℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的反应物和催化剂均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
检测方法及仪器：
旋光仪型号：rudolphautopolv
质谱仪(液质联用(lcms))，型号：agilent6120b，检测器为dad。
实施例1
向1l三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50g、4-氯丁酸甲酯60g、碳酸钾180g、dmso500ml、碘化钾6g，氩气保护下加热至100℃，反应24h后，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入丙酮300ml、活性炭5g，加热回流2h，热过滤，冷却，在0-5℃下保温2h，过滤得到左乙拉西坦49g，收率80％，hplc测纯度99.8％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸甲酯含量<0.01wt％。
esi-ms：171.2(m+1)
实施例2
向1l三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50g、4-氯丁酸乙酯55g、碳酸钠100g、dmso600ml、碘化钠5.5g，氩气保护下加热至90℃，反应24h后，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入丙酮300ml、活性炭5g，加热回流2h，热过滤，冷却，在0-5℃下保温2h，过滤得到左乙拉西坦51克，收率84％，hplc测纯度99.8％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸乙酯含量<0.01wt％。
实施例3
向1l三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50g、4-氯丁酸烯丙酯80g、碳酸钾150g、dmf500ml、碘化钾5.5g，氩气保护下加热至50℃，反应36h后，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入丙酮300ml、活性炭5g，加热回流2h，热过滤，冷却，在0-5℃下保温3h，过滤得到左乙拉西坦49g，收率80％，hplc测纯度99.9％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸烯丙酯含量<0.01wt％。
实施例4
向1l三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50g、4-氯丁酸异丙酯70g、碳酸钠95g、dmf600ml、碘化钠5.5g，氩气保护下加热至90℃，反应24h后，升温至110℃，反应12h，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入乙酸乙酯300ml、活性炭5g，加热回流2h，热过滤，冷却，在0-5℃下保温3h，过滤得到左乙拉西坦51g，收率83％，hplc测纯度99.8％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸异丙酯含量<0.01％。
实施例5
向1l三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50g、4-氯丁酸丁酯85g、三乙胺109.8g、异丙醇500ml、碘化钠5.5g，氩气保护下加热至90℃，反应36h后，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入乙酸乙酯300ml、活性炭5g，加热回流2h，热过滤，冷却，在0-5℃下保温2h，过滤得到左乙拉西坦52克，收率85％，hplc测纯度99.8％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸丁酯含量<0.01wt％。
实施例6
向1l的三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50克、4-氯丁酸甲酯55克、三乙胺109.8克、异丙醇500毫升，氩气保护下加热至80℃，反应36小时后，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入乙酸乙酯300毫升、活性炭5克，加热回流2小时，热过滤，冷却，在0-5℃下保温2小时，过滤得到左乙拉西坦37.5克，收率61％，hplc纯度99.7％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸甲酯含量<0.01wt％。
实施例7
向1l的三口烧瓶中加入l-2-氨基丁酰胺盐酸盐50克、4-氯丁酸乙酯55克、氢氧化钠50克、异丙醇500毫升，氩气保护下加热至100℃，反应36小时后，tlc监控l-2-氨基丁酰胺盐酸盐反应完全，停止反应，过滤，滤液减压下蒸干溶剂，加入乙酸乙酯300毫升、活性炭5克，加热回流3小时，热过滤，冷却，在0-5℃下保温3小时，过滤得到左乙拉西坦35克，收率57％，hplc纯度92.7％，ee值99.9％，旋光度[ɑ]20d＝-90°(c＝1.0，丙酮)。杂质4-(1-氨甲酰基-丙氨基)-丁酸乙酯含量>1.5wt％，杂质a、杂质b含量>0.05wt％。