9H‑吡咯并‑二吡啶衍生物的制作方法

本发明涉及9h-吡咯并-二吡啶(dipyridine)衍生物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们作为放射性药物、特别是作为用于检测tau聚集体的成像剂的用途。

背景技术：

阿尔茨海默氏病(ad)和进行性核上性麻痹(psp)是具有未满足的高医学需求的神经变性疾病，其造成大量发病和死亡、高健康护理成本以及受影响个体的家庭和护理人员的高负担。ad最初造成受损的认知，特别是记忆，但是最终ad导致在多个区域中的病损和患者生活在疗养院中的需求。最后，ad造成死亡。psp最初造成经常被误诊为帕金森病的症状，从而影响平衡、步态和眼球运动。该疾病快速地进展，发生患者跌倒，受轮椅限制，且需要疗养院照料。最后，psp造成死亡。

ad和psp的对症治疗会提供有限的益处，目前不存在可利用的改变疾病的治疗。

在ad中观察到的脑病状(pathology)包括淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结。也在psp中观察到神经原纤维缠结。神经原纤维缠结的主要蛋白组分是过度磷酸化的聚集的微管相关蛋白tau(tau)，其形成成对的螺旋丝(phf)。

tau是一种在生理条件下展开的神经元蛋白，与微管有关，并且其可能与它们的组装和稳定化一起起作用(clavaguera等人.brainpathol.2013201323(3):342-9)。描述了6种异形体，3种含有3个微管结合区(mtbr)，3种含有4个mtbr；最长形式包含441个氨基酸。

在病理学状况中，tau经历翻译后修饰(过磷酸化、乙酰化、亚硝酰化、糖基化等)并在它的mtbr上自聚集。这种聚集的翻译后修饰的蛋白是成对螺旋丝(phf)的主要组分，所述成对螺旋丝是在许多tau病变(tauophathy)疾病中观察到的神经原纤维缠结的结构单元。

已经描述了下述tau病变含有tau包含体(inclusion)(clavaguera等人.brainpathol.2013201323(3):342-9)且可以由tau积累造成：

阿尔茨海默氏病；肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征(parkinsonism)-痴呆复合征(complex)；嗜银性颗粒疾病；慢性创伤性脑病；皮质基底变性；伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结；唐氏综合征；家族性英国痴呆；家族性丹麦痴呆；由mapt突变造成的与17号染色体有关的额颞叶痴呆和帕金森综合征；额颞叶退化(由c9orf72突变造成)；gerstmann--scheinker病；guadeloupean帕金森综合征；肌强直性营养不良；伴发脑铁积累的神经变性；尼曼-皮克病c型；伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病；皮克病；脑炎后帕金森综合征；朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病；进行性皮质下胶质增生；进行性核上性麻痹；slc9a6相关的精神发育迟滞；亚急性硬化性全脑炎；仅缠结性痴呆；伴发球形神经胶质包含体的白质tau病变。

证实了皮质区中的tau聚集体与痴呆的严重程度之间的直接关联(braak等人.actaneuropathol.199182(4):239-59)，从而提示tau聚集可能是神经变性疾病进展的一种潜在标志。

与其它聚集的病理学蛋白(β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白、tdp-43…)相比对tau聚集体选择性的成像剂将允许实现患者中的tau聚集体的体内显影，因此允许治疗效果的更准确诊断和监测。另外，将更好地阐明每个单独患者中的疾病的时程，并评估改变疾病的、靶向tau的治疗的效力。

技术实现要素：

本发明涉及9h-吡咯并-二吡啶衍生物、组合物、方法和作为用于脑中tau聚集体的体内检测的成像剂的用途。

本发明的另一个方面由新的药剂组成，与其它聚集的蛋白和其它无关的蛋白相比，所述药剂表现出对tau聚集体的高结合且具有低非特异性结合和高选择性。

本发明的其它方面将从发明详述中显而易见。

发明详述

概述

tau病状的体内成像会提供对以下内容的新洞察：人脑中tau聚集体的沉积的时程，tau负载(load)和症状之间的关联以及tau负载和症状随时间的变化之间的关联，和当试验新的靶向tau的改变疾病的治疗时tau负载的变化。

用于检测活脑中tau聚集体的潜在配体必须是脑穿透剂且具有对tau聚集体的高亲和力和特异性，特别是相对于其它聚集的蛋白(β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白、tdp-43…)和相对于其它无关的蛋白。为了实现该目的，已知的是，成功的神经成像放射性示踪剂必须具有适当的亲脂性(logd1-3)、低非特异性的脑组织结合(fu≥5％)、低分子量(<450)和表现出从血液中的快速清除(zhang等人jmedchem.201356(11):4568-4579)。

潜在的taupet配体已经描述在例如chien等人.jalzheimersdis.2013；34(2):457-68和maruyama等人.neuron.201379(6):1094-108中。但是，据报道它们可能具有不足以检测tau负载的变化的灵敏度和特异性(villemagne等人.lancetneurol.2015(1):114-124)。本申请的目的是，鉴别出这样的taupet配体：其将改善在脑中具有过量tau聚集体的潜在患者的鉴别。

本发明描述了这样的化合物：其可以用于结合tau聚集体并将tau聚集体成像，特别是用于神经变性疾病(诸如在背景部分中列出的进行性核上性麻痹、阿尔茨海默氏病患者、皮克病、慢性创伤性脑病、皮质基底变性、由mapt突变造成的与17号染色体有关的额颞叶痴呆和帕金森综合征、额颞叶退化、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复合征、唐氏综合征和有关的tau病变)中的tau聚集体的诊断性和监测性成像。

三环咔啉和咔唑化合物例如在us-6,177,440中被描述为用于治疗脓毒性休克的人非胰腺分泌型磷脂酶a2(spla2)的抑制剂，且在wo2013/176698和us-8,491,869中被描述为用于β-淀粉样沉着物和tau聚集体的成像的老年斑和神经原纤维缠结结合剂。

wo2009/102498描述了诊断哺乳动物中的阿尔茨海默氏病或其素质(predisposition)的化合物和方法，所述方法包括：给所述哺乳动物施用诊断上有效量的放射性地标记的化合物，其中所述化合物选自放射性地标记的黄酮、香豆素、咔唑、喹啉酮、苯并吡喃酮、咪唑和三唑衍生物，使所述化合物分布进脑组织中，和将所述脑组织成像，其中所述化合物与脑组织的结合相对于结合的正常对照水平的增加指示，所述哺乳动物正在遭受阿尔茨海默氏病或处于发生阿尔茨海默氏病的风险中。

现在已经令人惊讶地发现，在下文中描述的某些三环类似物对tau聚集体具有高亲和力和与在wo2013/176698、wo2009/102498和us-8,491,869中描述的化合物相比明显更多的特异性。本发明提供了与wo2013/176698、wo2009/102498和us-8,491,869相比对有关靶标和无关靶标具有更高选择性的成像剂。本发明的化合物表现出对脑组织蛋白显著更少的非特异性结合，如通过显著更高的大鼠脑游离分数(freefraction)(fu)所证实的。重要的是，当在关于无关靶标(其包含在脑中高度表达的靶标)的扩大的选择性谱(profile)上试验时，本发明的化合物是更特异性的。具体地，它们以对单胺氧化酶-a酶(mao-a)低10-100倍的亲和力为特征，且因此产生显著更少的背景信号(由于mao-a结合)。因为在psp中在tau最初所积累的区域中以较高的水平发现了mao-a(saura等人.jneurosci.1992(5):1977-1999,williams等人.brain.2007130(pt6):1566-1576)，pet示踪剂用于对mao-a具有亲和力的tau的用途可能不会提供关于psp中的tau负载的有用信息。尚不清楚对mao-a的亲和力是否是ad中的tau成像的潜在问题。

wo2015/052105描述了如下通式roi的二氮杂咔唑衍生物或药学上可接受的酸加成盐

其中r是氢或氚；且f是氟或¹⁸氟。

wo2015/052105具体地描述了2-(6-氟-吡啶-3-基)-9h-二吡啶并[2,3-b；3’,4’-d]吡咯(iupac名称：2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶)；³h-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9h-二吡啶并[2,3-b；3’,4’-d]吡咯(iupac名称：2-[6-氟(2,4-³h2)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；2-[6-氟(4-³h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶)和[¹⁸f]-2-(6-氟-吡啶-3-基)-9h-二吡啶并[2,3-b；3’,4’-d]吡咯2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(iupac名称：2-[6-(¹⁸f)氟吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶)。这些化合物可用于结合tau聚集体和有关的β-折叠聚集体(尤其包括β-淀粉样蛋白聚集体或α-突触核蛋白聚集体)并将其成像。

在一个方面，本发明涉及通式i的化合物、或药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或它的对应对映异构体和/或其光学异构体，

其中

r1是：选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪的基团的杂环基，其任选地被r2取代；或者

选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团(heteroaromatics)，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、任选地被c1-c6烷基(其任选地被卤素取代)取代的氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基(其任选地被卤素取代或任选地被任选被卤素取代的c1-c6烷基取代)；或者

-nh-c(o)-r2；

r2选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基；

x、y、z独立地是n或ch，它们中的一个且仅一个必须是n；

a、d、m、q独立地是n或c-r3，它们中的一个且仅一个必须是n；

r3是h；卤素；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；二-甲基-氨基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的nh-c1-c6烷基；

且

其中所述式的任意h是h或它的²h或³h同位素；所述通式的任意c是c或它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c；所述式的任意f是f或它的放射性同位素¹⁸f；所述式的任意i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i；

前提条件是，式i的化合物不是选自以下的化合物：

2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；

2-[6-氟(2,4-³h2)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；

2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；

2-[6-氟(4-³h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；

和2-[6-(¹⁸f)氟吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

在另一个方面，本发明涉及通式i的化合物、或药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或它的对应对映异构体和/或其光学异构体，

其中

r1是：选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪的基团的杂环基，其任选地被r2取代；或者

选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、任选地被c1-c6烷基(其任选地被卤素取代)取代的氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基(其任选地被卤素取代或任选地被任选被卤素取代的c1-c6烷基取代)；或者

-nh-c(o)-r2；

r2选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基；

x、y、z独立地是n或ch，它们中的一个且仅一个必须是n；

a、d、m、q独立地是n或c-r3，它们中的一个且仅一个必须是n；

r3是h；卤素；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；二-甲基-氨基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的nh-c1-c6烷基；

且

其中所述式的任意h是h或它的²h或³h同位素；所述通式的任意c是c或它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c；所述式的任意f是f或它的放射性同位素¹⁸f；所述式的任意i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i；

前提条件是，式i的化合物不是选自以下的化合物：通式roi的二氮杂咔唑衍生物或药学上可接受的酸加成盐

其中r是氢或氚；且f是氟或¹⁸氟。

优选地r1是

-哌啶和哌嗪，其任选地被r2取代；或者

-选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、任选地被氟或氟甲基取代的杂环基。

更优选的r1是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；任选地被氟或氟甲基取代的吗啉或哌嗪或哌啶。

优选地r2是选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、杂环基。

更优选的r2是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；吗啉或哌嗪。

优选地x是n、y是ch且z是ch；或x是ch、y是n、且z是ch。

优选地a是ch、d是n、m是c-r3、且q是ch；或a是ch、d是n、m是ch、且q是cr3；或a是ch、d是c-r3、m是n、且q是ch；或a是ch、d是ch、m是c-r3、且q是n。

优选地r3是h；氟；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基；任选地被氟或羟基或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；二-甲基-氨基；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的nh-甲基或乙基或丙基。

通常通式i的任意h是h或是它的²h或³h同位素。

通常通式i的在苄型甲基(benzylicmethyl)或甲氧基上的c是c或是它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c。

通常通式i的任意f是f或是它的放射性同位素¹⁸f。

通常通式i的在烷基或芳族基团(aromatic)或杂芳族基团位置上的i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

本发明的另一个实施方案由式i-a的化合物或药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或它的对应对映异构体和/或其光学异构体组成，

其中

r1是：选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪的基团的杂环基，其任选地被r2取代；或者

选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、任选地被c1-c6烷基(其任选地被卤素取代)取代的氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基(其任选地被卤素取代或任选地被任选被卤素取代的c1-c6烷基取代)；或-nh-c(o)-r2；

r2选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基；

a、m、q是cr3；

r3是h；卤素；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；二-甲基-氨基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的nh-c1-c6烷基；

且其中所述式的任意h是h或它的²h或³h同位素；所述通式的任意c是c或它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c；所述式的任意f是f或它的放射性同位素¹⁸f；所述式的任意i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i；

前提条件是，所述式i-a的化合物不是选自以下的化合物：

2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶，

2-[6-氟(2,4-³h2)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶，

2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶，

2-[6-氟(4-³h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶,和

2-[6-(¹⁸f)氟吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

优选地r1是

-哌啶和哌嗪，其任选地被r2取代；或者

-选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、任选地被氟或氟甲基取代的杂环基。

更优选的r1是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；任选地被氟或氟甲基取代的吗啉或哌嗪或哌啶。

优选地r2是选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、杂环基。

更优选的r2是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；吗啉或哌嗪。

优选地a是ch、m是c-r3、且q是ch；或a是ch、m是ch、且q是cr3。

优选地r3是h；氟；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基；任选地被氟或羟基或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；二-甲基-氨基；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的nh-甲基或乙基或丙基。

通常通式i的任意h是h或是它的²h或³h同位素。

通常通式的在苄型甲基或甲氧基上的c是c或是它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c。

通常所述通式的任意f是f或是它的放射性同位素¹⁸f。

通常通式i的在烷基或芳族基团或杂芳族基团位置上的i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

本发明的具体化合物是选自以下的那些：

2-(吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2(1h)-酮

2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(呋喃-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

3-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺

2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺

4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2(1h)-酮

2-(5-氟吡啶-2-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-胺

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺

2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺

2-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-2-[4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙酰胺

n-甲基-6-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺

n,n-二甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

n-(2-氟乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

1-{4-[5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮

6-氟-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺

6-(甲基氨基)-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺

2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺

7-甲氧基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

7-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

6-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶-3-甲酰胺

5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈

2-(6-氟吡啶-3-基)-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺

5-[7-(二甲基氨基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺

n,n-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺

2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-(7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

7-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-氟吡啶-3-基)-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

5-[7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺

7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[6-氟(2-²h)吡啶-3-基](5,7-²h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-氟吡啶-3-基)(3-²h)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-氟吡啶-3-基)(8-²h)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[6-氟(5-²h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-[(5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基](6-³h)吡啶-2-甲酰胺

2-[1-甲基(3-³h)-1h-吡唑-4-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

在另一个实施方案中，本发明的具体化合物是选自以下的那些：

2-(吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2(1h)-酮

2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(呋喃-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

3-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺

2-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺

4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2(1h)-酮

2-(5-氟吡啶-2-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-胺

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺

2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺

2-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-2-[4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基]乙酰胺

n-甲基-6-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺

n,n-二甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

n-(2-氟乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[2-(吗啉-4-基)-1,3-噻唑-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

1-{4-[5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮

6-氟-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺

6-(甲基氨基)-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-甲酰胺

2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶-2-甲酰胺

7-甲氧基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

7-甲氧基-2-[2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

6-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶-3-甲酰胺

5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈

2-(6-氟吡啶-3-基)-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺

5-[7-(二甲基氨基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺

n,n-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺

2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-(7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

7-甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-氟吡啶-3-基)-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

5-[7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基]-n-甲基吡啶-2-甲酰胺

7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

在另一个实施方案中，本发明的具体化合物是选自以下的那些：

2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-[(5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基](6-³h)吡啶-2-甲酰胺

2-[1-甲基(3-³h)-1h-吡唑-4-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

在另一个实施方案中，本发明的具体化合物是选自以下的那些：

2-[6-氟(2-²h)吡啶-3-基](5,7-²h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-氟吡啶-3-基)(3-²h)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-(6-氟吡啶-3-基)(8-²h)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

2-[6-氟(5-²h)吡啶-3-基]-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

优选的化合物是2-(6-氟吡啶-3-基)(3-²h)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶；和

2-(6-氟吡啶-3-基)(8-²h)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶。

本发明的另一个实施方案由式i-b的化合物或药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或它的对应对映异构体和/或其光学异构体组成，

其中

r1是：选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪的基团的杂环基，其任选地被r2取代；或者

选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、任选地被c1-c6烷基(其任选地被卤素取代)取代的氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基(其任选地被卤素取代或任选地被任选被卤素取代的c1-c6烷基取代)；或-nh-c(o)-r2；

r2选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基；

r3是h；卤素；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；二-甲基-氨基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的nh-c1-c6烷基；

且其中所述式的任意h是h或它的²h或³h同位素；所述通式的任意c是c或它的放射性同位素14c或11c；所述式的任意f是f或它的放射性同位素18f；所述式的任意i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

优选地r1是

-哌啶和哌嗪，其任选地被r2取代；或者

-选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、任选地被氟或氟甲基取代的杂环基。

更优选的r1是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；任选地被氟或氟甲基取代的吗啉或哌嗪或哌啶。

优选地r2是选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、杂环基。

更优选的r2是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；吗啉或哌嗪。

优选地r3是h；氟；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基；任选地被氟或羟基或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；二-甲基-氨基；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的nh-甲基或乙基或丙基。

通常所述通式i-b的任意h是h或是它的²h或³h同位素。

通常通式i-b的在苄型甲基或甲氧基上的c是c或是它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c。

通常通式i-b的任意f是f或是它的放射性同位素¹⁸f。

通常通式i-b的在烷基或芳族基团或杂芳族基团位置上的i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

本发明的具体化合物是选自以下的那些：

2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶

2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺

2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶

2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](6,8-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶。

本发明的另一个实施方案由式i-c的化合物或药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或它的对应对映异构体和/或其光学异构体组成，

其中

r1是：选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪的基团的杂环基，其任选地被r2取代；或者

选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、任选地被c1-c6烷基(其任选地被卤素取代)取代的氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基(其任选地被卤素取代或任选地被任选被卤素取代的c1-c6烷基取代)；或-nh-c(o)-r2；

r2选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基；

r3是h；卤素；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；二-甲基-氨基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的nh-c1-c6烷基；

且其中所述式的任意h是h或它的²h或³h同位素；所述通式的任意c是c或它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c；所述式的任意f是f或它的放射性同位素¹⁸f；所述式的任意i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

优选地r1是

-哌啶和哌嗪，其任选地被r2取代；或者

-选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、任选地被氟或氟甲基取代的杂环基。

更优选的r1是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；任选地被氟或氟甲基取代的吗啉或哌嗪或哌啶。

优选地r2是选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、杂环基。

更优选的r2是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；吗啉或哌嗪。

优选地r3是h；氟；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基；任选地被氟或羟基或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；二-甲基-氨基；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的nh-甲基或乙基或丙基。

通常通式i-c的任意h是h或是它的²h或³h同位素。

通常通式i-c的在苄型甲基或甲氧基上的c是c或是它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c。

通常通式i-c的任意f是f或是它的放射性同位素¹⁸f。

通常通式i-c的在烷基或芳族基团或杂芳族基团位置上的i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

本发明的具体化合物是选自以下的那些：

2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶

2-[4-(3-氟丙基)哌啶-1-基]-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶。

本发明的另一个实施方案由式i-d的化合物或药学上可接受的酸加成盐、外消旋混合物或它的对应对映异构体和/或其光学异构体组成，

其中

r1是：选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪的基团的杂环基，其任选地被r2取代；或者

选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、任选地被c1-c6烷基(其任选地被卤素取代)取代的氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基(其任选地被卤素取代或任选地被任选被卤素取代的c1-c6烷基取代)；或-nh-c(o)-r2；

r2选自吡唑、呋喃、异唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的nhc(o)-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c(o)n-c1-c6烷基、任选地被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、杂环基；

r3是h；卤素；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；二-甲基-氨基；任选地被卤素、羟基或c1-c6烷氧基取代的nh-c1-c6烷基；

且其中所述式的任意h是h或它的²h或³h同位素；所述通式的任意c是c或它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c；所述式的任意f是f或它的放射性同位素¹⁸f；所述式的任意i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

优选地r1是

-哌啶和哌嗪，其任选地被r2取代；或者

-选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、任选地被氟或氟甲基取代的杂环基。

更优选的r1是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、任选地被甲基或氟-乙基取代的氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；任选地被氟或氟甲基取代的吗啉或哌嗪或哌啶。

优选地r2是选自吡唑、噻唑、吡啶、吡啶-2-酮、嘧啶、吡嗪、哒嗪的基团的杂芳族基团，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的nhc(o)-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基、杂环基。

更优选的r2是吡唑、噻唑、吡啶、嘧啶，其任选地被1个或2个取代基取代，所述取代基选自氟、任选地被氟或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基、氰基、氨基、单-或二-甲基-氨基、硝基、任选地被氟或甲氧基取代的c(o)n-甲基或乙基或丙基、任选地被氟或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；吗啉或哌嗪。

优选地r3是h；氟；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的甲基或乙基或丙基；任选地被氟或羟基或甲氧基取代的甲氧基或乙氧基或丙氧基；二-甲基-氨基；任选地被氟、羟基或甲氧基取代的nh-甲基或乙基或丙基。

通常通式i-d的任意h是h或是它的²h或³h同位素。

通常通式i-d的在苄型甲基或甲氧基上的c是c或是它的放射性同位素¹⁴c或¹¹c。

通常通式i-d的任意f是f或是它的放射性同位素¹⁸f。

通常通式i-d的在烷基或芳族基团或杂芳族基团位置上的i是i或它的放射性同位素¹²³i或¹²⁴i。

本发明的具体化合物是选自以下的那些：

7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

7-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-基)吡啶-2-甲酰胺。

以下段落提供了构成根据本发明的化合物的不同化学部分的定义，且意图一致地应用在本说明书和权利要求中，除非以其它方式明确地阐述的定义提供更宽的定义。

本文中使用的术语“c1-c6烷基”表示饱和脂族烃基，包括具有1-6个碳原子的直链或支链碳链。“烷基”的例子是甲基、乙基、正丙基和异丙基。

术语“c1-c6烷氧基”表示基团-o-r'，其中r'是如上定义的c1-c6烷基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

术语“被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷基”表示如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子、羟基或c1-c6烷氧基替代。

术语“被卤素或羟基或c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基”表示如上定义的烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素原子、羟基或c1-c6烷氧基替代。

术语“杂环基”表示含有1-3个选自n、o或s的杂原子的饱和环，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基或氮杂环丁基。

根据本发明的术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的酸加成盐”包括式i的化合物能够形成的治疗上有活性的无毒的酸或碱盐形式。

以它的游离形式作为碱存在的式i化合物的酸加成盐形式可以如下得到：用适当的酸处理所述游离碱，所述适当的酸是诸如无机酸，例如，氢卤酸诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、三氟乙酸、草酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。

本发明也涉及式i的化合物的所有立体异构形式诸如对映异构形式和非对映异构形式或其混合物(包括立体异构体的所有可能的混合物)。

关于本发明，对化合物的提及意图包括处于它的可能异构形式中的每一种及其混合物的该化合物，除非特别地提及特定异构形式。

有些式i的化合物也可以以互变异构形式存在。这样的形式尽管没有在上式中明确地指出，但是意图包括在本发明范围内。

对于成像研究，可以以药物组合物的形式施用式i的化合物或它们的药学上可接受的盐。

因此，本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的可检测量的式i的化合物或其药学上可接受的盐。

式i的化合物可以用于哺乳动物的脑中的tau-聚集体沉积物的诊断成像。

因此，本发明的另一个实施方案是将tau聚集体成像的方法，包括向哺乳动物中引入可检测量的式i的化合物的药物组合物；使式i的化合物与哺乳动物脑中的tau聚集体结合足够的时间；和检测与tau聚集体结合的式i的化合物。

优选地，式i的化合物可以用于遭受如上列出的tau病变的人患者的脑中的tau聚集体的诊断性和监测性成像。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于用作脑中的tau聚集体的诊断性和监测性成像工具的如上列出的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及用于用作药物的如上列出的化合物。

在一个具体实施方案中，本发明涉及用于用作药物的如上列出的化合物，所述药物用于治疗神经变性疾病。

在另一个实施方案中，本发明涉及含有如上列出的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及通式ii、ii-a、ii-b、ii-c和ii-d的合成中间体，除了r1是卤素以外，它们分别与通式i、i-a、i-b、i-c和i-d严格地类似。

合成方法

可以与合成有机化学领域的技术人员理解的常规方法类似地制备根据本发明的式i的化合物。

根据一个实施方案，通过氯吡啶中间体ii-a至ii-d和硼酸(或它的对应的硼酸酯或三氟硼酸盐)iii的suzuki偶联反应，可以制备通式i-a至i-d的一些化合物：

该反应可以如下进行：在有经典的钯催化系统诸如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)或pd2(dba3)2/xantphos或本领域技术人员已知的其它催化系统存在下，在有碱诸如na2co3或k3po4存在下，在溶剂诸如二烷或正丁醇中，在80-120℃范围内的温度。

可替换地，可以如下制备通式i-a至i-d的一些化合物：使被本领域技术人员已知的合适基团(pg)保护的氯吡啶中间体iv-a至iv-d和硼酸(或它的对应的硼酸酯或三氟硼酸盐)iii发生suzuki偶联反应，随后除去保护基。

中间体ii的保护可以例如如下进行：在有sem-cl和合适的碱诸如nah存在下，在溶剂诸如dmf中，在0℃至25℃范围内的温度。然后可以如上所述进行suzuki反应，而sem保护基通常可以在1至1tfa/dcm混合物中在室温或在本领域技术人员已知的任意其它条件下除去。

式iii的化合物是商购可得的，或可以根据本领域技术人员已知的任何程序制备。

可替换地，通过氯吡啶中间体ii-a至ii-d或它的保护形式iv-a至iv-d和三烷基甲锡烷基衍生物vi(诸如三甲基甲锡烷基)的stille偶联反应，可以制备通式i-a至i-d的一些化合物：

该反应可以如下进行：在有经典的钯催化系统诸如pd(pph3)4或本领域技术人员已知的其它催化系统存在下，在溶剂诸如dme中，在约100℃的温度。所述保护基可以是本领域技术人员已知的任意合适基团，诸如sem，且可以如上所述添加或除去。

式vi的化合物是商购可得的，或可以根据本领域技术人员已知的任何程序制备。

根据一个实施方案，通式i-a至i-d的一些化合物可以通过氨或伯胺或仲胺vii对氯吡啶中间体ii-a至ii-d或它的保护形式iv-a至iv-d的亲核取代来制备：

该反应可以如下进行：将氯代中间体ii或iv和胺vii的纯混合物在密闭试管中在220℃加热30min，或使用本领域技术人员已知的任意其它条件。

式vii的胺是商购可得的，或可以根据本领域技术人员已知的任何程序制备。

式ii-a至ii-c的三环氯-中间体可以如下制备：使合适的氨基-碘-吡啶viii与硼酸ix发生suzuki偶联，随后根据以下方程式进行中间体x的分子内环化：

该suzuki偶联反应可以如下进行：在有经典的钯催化系统诸如双(三苯基膦)二氯化钯(ii)或本领域技术人员已知的其它催化系统存在下，在有碱诸如na2co3或k3po4存在下，在溶剂诸如二烷或正丁醇中，在80-120℃范围内的温度。

式viii的碘吡啶是商购可得的，或可以根据本领域技术人员已知的任何程序来制备。

式ix的硼酸是商购可得的。

然后可以如下将式x的中间体环化成式ii-a至ii-c的化合物：在有碱诸如lihmds或本领域技术人员已知的任何类似碱存在下，在溶剂诸如thf中，在90℃的温度。

可替换地，式ii-d的三环氯-中间体可以如下制备：使合适的氨基-碘-吡啶viii与硼酸xi发生suzuki偶联，随后根据以下方程式进行中间体xii的分子内环化：

该suzuki偶联反应可以如下进行：在有经典的钯催化系统诸如双(三苯基膦)二氯化钯(ii)或本领域技术人员已知的其它催化系统存在下，在有碱诸如na2co3或k3po4存在下，在溶剂诸如二烷或正丁醇中，在80-120℃范围内的温度。

式viii的碘吡啶是商购可得的，或可以根据本领域技术人员已知的任何程序来制备。

式xi的硼酸是商购可得的。

然后可以如下将式xii的中间体环化成式ii-d的化合物：在有碱诸如lihmds或本领域技术人员已知的任何类似碱存在下，在溶剂诸如thf中，在90℃的温度。

使用本领域技术人员已知的方法，通过直接氢同位素交换(hie)，可以制备氘化或氚化的式i的化合物：

该hie反应可以如下进行：在有众所周知的crabtree氏铱催化剂[(cod)ir(py)pcy3]pf6、kerr氏铱-碳烯催化剂或本领域技术人员已知的任何类似催化剂存在下，在溶剂诸如thf或dmf中，在有氘或氚气体存在下。

可替换地，使用本领域技术人员已知的方法，通过对应的单-、二-或三-碘化物或溴化物的还原，可以制备氘化或氚化的式i的化合物：

该还原反应可以如下进行：在有不同的钯催化剂或本领域技术人员已知的任何类似催化剂存在下，在溶剂诸如thf或dmf中，在有氘或氚气体存在下。

可替换地，通过氘化或氚化的氯吡啶中间体ii-a至ii-d和硼酸(或它的对应的硼酸酯或三氟硼酸盐)iii的suzuki偶联反应，可以制备氘化或氚化的式i的化合物：

通过前述方法中的任一种可以制备氘化或氚化的氯吡啶中间体ii-a至ii-d。

化合物的制备

材料和方法

起始原料是商购可得的或可以通过与下面给出的方法类似的方法或通过本领域已知的方法制备。

借助于acd/namebatch(网络)11.01版将化合物命名。

使用经干燥的溶剂和玻璃器皿，在氮或氩气氛下进行所有涉及空气或水分敏感的药剂的反应。在适当时，市售的溶剂和药剂通常不经进一步纯化地使用，包括无水溶剂(通常来自aldrichchemicalcompany的sure-seal^tm产品或来自acrosorganics的acroseal^tm)。一般而言，反应之后是薄层色谱法、hplc或质谱法分析。

通过正相色谱法、(酸性的或碱性的)反相色谱法、手性分离或重结晶可以纯化粗制物质。

通常将产物在真空下干燥，然后进行最终分析和进行生物学试验。

根据下文描述的一般方法，通过直接氢-氚交换，已经通过asclepiamedchemsolutions进行所述化合物的氚标记。

hplc分析：

如下记录hplc色谱图，

方法a:酸性的

使用柱ymctriartc-18(150×4.6)mm3μ，用配备lc-2010cht模块、spd-m20a光电二极管阵列检测器(210-400nm)的shimadzuhplc系统执行hplc分析。如下进行梯度洗脱：5mm甲酸铵水溶液+0.1％甲酸(阶段a)和乙腈+5％溶剂a+0.1％甲酸(阶段b)，梯度5-95％b在8.0min中保持直到13.0min，5％b在15.0min中保持直到18.0min。hplc流速：1.0ml/min，注射体积：10μl。

方法b：碱性的

使用柱ymctriartc-18(150×4.6)mm3μ，用配备lc-2010cht模块、spd-m20a光电二极管阵列检测器(210-400nm)的shimadzuhplc系统执行hplc分析。如下进行梯度洗脱：5mm甲酸铵水溶液+0.1％氨(阶段a)和乙腈+5％溶剂a+0.1％氨(阶段b)，梯度5-95％在8.0min中保持直到13.0min，5％b在15.0min中保持直到18.0min。hplc流速。

lcms分析：

如下执行lcms分析，

方法a:酸性的

为lc-ms分析使用shimadzu2010ev单个四极质谱仪。该波谱仪配有esi来源和lc-20ad二元梯度泵、spd-m20a光电二极管阵列检测器(210-400nm)。以正和负模式从m/z70-1200在完全ms扫描中获取数据。使用watersxbridgec18(30×2.1)mm2.5μ柱进行反相分析。如下进行梯度洗脱：5mm甲酸铵水溶液+0.1％甲酸(阶段a)和乙腈+5％溶剂a+0.1％甲酸(阶段b)，梯度5-95％b在4.0min中保持直到5.0min,5％b在5.1min中保持直到6.5min。hplc流速：1.0ml/min，注射体积：5μl。

ms参数：检测器电压1.5kv。源块温度200℃。去溶剂化温度240℃。喷雾气体流1.2l/min(氮)。以正和负模式从m/z70-1200在完全ms扫描中获取数据。

方法b：碱性的

为lc-ms分析使用shimadzu2010ev单个四极质谱仪。该波谱仪配有esi来源和lc-20ad二元梯度泵、spd-m20a光电二极管阵列检测器(210-400nm)。以正和负模式从m/z70-1200在完全ms扫描中获取数据。使用watersxbridgec18(30×2.1)mm2.5μ柱进行反相分析。如下进行梯度洗脱：5mm甲酸铵水溶液+0.1％氨(溶剂a)，或乙腈+5％溶剂a+0.1％氨(溶剂b)，梯度5-95％b在4.0min中保持直到5.0min,5％b在5.1min中保持直到6.5min。hplc流速：1.0ml/min，注射体积：5μl。

ms参数：检测器电压1.5kv。源块温度200℃。去溶剂化温度240℃。喷雾气体流1.2l/min(氮)。以正和负模式从m/z70-1200在完全ms扫描中获取数据。

nmr：

在配有linux3.2软件(具有操作系统redhat企业linux5.1)和5mm倒置¹h/¹³c探头的varianmr400mhznmr谱仪上，或在配有linux3.2软件(具有操作系统redhat企业linux6.3)和5mm倒置¹h/¹³c/¹⁹f三探头的varianvnmr400mhznmr上，记录nmr谱。在氘化的溶剂诸如dmso-d6、cdcl3、meod或d2o中，在300k的探头温度和在约4-5mg/ml的浓度研究所述化合物。将仪器锁定在使用的氘化溶剂的氘信号上。以距离作为内部标准品的tms(四甲基硅烷)的ppm低磁场给出化学位移。

制备型纯化：

在酸性、碱性和中性条件下使用以下系统进行制备型纯化。

a.waters制备型hplc系统：

waters制备型hplc配有二元泵2545模块，其具有2998pda检测器且包含2767样品管理器。waters3100单个四元检测器用于检测和收集触发器。

b.shimadzu制备型hplc系统：

shimadzu制备型hplc由二元lc8a泵和spdm20apda检测器组成，具有手工注射和手工级分收集。

为以上两个系统使用以下柱进行纯化：

phenomenex,synergyfusionc18,(100×30)mm,4μ

ymcods(500×30)mm10μ.

ymctriart(250×30)mm10μ.

c.在sfc上的纯化

tharsfc100制备型系统包含2545共溶剂泵和co2泵、柱恒温箱、2767自动采样器和级分收集器、用于维持系统压力的abpr、2998pda检测器。用masslynxv4.1软件控制系统。在下面列出的那些中选择用于sfc的柱：

virdis,2-ethylpyridine(250×30)mm,5μ

virdis,cshflurophenyl(250×30)mm,5μ

phenomenexlunahilic(250×30)mm,5μ

ymc,cyano(250×19)mm,5μ

ymc,diol(250×30)mm,10μ

chiralpakia(250×30)mm,5μ

缩写

acn:乙腈

acoh:乙酸

binap:(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基

盐水:饱和氯化钠水溶液

cod:1,5-环辛二烯

dcm:二氯甲烷

dipea:二异丙基乙胺

dmap:4-(二甲基氨基)吡啶

dmf:n,n-二甲基甲酰胺

dmso:二甲基亚砜

es⁺:电喷射正电离

etoh:乙醇

et2o:乙醚

etoac:乙酸乙酯

esi:电喷射电离

h:小时

hcl:盐酸

hie:氢同位素交换

k2co3:碳酸钾

lc:液相色谱法

lcms:液相色谱法质谱法

meoh:甲醇

mgso4:硫酸镁

min.:分钟

na2co3:碳酸钠

naoh:氢氧化钠

na2so4:硫酸钠

nmr:核磁共振

pdcl2(dppf):[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)

pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

pg:保护基

iproh:异丙醇

ptsa:对甲苯磺酸

py:吡啶

rcp:放射化学纯度

rt:室温

sa:比活性

sem:[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基

sem-cl:[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯

tea:三乙胺

tfa:三氟乙酸

thf:四氢呋喃

tlc:薄层色谱法

xantphos:4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨

xphos:2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯

实施例

以下实施例举例说明了可以如何合成被式i和ii涵盖的化合物。它们仅仅为了例证目的提供，且无意、也不应当解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员会明白，可以做出以下实施例的常规变化和修改，而不超出本发明的精神或范围。

通用合成程序

程序a:suzuki偶联

向碘吡啶(1当量)在二烷(5ml/mmol)中的溶液中，加入硼酸(1.5当量)和1mna2co3水溶液(3当量)，并将反应混合物用氩气脱气20min。然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.2当量)，并将反应混合物在100℃加热16h。反应结束以后，将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶(100:200目)柱色谱法进一步纯化以得到suzuki偶联产物。

程序b:三环母核(scaffold)的环化

在0℃，向2',6'-二氯-[联吡啶]-胺(1当量)在thf(10ml/mmol)中的溶液中，逐滴加入lihmds(12当量)，并将反应混合物在密闭试管中在90℃加热2h。将反应混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，将其通过用戊烷重复洗涤进行纯化以得到2-氯-9h-吡咯并-二吡啶。

程序c:suzuki偶联

向2-氯-9h-吡咯并二吡啶(1当量)在二烷(5ml/mmol)中的溶液中，加入对应的硼酸或硼酸频哪醇酯(1.3当量)和2mna2co3溶液(3.5当量)，并将反应混合物用氩气脱气20min。然后加入pdcl2(dppf)(0.2当量)，并将反应混合物加热直到起始原料完全转化。反应结束以后，将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在水中，并用10％的甲醇在dcm中的溶液萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶(100:200目)柱色谱法进一步纯化以得到suzuki偶联产物。

程序d:suzuki偶联

向2-氯-9h-吡咯并二吡啶(1当量)在二烷:水(6ml/mmol)中的溶液中，加入对应的硼酸或频哪醇酯(1.3当量)、k3po4(3.0当量)和x-phos(0.3当量)，并将反应混合物用氩气脱气20min。加入pd2(dba)3(0.1当量)，并将反应混合物在110℃加热12h。将反应混合物穿过硅藻土垫过滤并将滤液在减压下浓缩。将得到的残余物使用4％的甲醇氨在dcm中的溶液通过硅胶柱色谱法纯化以得到suzuki偶联产物。

程序e:sem保护

在0℃向2-氯-9h-吡咯并-二吡啶(1当量)在dmf(4ml/mmol)中的溶液中加入nah(1.2当量)，并将反应混合物在相同温度搅拌30min。然后在0℃逐滴加入sem-cl(1.2当量)。将反应物在室温搅拌3h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并-二吡啶。

程序f:sem去保护

在0℃向sem保护的9h-吡咯并二吡啶(1当量)在dcm(10ml/mmol)中的溶液中逐滴加入tfa(10ml/mmol)，并将反应物在室温搅拌4h。通过tlc监测反应进程。起始原料完全转化以后，将反应混合物用氢氧化铵稀释，在室温搅拌2h。将沉淀物过滤，用水洗涤并在真空下干燥。将粗产物与正戊烷一起研磨以得到期望的未保护的产物。

程序g:suzuki偶联

向sem保护的2-氯-9h-吡咯并二吡啶(1当量)在1,4-二烷:水(8:1,15ml/mmol)中的搅拌溶液中，加入n-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基)嘧啶-2-胺(1.2当量)和k3po4(3当量)，并将反应物用氩气脱气20min。加入pd2(dba3)2(0.1当量)和xantphos(0.2当量)，并将反应物在100℃加热6h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，在减压下除去溶剂。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230:400目)柱色谱法纯化，以得到suzuki偶联产物。

程序h：硼酸酯的合成

向5-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(1当量)在二烷(4ml/mmol)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.1当量)和k2co3(3当量)，并将反应物用氩气脱气20min。加入pdcl2(dppf)(0.025当量)和dppf(0.05当量)，并将反应物在100℃加热约16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物在减压下蒸发。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(碱性)柱色谱法纯化，以得到期望的频哪醇硼酸酯。

程序i:使用胺的亲核取代

将2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(1.0当量)和适当的胺(1.7当量)称量进密闭试管中，并将反应混合物在220℃加热30min。使反应混合物冷却至室温，然后加入甲醇并加热至80℃保持10min。将反应混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，将其通过用乙腈、dcm和戊烷重复洗涤进行纯化，以得到期望的产物。

程序j:n-连接的吡唑的合成

向2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并二吡啶(1当量)和吡唑(1.2当量)在dmso(7.5ml/mmol)中的搅拌溶液中，加入cui(1当量)和cs2co3(3当量)，并将反应混合物在90℃加热8h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将水加入混合物中，然后将所述混合物用dcm萃取。将有机层分离、干燥并在减压下浓缩以得到粗产物，将其使用6％的甲醇氨在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过柱色谱法纯化，以得到期望化合物。

程序k:氚标记程序

该程序示例地描述了通过直接氢同位素交换来制备[³h]-标记的化合物。

将5mg未标记的化合物和6mg铑黑悬浮于0.9mlthf和dmf(1/8)的混合物中。将悬浮液在高真空歧管中脱气3次，并在室温在氚气气氛(9ci)下搅拌3h。在真空下除去溶剂，并如下交换不稳定的氚：加入1ml甲醇，搅拌该溶液，并再次在真空下除去溶剂。将该过程重复3次。最后，将充分干燥的固体用5ml含有0.1％三氟乙酸的乙醇萃取。将悬浮液穿过0.2μm尼龙膜过滤，得到澄清溶液。

如下进行100mci(3.70gbq)的粗制化合物的纯化：在macherey+nagelnucleodurgravityc18,5μm,8×150mm上；溶剂a：10mmnh4oac；b：乙腈；35％b；254nm和220nm；3.1ml/min；20℃，以得到放射性地标记的产物，其具有>98％的放射化学纯度。为每种合成确定比活性。

式i-a的化合物

式i-a-1的化合物

2',6'-二氯-[3,3'-联吡啶(bipyridin)]-4-胺(i1)：

根据程序a使3-碘吡啶-4-胺(6g,27.2mmol)与(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(7.29g,38.1mmol)反应以得到2',6'-二氯-[3,3'-联吡啶]-4-胺(i1)(2.9g，收率44％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.04(s,2h),6.62(d,j＝5.8hz,1h),7.71-7.55(m,1h),7.94-7.75(m,2h),8.03(d,j＝5.7hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:240.05

2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)：

根据程序b进行2',6'-二氯-[3,3'-联吡啶]-4-胺(i1)(1g,8.0mmol)在thf(100ml)中的环化以得到2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(1.5g，收率89％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.37(d,j＝8.1hz,1h),7.50(d,j＝5.6,1.1hz,1h),8.49(d,j＝5.6hz,1h),8.66(d,j＝8.1hz,1h),9.37(s,1h),12.45(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:204.05

2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i3)：

根据通用程序e进行2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.5g,2.46mmol)的sem保护以得到2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i3)(0.26g，收率31％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.15(s,9h),0.89-0.79(m,2h),3.60-3.49(m,2h),5.85(s,2h),7.50(d,j＝8.1hz,1h),7.80(d,j＝5.7hz,1h),8.62(d,j＝5.7hz,1h),8.74(d,j＝8.1hz,1h),9.45(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:334.35

实施例1-12的通用反应方案：

实施例1.2-(吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与吡啶-4-基硼酸(0.078g,0.6mmol)反应以得到2-(吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.04g，收率33％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,j＝5.58hz,1h)8.09(d,j＝8.37hz,1h)8.16(d,j＝5.58hz,2h)8.52(d,j＝5.58hz,1h)8.73(d,j＝5.58hz,2h)8.79(d,j＝7.91hz,1h)9.43(s,1h)12.45(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:247.09。

实施例2.2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(0.097g,0.6mmol)反应以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.018g，收率14％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.94(s,3h)7.51(d,j＝5.29hz,1h)7.57(s,1h)7.77(d,j＝5.29hz,1h)8.07(d,j＝8.38hz,1h)8.32(d,j＝4.85hz,1h)8.52(d,j＝5.29hz,1h)8.77(d,j＝7.94hz,1h)9.42(s,1h)12.43(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:276.9。

实施例3.2-(吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与吡啶-3-基硼酸(0.078g,0.6mmol)反应以得到2-(吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.04g，收率33％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46-7.60(m,2h),8.02(d,j＝8.1hz,1h),8.47-8.57(m,2h),8.65(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),8.75(d,j＝8.1hz,1h),9.43-9.35(m,2h),12.40(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:247.0

实施例4.2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.133g,0.6mmol)反应以得到2-(吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.03g，收率25％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.92(s,3h),7.43(d,j＝5.6hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),8.07(s,1h),8.34(s,1h),8.44(d,j＝5.6hz,1h),8.56(d,j＝8.0hz,1h),9.29(s,1h),12.17(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:250.0

实施例5.2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.15g,0.64mmol)反应以得到2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.035g，收率26％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.94(s,3h)6.98(d,j＝8.84hz,1h)7.47(d,j＝5.58hz,1h)7.91(d,j＝8.37hz,1h)8.44-8.53(m,2h)8.69(d,j＝7.91hz,1h)8.99(d,j＝2.33hz,1h)9.37(s,1h)12.33(s,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:276.9

实施例6.5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)吡啶-2-醇：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-醇(0.141g,0.6mmol)反应以得到5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)吡啶-2-醇(0.024g，收率18％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.50(d,j＝9.65hz,1h)7.55(d,j＝5.83hz,1h)7.82(d,j＝8.30hz,1h)8.26(m,1h)8.30(dd,j＝9.65,2.47hz,1h)8.50(d,j＝5.83hz,1h)8.65(d,j＝8.30hz,1h)9.40(s,1h)11.95(brs,1h)12.47(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:262.9

实施例7.2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)的溶液与(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(0.109g,0.6mmol)反应以得到2-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.03g，收率21％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.03(s,3h)7.48(d,j＝5.58hz,1h)7.97(d,j＝7.91hz,1h)8.39(d,j＝12.10hz,1h)8.49(d,j＝5.58hz,1h)8.71(d,j＝8.37hz,1h)8.83(s,1h)9.38(s,1h)12.36(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:294.9

实施例8.2-(呋喃-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序c使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与呋喃-3-基硼酸(0.071g,0.6mmol)反应以得到2-(呋喃-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.051g，收率55％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.14(s,1h),7.40-7.44(m,1h),7.64-7.68(m,1h),7.79-7.81(m,1h),8.40-8.49(m,2h),8.60-8.62(m,1h),9.33(s,1h),12.26(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)+:236

实施例9.2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

向2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)在正丁醇(5ml)中的溶液中，加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.141g,0.64mmol)、k3po4(0.313ml,1.4mmol)和x-phos(0.07g,0.14mmol)，并将反应混合物用氩气脱气20min。加入pd2(dba)3(0.045g,0.049mmol)，并将反应混合物在110℃加热12h。将反应混合物穿过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到残余物，将其溶解在水中，并用10％的甲醇在dcm中的溶液萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物使用2％的甲醇氨在dcm中的溶液通过硅胶柱色谱法纯化，以得到2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(10mg，收率8.6％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.42(d,j＝5.58hz,1h)7.67(d,j＝7.91hz,1h)8.14(brs,1h)8.40(brs,1h)8.43(d,j＝5.58hz,1h)8.56(d,j＝7.91hz,1h)9.30(s,1h)12.19(s,1h)13.10(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:236.0。

实施例10.4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉：

根据程序d使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与(2-吗啉代嘧啶-5-基)硼酸(0.186g,0.64mmol)反应以得到4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.055g，收率48％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.70(brs,4h)3.81(brs,4h)7.45(d,j＝4.49hz,1h)7.86(d,j＝7.85hz,1h)8.47(d,j＝4.26hz,1h)8.66(d,j＝7.63hz,1h)9.16(brs,2h)9.35(brs,1h)12.32(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:332.9

实施例11.n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺：

根据程序d使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-i]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(0.167g,0.64mmol)反应以得到n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(0.04g，收率27％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.86(d,j＝4.49hz,3h)7.50(d,j＝5.83hz,1h)8.12(d,j＝8.08hz,1h)8.18(d,j＝8.08hz,1h)8.52(d,j＝5.39hz,1h)8.72(dd,j＝8.08,1.35hz,1h)8.79(d,j＝8.08hz,1h)8.86(d,j＝4.94hz,1h)9.36-9.50(m,2h)12.46(s,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:303.9

实施例12.3-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)吡啶-2-胺：

根据程序d使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-i]二吡啶(i2)(0.1g,0.49mmol)与3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.152g,0.64mmol)反应以得到3-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0.013g，收率10％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.61(s,2h)7.52(d,j＝5.61hz,1h)7.88(d,j＝8.08hz,1h)8.09-8.12(m,1h)8.49(d,j＝5.61hz,1h)8.61-8.72(m,2h)9.39(s,1h)12.41(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:279.9

实施例13-14的通用反应方案：

实施例13.2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序i使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.07g,0.3mmol)和2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.084g,0.51mmol)反应以得到2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.023g，收率20％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.66-3.80(m,4h)3.83-4.00(m,4h)6.67(t,j＝4.71hz,1h)6.86(d,j＝8.98hz,1h)7.31(d,j＝5.39hz,1h)8.28-8.36(m,2h)8.41(d,j＝4.94hz,2h)9.10(s,1h)11.82(s,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:332.1

实施例14.2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

根据程序i使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(i2)(0.07g,0.3mmol)和1-(吡啶-4-基)哌嗪(0.084g,0.51mmol)反应以得到2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶(0.010g，收率9％)

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.16(s,4h),3.77(s,4h),6.80-6.87(m,3h),7.32(d,j＝5.5hz,1h),8.16-32(m,4h),9.10(s,1h),11.80(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:331.2

实施例15.2-(1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c’]二吡啶：

2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i4)：

向1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.306g,1.1mmol)、2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i2)(0.15g,0.7mmol)、kf(0.17g,2.9mmol)和x-phos(0.069,0.14mmol)在正丁醇(10ml)中的搅拌悬浮液中，用氩气净化15min并加入pd2(dba)3(0.067g,0.07mmol)。将反应物在密闭试管中在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物，将其使用4％的甲醇在二氯甲烷中的溶液通过硅胶(100-200目)上的柱色谱法进一步纯化，以得到2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i4)(0.08g，收率34％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:320

2-(1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例15)：

将2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i4)(0.08g,0.25mmol)冷却至0℃并加入二烷/hcl(2ml；4m的hcl在二烷中的溶液)。将反应物在室温搅拌2h。反应结束以后，在减压下除去溶剂以得到期望产物的hcl盐，使其进一步穿过分层柱(stratacolumn)以得到作为游离胺的期望化合物，然后将其通过与乙腈和甲醇一起研磨进行纯化以得到2-(1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.016g，收率28％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.91(d,j＝2.21hz,1h)7.46(d,j＝5.29hz,1h)7.79(brs,1h)7.93(d,j＝7.94hz,1h)8.46(d,j＝5.6hz,1h),8.64(d,j＝7.94hz,1h)9.34(s,1h)12.26(brs,1h)13.18(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:236.0

实施例16.4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺

(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i5)：

向4-溴吡啶-2-胺(1g,5.7mmol)在正丁醇(15ml)中的搅拌溶液中，加入boc-酸酐(1.7ml,6.9mmol)，并将反应物在50℃加热16h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，在减压下除去溶剂以得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i5)(1.4g，收率89％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:273

(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i6)：

向(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i5)(0.5g,1.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.4g,5.5mmol)、乙酸钾(0.541g,5.5mmol)在dmso(8ml)中的搅拌悬浮液中，用氩气净化15min并加入pdcl2(dppf)(0.15g,0.18mmol)。将反应物在密闭试管中在85℃加热1h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.2mhcl溶液洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i6)(1.5g,粗制物)，将化合物原样用在下一反应中。

4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺(实施例16)：

向2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i2)(0.15g,0.73mmol)在thf(13.5ml)和水(1.5ml)中的搅拌悬浮液中，加入(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(i6)(0.945g,2.9mmol))和cs2co3(0.72g,2.2mmol)，并用氩气穿过反应混合物净化15min。然后加入pdcl2(dppf)(0.06g,0.07mmol)，并用氩气穿过反应混合物净化另外15min。将反应物在密闭试管中在100℃加热16h。通过tlc和lcms监测反应进程。加热16h以后，lcms显示与boc去保护的化合物对应的质量。在此时，将反应物用10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液稀释，并用水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型hplc纯化以得到作为双甲酸盐的4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0.013g，收率7％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.06(brs,2h)7.19-7.26(m,2h)7.50(d,j＝5.73hz,1h)7.86(d,j＝7.94hz,1h)8.04(d,j＝5.29hz,1h),8.38(s,2h双甲酸盐),8.50(d,j＝5.7hz,1h)8.72(d,j＝7.94hz,1h)9.39(s,1h),12.4(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:262

实施例17.4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-醇：

2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶i7)：

根据程序d使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.15g,0.45mmol)与(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(0.108g,0.66mmol)反应以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i7)(0.085g，收率47％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.20(s,9h),0.90(t,j＝8.0hz,2h),3.60(t,j＝8.1hz,2h),3.94(s,3h),7.67(s,1h),6.00(s,2h),7.78(d,j＝5.7hz,1h),7.85(d,j＝5.4hz,1h),8.17(d,j＝8.1hz,1h),8.33(d,j＝5.4hz,1h),8.62(d,j＝5.7hz,1h),8.82(d,j＝8.1hz,1h),9.47(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:407.00

2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序f进行2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9-((2(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i7)(0.07g,0.17mmol)的sem去保护以得到2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i8)(0.035g，收率76％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.94(s,3h),7.50(d,j＝5.8hz,1h),7.57(s,1h),7.77(d,j＝5.4hz,1h),8.07(d,j＝8.1hz,1h),8.32(d,j＝5.4hz,1h),8.52(d,j＝5.7hz,1h),8.76(d,j＝8.1hz,1h),9.42(s,1h),12.42(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:277.00

4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-醇(实施例17)：

将2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i8)(0.03g,0.1mmol)在hbr(4ml)中的搅拌溶液在120℃加热30min。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物使用饱和碳酸氢钠溶液碱化至ph9。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，在真空下干燥，并用乙腈和正戊烷洗涤。将粗产物用分层柱纯化以得到4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-醇(0.014g，收率54％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.98(d,j＝6.8hz,1h)。7.12(s,1h),7.48-7.56(m,2h),7.99(d,j＝7.9hz,1h),8.53(d,j＝5.7hz,1h),8.75(d,j＝7.8hz,1h),9.44(s,1h),11.67(s,1h),12.50(s,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:263.15

实施例18.2-(5-氟吡啶-2-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

5-氟-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(i9)：

向2-溴-5-氟吡啶(0.6g,3.40mmol)在dme(60ml)中的搅拌溶液中，加入pd(pph3)4(0.196g,0.17mmol)和六甲基二锡(1.11g,3.40mmol)，并将混合物在100℃加热3h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物不经任何进一步纯化和表征原样用于下一步。

2-(5-氟吡啶-2-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i10)：

向5-氟-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(i9)(0.6g,3.60mmol)在dme(60ml)中的搅拌溶液中，加入2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.4g,1.2mmol)和pd(pph3)4(0.069g,0.06mmol)，并将反应物用氩气净化15min，然后在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物在减压下浓缩。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化，以得到2-(5-氟吡啶-2-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i10)(0.32g，收率68％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.24(m,9h),0.88(t,j＝8.0hz,2h),3.61(t,j＝8.0hz,2h),6.01(s,2h),7.79(d,j＝5.7hz,1h),7.92-7.98(m,1h),8.42(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),8.56-8.78(m,3h),8.81(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),9.46(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:395.36

2-(5-氟吡啶-2-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例18)：

根据程序f进行2-(5-氟吡啶-2-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i10)(0.15g,0.38mmol)的sem去保护以得到2-(5-氟吡啶-2-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.045g，收率45％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.50(d,j＝5.29hz,1h)7.92(t,j＝8.16hz,1h)8.34(d,j＝8.38hz,1h)8.48-8.57(m,2h)8.69-8.80(m,2h)9.40(s,1h)12.38(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:265.15

实施例19.2-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-胺：

2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(i11)：

向5-溴-2-氟吡啶-3-胺(0.5g,2.6mmol)在1,4-二烷(20ml)中的搅拌悬浮液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.66g,6.5mmol)和cs2co3(2.12g,6.5mmol)，并将反应混合物用氩气脱气15min。然后加入pd(pph3)4(0.155g,0.13mmol)，并将反应混合物进一步用氩气净化15min和在100℃加热4h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩，以得到2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(i11)，将其不经任何纯化和表征原样使用(0.62g粗制物)。

2-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-胺(实施例19)：

向2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i2)(0.150g,0.73mmol)在1,4-二烷:水(6ml)中的搅拌悬浮液中，加入2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-胺(i11)(1.05mmol)、k3po4(0.234g,1.1mmol)和pd2(dba)3(0.033g,0.036mmol)，并将反应混合物用氩气脱气20min。将反应物在120℃加热10h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将反应混合物吸附在硅胶(230-400目)上，并使用8％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过组合(combi)快速柱色谱法(4g柱)纯化，以得到2-氟-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-3-胺(0.007g，收率3％)。

¹hnmr(400mhz,cd3odδ7.61(d,j＝6.0hz,1h),7.81(d,j＝8.0hz,1h),7.98-8.00(m,1h),8.14(t,j＝1.6,2.0hz,1h),8.47(d,j＝6.0hz,1h),8.64(d,j＝8.0hz,1h),9.31(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:280.00

实施例20.n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺：

n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(i12)：

向5-溴-n-甲基嘧啶-2-胺(0.5g,2.65mmol)在二烷(10ml)中的搅拌溶液中，加入双(频哪醇合)二硼(0.81g,3.19mmol)和koac(0.39g,3.97mmol)，并将反应物用氩气脱气20min。然后加入pdcl2(dppf)(0.19g,0.26mmol)，并将反应混合物用氩气净化另外10min。将反应物在115℃加热5h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释、过滤并将滤液在减压下浓缩以得到n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(i12)(0.5g,82％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:236

n-甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(i13)：

根据程序d使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.3g,0.89mmol)与n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(i12)(0.274g,1.16mmol)反应以得到n-甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(i13)(0.204g，收率55％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:407.0

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例20)：

根据程序f进行n-甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(i13)(0.2g,0.492mmol)的sem去保护以得到n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺.(0.06g，收率44％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.89(d,j＝4.77hz,3h)7.37-7.55(m,2h)7.83(d,j＝8.24hz,1h)8.46(d,j＝5.64hz,1h)8.64(d,j＝8.24hz,1h)9.08(brs,2h)9.34(s,1h)12.29(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:277.00。

实施例21.4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)吗啉：

4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)吗啉(i14)：

向2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.6mmol)在正丁醇(6ml)中的搅拌溶液中，加入4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.226g,0.78mmol)和kf(0.139g,2.4mmol)，并将反应物用氩气净化20min。加入pd2(dba3)2(0.055g,0.06mmol)和xantphos(0.057g,0.12mmol)，并将反应物在100℃加热6h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发以得到粗产物，将其使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230:400目)柱色谱法纯化以得到4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)吗啉(i14)(0.16g,57％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(s,9h),0.88(t,j＝8.0hz,2h),3.52-3.62(m,6h),3.72-3.77(m,4h),5.96(s,2h),6.98(d,j＝8.8hz,1h),7.72(d,j＝5.7hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),8.42(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.67(d,j＝8.4hz,1h),9.07(s,1h),9.39(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:462.00

4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)吗啉(实施例21)：

根据程序f进行4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)吗啉(i14)(0.16g,0.334mmol)的sem去保护以得到4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.04g，收率35％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.57(brs,4h)3.73(brs,4h)6.98(d,j＝8.38hz,1h)7.45(d,j＝5.73hz,1h)7.85(d,j＝8.38hz,1h)8.35(d,j＝8.82hz,1h)8.46(d,j＝4.85hz,1h),8.60-8.64(m,1h),8.97(brs,1h)9.33(s,1h)12.24(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:332

实施例22.n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺：

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(i15)：

根据程序g使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.6mmol)与n-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.218g,0.78mmol)反应以得到n-(2-甲氧基乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(i15)(0.1g，收率37％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(s,9h),0.80-0.93(m,2h),3.34(s,3h),3.44-3.64(m,6h),5.96(s,2h),7.59(d,j＝6.1hz,1h),7.73(d,j＝5.7hz,1h),7.93(d,j＝8.2hz,1h),8.51-8.60(m,1h),8.69(d,j＝8.1hz,1h),9.17(s,2h),9.39(s,1h)。

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(实施例22)：

根据程序f进行n-(2-甲氧基乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(i15)(0.1g,0.22mmol)的sem去保护以得到n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(0.04g，收率57％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm3.28(s,3h)3.51(brs,4h)7.45(d,j＝5.26hz,1h)7.52(brs,1h)7.83(d,j＝7.89hz,1h)8.46(d,j＝5.26hz,1h)8.64(d,j＝7.89hz,1h)9.07(brs,2h)9.34(brs,1h)12.26(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:321.20

实施例23.2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i16)：

根据程序g使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.6mmol)与4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g,0.78mmol)反应以得到4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i16)(0.16g，收率47％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.18(s,9h),0.84(t,j＝8.0hz,2h),1.07(s,9h),3.46(d,j＝5.5hz,4h),3.63(t,j＝8.0hz,2h),3.85(d,j＝5.5hz,4h),6.02(s,2h),7.95(d,j＝6.0hz,1h),8.05(d,j＝8.3hz,1h),8.68(d,j＝6.1hz,1h),8.78(d,j＝8.0hz,1h),9.28(s,2h),9.55(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:562.50

2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例23)：

根据程序f进行4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(i16)(0.16g,0.284mmol)的sem去保护以得到2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.06g，收率63％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.18-1.37(m,1h)2.85(brs,4h)3.82(brs,4h)7.45(d,j＝5.73hz,1h)7.86(d,j＝7.94hz,1h)8.47(d,j＝5.73hz,1h)8.66(d,j＝7.94hz,1h)9.14(s,2h)9.35(s,1h)12.31(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:332.10

实施例24.2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i18)：

根据程序g使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.6mmol)与5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.162g,0.78mmol)反应以得到2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i18)(0.1g，收率44％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.18(s,9h),0.81-0.96(m,2h),2.32(s,3h),3.59(t,j＝8.0hz,2h),5.94(s,2h),6.76(d,j＝7.2hz,1h),7.72(d,j＝5.7hz,1h),7.98(d,j＝8.1hz,1h),8.56(d,j＝5.6hz,1h),8.64(d,j＝8.2hz,1h),9.38(s,1h),12.77(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:380.05

2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例24)：

根据程序f进行2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i18)(0.1g,0.26mmol)的sem去保护以得到2-(5-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.04g，收率63％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.29(brs,3h)6.65(s,1h)7.50(d,j＝5.6hz,1h),7.90(brs,1h)8.44(d,j＝5.26hz,1h)8.60(d,j＝7.02hz,1h)9.29(s,1h),12.80(brs,1h),13.00(brs)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:250.10

实施例25.1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(i19)：

在0℃向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.2g,1.03mmol)在dmf(6ml)中的搅拌溶液中加入nah(0.037g,1.54mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min。然后加入1-氟-2-碘乙烷(0.197g,1.13mmol)，并将反应混合物在室温温热和搅拌4h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水稀释，并用乙醚萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(i19)(0.21g,85％)，将其不经任何纯化地原样用于下一反应。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:241.00

2-(1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i20)：

根据程序c使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.60mmol)与1-(2-氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(i19)(0.187g,0.78mmol)反应以得到2-(1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i20)(0.1g，收率41％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.18(s,9h)。0.81-0.92(t,j＝8.0hz,2h),3.58(t,j＝8.0hz,2h),4.52(m,2h),4.77(t,j＝4.7hz,1h),4.89(t,j＝4.7hz,1h),5.93(s,2h),7.65-7.75(m,2h),8.22(s,1h),8.49(s,1h),8.55(d,j＝5.7hz,1h),8.62(d,j＝8.0hz,1h),9.36(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:412.00

1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例25)：

根据程序f进行(1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i20)(0.1g,0.243mmol)的sem去保护以得到1-(2-氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.04g，收率58％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.44-4.61(m,2h)4.71-4.95(m,2h)7.43(d,j＝4.34hz,1h)7.64(d,j＝7.80hz,1h)8.15(brs,1h)8.38-8.48(m,2h)8.58(d,j＝7.80hz,1h)9.30(brs,1h)12.17(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:282.00

实施例26.2-(4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)-n-甲基乙酰胺：

2-(1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i21)：

根据程序c使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.60mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.153g,0.78mmol)反应以得到2-(1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i21)(0.5g，收率91％)，将其不经纯化原样用于下一步。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:366.00

n-甲基-2-(4-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙酰胺(i22)：

向2-(1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i21)(0.5g,1.36mmol)和2-溴-n-甲基乙酰胺(0.249g,1.64mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中，加入k2co3(0.567g,4.19mmol)，并将反应混合物在85℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥和在减压下蒸发。将粗产物使用3％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到n-甲基-2-(4-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙酰胺(i22)(0.12g，收率20％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:437.00

2-(4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)-n-甲基乙酰胺(实施例26)：

根据程序f进行n-甲基-2-(4-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙酰胺(i22)(0.1g,0.229mmol)的sem去保护以得到2-(4-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-1h-吡唑-1-基)-n-甲基乙酰胺(0.02g，收率28％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.64(d,j＝4.62hz,3h)4.85(s,2h)7.44(d,j＝5.09hz,1h)7.64(d,j＝8.32hz,1h)8.05(d,j＝3.70hz,1h)8.11(s,1h)8.36(s,1h)8.44(brs,1h)8.58(d,j＝7.86hz,1h)9.31(brs,1h)12.21(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:307.00

实施例27.n-甲基-6-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺：

n-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(i23)：

向6-溴-n-甲基烟酰胺(0.35g,1.6mmol)在dme(20ml)中的搅拌溶液中，加入六甲基二锡(0.586g,1.79mmol)，并将反应物用氩气净化20min。加入pd(pph3)4(0.095g,0.08mmol)，并将反应物在110℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，反应得到n-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(i23)，将其不经后处理和进一步纯化原样用于下一步。

lcms(m+1):301.00

n-甲基-6-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i24)：

向2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.3g,0.9mmol)和n-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(i23)(0.484g,1.62mmol)在dme(20ml)中的搅拌溶液中，用氩气净化20min。加入pd(pph3)4(0.058g,0.05mmol)，并将反应物在100℃加热16h。反应结束以后，在减压下除去溶剂以得到粗产物，将其使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化以得到n-甲基-6-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i24)(0.17g，收率44％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.20(s,9h)。0.85-0.94(m,2h),2.83(d,j＝4.5hz,3h),3.63(t,j＝8.1hz,2h),6.03(s,2h),7.80(d,j＝5.7hz,1h),8.37(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),8.53(d,j＝8.1hz,1h),8.59-8.59(m,3h),8.84(d,j＝8.1hz,1h),9.13(d,j＝2.1hz,1h),9.48(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:434.00

n-甲基-6-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(实施例27)：

根据程序f进行n-甲基-6-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i24)(0.2g,0.46mmol)的sem去保护以得到n-甲基-6-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(0.075g，收率63％)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ3.01(s,3h),7.55-7.61(m,1h),8.33(dd,j＝8.3,2.7hz,1h),8.43-8.51(m,2h),8.63(d,j＝8.4hz,1h),8.72(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),9.09(d,j＝2.7hz,1h),9.32(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:304.15

实施例28.n,n-二甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺：

5-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(i25)：

向5-溴吡啶甲酸(1g,4.95mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中，加入dmf(0.1ml)和草酰氯(0.817g,6.43mmol)，并在室温搅拌16h。反应结束以后，在减压下除去溶剂以得到残余物，向其中加入dcm和三甲胺。将反应混合物冷却至0℃，加入二甲胺(1.11g,24.75mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到5-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(i25)(1.2g粗制物)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.86(s,3h),3.03(s,3h),7.54(d,j＝8.4hz,1h),8.17(d,j＝8.4hz,1h),8.78(s,1h)，

n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i26)：

根据程序h使5-溴-n,n-二甲基吡啶酰胺(i25)(0.6g,2.62mmol)与双(频哪醇合)二硼(0.731g,2.88mmol)反应以得到n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i26)(0.8g,定量)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:277.05

n,n-二甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i27)：

根据程序c使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.23g,0.69mmol)与n,n-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i26)(0.386g,1.38mmol)反应以得到n,n-二甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i27)(0.12g，收率39％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.21(s,9h)。0.81-0.94(m,2h),3.03(s,3h),3.06(s,3h),3.57-3.67(m,2h),6.01(s,2h),7.69-7.82(m,2h),8.19(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),8.58-8.65(m,1h),8.74(m,1h),8.83(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),9.44-9.51(m,2h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:448.00

n,n-二甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(实施例28)：

根据程序f进行n,n-二甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i27)(0.12g,0.27mmol)的sem去保护以得到n,n-二甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.03g，收率36％)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ3.10(s,3h)3.18(s,3h)7.58(d,j＝5.70hz,1h)7.74(d,j＝7.89hz,1h)7.96-8.04(m,1h)8.48(d,j＝5.70hz,1h)8.71(d,j＝7.89hz,2h)9.32(s,1h)9.40(d,j＝1.75hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:318.15

实施例29.n-(2-氟乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺:

5-溴-n-(2-氟乙基)吡啶酰胺(i28)：

在0℃向5-溴吡啶甲酸(1g,4.9mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中加入dmf(0.1ml)和草酰氯(0.81g,7.3mmol)，并在室温搅拌1h。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物溶解在dcm(6ml)中，并加入tea(1.48g,14.7mmol)，随后在0℃逐滴加入2-氟乙胺(0.37g,5.9mmol)。然后将反应物在室温搅拌1h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用3％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到5-溴-n-(2-氟乙基)吡啶酰胺(i28)(1.1g，收率87％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:248.85

n-(2-氟乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i29)：

根据程序h使5-溴-n-(2-氟乙基)吡啶酰胺(i28)与双(频哪醇合)二硼(0.339g,1.33mmol)反应以得到n-(2-氟乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i29)(0.6g)，将其原样用于下一反应。

n-(2-氟乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i30)：

根据程序c使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.60mmol)与n-(2-氟乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i29)(0.229g,0.78mmol)反应以得到n-(2-氟乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i30)(0.07g，收率25％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:466

n-(2-氟乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(实施例29)：

根据程序f进行n-(2-氟乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i30)(0.09g,0.193mmol)的sem去保护以得到n-(2-氟乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.027g，收率42％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.61(t,j＝5.06hz,1h)3.67(t,j＝5.06hz,1h)4.51(t,j＝5.06hz,1h)4.63(t,j＝5.25hz,1h)7.56(d,j＝5.06hz,1h)8.05(d,j＝7.78hz,1h)8.17(d,j＝8.56hz,1h)8.48(d,j＝5.45hz,1h)8.69(dd,j＝7.98,2.14hz,1h)8.77(d,j＝7.79hz,1h),9.00(m,1h),9.41(s,2h),12,45(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:336

实施例30.n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺：

5-溴-n-(2-甲氧基乙基)吡啶酰胺(i31)：

向5-溴吡啶甲酸(1g,4.95mmol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中，加入2-甲氧基乙胺(0.446g,5.9mmol)和吡啶(1.95g,24.75mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌10min。然后在相同温度加入pocl3(3.79g,24.75mmol)。将反应物在室温搅拌1h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到5-溴-n-(2-甲氧基乙基)吡啶酰胺(i31)(1.2g，收率93％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.29(s,3h),3.40-3.51(m,4h),7.97(d,j＝8.5hz,1h),8.25(dd,j＝8.4,2.3hz,1h),8.70(s,1h),8.85(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+2)⁺:261.00

n-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i32)：

根据程序h使5-溴-n-(2-甲氧基乙基)吡啶酰胺(i31)(0.4g,1.54mmol)与双(频哪醇合)二硼(0.431g,1.69mmol)反应以得到n-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i32)(0.5g,定量)，将其原样用于下一反应。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:306.95

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i33)：

根据程序c使n-(2-甲氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(i32)(0.422g,1.337mmol)与2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.23g,0.69mmol)反应以得到n-(2-甲氧基乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i33)(0.24g，收率73％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.21(s,9h),0.87(t,j＝7.8hz,2h),3.22-3.34(m,4h),3.48-3.55(m,4h),3.63(t,j＝7.8hz,2h),6.01(s,2h),7.79(d,j＝5.7hz,1h),8.17-8.23(m,2h),8.62(d,j＝5.7hz,1h),8.88-8.79(m,1h),8.82-8.85(m,1h),8.76(s,1h),9.47(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:478.00

n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(实施例30):

根据程序f进行n-(2-甲氧基乙基)-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i33)(0.24g,0.50mmol)的sem去保护以得到n-(2-甲氧基乙基)-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.12g，收率69％)

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.29(s,3h)3.44-3.60(m,4h)7.52(d,j＝5.77hz,1h)8.12(d,j＝7.99hz,1h)8.19(d,j＝8.43hz,1h)8.52(d,j＝5.32hz,1h)8.69-8.85(m,3h)9.43(d,j＝3.99hz,2h)12.50(brs,1h)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:348.00

实施例31.2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(i34)：

在0℃向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(3.0g,15.46mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液中加入nah(0.408g,17.01mmol)，并将反应物搅拌30min。然后在相同温度加入苄基溴(2.9g,17.01mmol)，并将反应物在室温搅拌16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水稀释，并使用2mhcl将ph调至7。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用8％的乙酸乙酯在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(i34)(2.6g，收率59％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.24(s,12h),5.33(s,2h),7.38-7.20(m,5h),7.60(s,1h),8.03(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:285.00

1-苄基-1h-吡唑-4-醇(i35)：

向1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(i34)(2.58g,9.08mmol)在thf(25ml)中的搅拌溶液中，加入naoh(0.726g,18.16mmol)。将反应物在0℃冷却并逐滴加入h2o2(0.617g,18.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用na2s2o3溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用10％的乙酸乙酯在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到1-苄基-1h-吡唑-4-醇(i35)(0.28g，收率18％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.13(s,2h),7.01(s,1h),7.13-7.21(m,2h),7.22-7.37(m,3h),8.39(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:174.90

1-苄基-4-甲氧基-1h-吡唑(i36)：

向1-苄基-1h-吡唑-4-醇(i35)(0.26g,1.51mmol)在dmf(7.5ml)中的搅拌溶液中，加入mei(0.3g,2.11mmol)和cs2co3(0.685g,2.11mmol)，并将反应物在室温搅拌3h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，在减压下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用盐水溶液洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到1-苄基-4-甲氧基-1h-吡唑(i36)(0.22g，收率-79％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.64(s,3h),5.19(s,2h),7.38-7.54(m,7h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:189.00

4-甲氧基-1h-吡唑(i37)：

向1-苄基-4-甲氧基-1h-吡唑(i36)((0.22g,1.17mmol)在甲醇(70ml)中的搅拌溶液中，加入1mhcl(3ml)和pd(oh)2/c(0.22g)，并将反应物在室温在氢压力下在高压釜中搅拌8h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物穿过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将粗产物使用3％的甲醇氨在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过碱性氧化铝柱色谱法纯化以得到4-甲氧基-1h-吡唑(i37)(0.09g，收率78％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:99.00

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i38)：

根据程序j使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.25g,0.75mmol)和4-甲氧基-1h-吡唑(i37)(0.088g,0.9mmol)反应以得到2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i38)(0.168g，收率57％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.21(s,9h),0.86(t,j＝8.4hz,2h),3.58(t,j＝8.4hz,2h),3.84(s,3h),5.96(s,2h),7.71(s,1h),7.90(d,j＝8.0hz,2h),8.10(s,1h),8.50(d,j＝5.3hz,1h),8.79(d,j＝8.3hz,2h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:396.00

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例31)：

根据程序f进行2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i38)(0.16g,0.40mmol)的sem去保护以得到2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.023g，收率21％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.83(s,3h),7.49(d,j＝5.6hz,1h),7.69(s,1h),7.84(d,j＝8.3hz,1h),8.29(s,1h),8.44-8.51(m,1h),8.73(d,j＝8.4hz,1h),9.34(s,1h),12.39(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:266.00

实施例32.4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)噻唑-2-基)吗啉：

4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)噻唑-2-基)吗啉(i39)：

根据程序d使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.2g,0.60mmol)与4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻唑-2-基)吗啉(0.23g,0.78mmol)反应以得到4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)噻唑-2-基)吗啉(i39)(0.11g，收率39％)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:467.65

4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)噻唑-2-基)吗啉(实施例32)：

根据程序f进行4-(5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)噻唑-2-基)吗啉(i39)(0.1g,0.21mmol)的sem去保护以得到4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)噻唑-2-基)吗啉(0.03g，收率42％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.49(m,4h),3.75(m,4h),7.42(d,j＝5.8hz,1h),7.77(d,j＝8.1hz,1h),8.03(s,1h),8.44(d,j＝5.6hz,1h),8.55(d,j＝8.2hz,1h),9.30(s,1h),12.25(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:338.00

实施例33.1-(4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮：

在0℃，向2-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例23)(0.07g,0.211mmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中，加入tea(0.063g,0.633mmol)，随后加入乙酰氯(0.009g,0.169mmol)，并将溶液在室温搅拌16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并用10％的甲醇在二氯甲烷中的溶液萃取。将有机层分离，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过中性氧化铝柱色谱法纯化以得到1-(4-(5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(0.015g，收率19％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.07(s,3h),3.62-3.44(m,4h),3.89-3.82(m,4h),7.45(s,1h),7.87(d,j＝8.4hz,1h),8.47(s,1h),8.70-8.62(m,1h),9.17(s,2h),9.35(s,1h),12.32(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:374.00

实施例34.6-氟-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺：

6-氟-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i40)：

向2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i3)(0.1g,0.30mmol)、6-氟烟酰胺(0.05g,0.36mmol)、和cs2co3(0.19g,0.60mmol)在二烷(5ml)中的搅拌悬浮液中，用氩气净化15min。然后加入brettphos前催化剂(0.035g,0.045mmol)，并用氩气净化另外15min。将反应物在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化以得到6-氟-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i40)(0.1g，收率38％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.15(s,9h),0.83-0.86(m,2h),3.52-3.69(m,2h),5.87(s,2h),7.35-7.38(m,1h),7.75(d,j＝5.6hz,1h),8.21(d,j＝8.8hz,1h),8.53-8.58(m,2h),8.71(d,j＝8.8hz,1h),8.87(d,j＝2.8hz,1h),9.36(s,1h),11.27(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:438.45

6-氟-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(实施例34)：

根据程序f进行6-氟-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i40)(0.1g,0.23mmol)的sem去保护以得到6-氟-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(0.04g，收率57％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.36(dd,j＝8.6,2.7hz,1h),7.48(d,j＝5.6hz,1h),7.98-8.25(m,1h),8.46(d,j＝5.8hz,1h),8.52-8.73(m,2h),8.88(d,j＝2.5hz,1h),9.33(s1h),11.20(s,1h),12.03(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:308.15

实施例35.6-(甲基氨基)-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺：

6-(甲基氨基)-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i41)：

将6-氟-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i40)(0.1g,0.23mmol)在2m的甲胺在thf中的溶液(5ml)中的搅拌溶液在120℃加热6h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物在减压下蒸发。将粗产物使用4％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化以得到6-(甲基氨基)-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i41)(0.07g，收率68％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.15(s,9h),0.79-0.89(m,2h),2.85(d,j＝4.8hz,3h),3.57(t,j＝8.0hz,2h),5.87(s,2h),6.50(d,j＝9.0hz,1h),7.23(s,1h),7.72(d,j＝5.7hz,1h),8.03(d,j＝7.8hz,1h),8.19(d,j＝8.3hz,1h),8.53(d,j＝5.5hz,1h),8.64(d,j＝8.4hz,1h),8.76(s,1h),9.33(s,1h),10.60(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:449.50

6-(甲基氨基)-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(实施例35)：

根据程序f进行6-(甲基氨基)-n-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(i41)(0.07g,0.16mmol)的sem去保护以得到6-(甲基氨基)-n-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)烟酰胺(0.019g，收率37％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.85(d,j＝4.7hz,3h),6.50(d,j＝8.8hz,1h),7.21(d,j＝5.6hz,1h),7.48(d,j＝4.8hz,1h),8.03(d,j＝8.6hz,1h),8.13(d,j＝8.5hz,1h),8.45(s,1h),8.59(d,j＝8.5hz,1h),8.76(d,j＝2.4hz,1h),9.28(s,1h),10.54(s,1h),11.99(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:319.00

式i-a-2的化合物

3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(i42):

在0℃向2-甲氧基吡啶-4-胺(2g,16mmol)在dcm(114ml)中的搅拌溶液中缓慢地加入nbs(2.87g,16mmol)，并将反应物在室温搅拌2h。通过tlc监测反应进程。结束以后，在减压下浓缩溶剂。将粗产物使用15％的乙酸乙酯在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(i42)(2.9g，收率89％)。

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ3.97(s,3h),4.58(s,2h),6.29(d,j＝5.7hz,1h),7.73(d,j＝5.6hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:203

3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(i43)：

向3-溴-2-甲氧基吡啶-4-胺(i42)(2.9g,14.3mmol)在乙腈(122ml)和乙酸(3ml)中的搅拌溶液中加入nis(3.55g,15.7mmol)，并将反应物在室温搅拌16h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用10％的乙酸乙酯在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(i43)(4.6g，收率97％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.82(s,3h),6.07(s,2h),8.05(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:330.95

5-溴-2',6'-二氯-6-甲氧基-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i44)：

根据程序a使3-溴-5-碘-2-甲氧基吡啶-4-胺(i43)(1g,3.0mmol)与(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(0.7g,3.6mmol)反应以得到5-溴-2',6'-二氯-6-甲氧基-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i44)(0.39g,38％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.87(s,3h),6.05(s,2h),7.55(s,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.84(d,j＝7.9hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:330.95

8-溴-2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i45)：

根据程序b进行5-溴-2',6'-二氯-6-甲氧基-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i44)(0.38g,1.08mmol)的环化以得到8-溴-2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i45)(0.27g，收率87％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.01(s,3h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),8.56(d,j＝8.1hz,1h),8.97(s,1h),12.59(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+2)⁺:314.10

2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)：

向8-溴-2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i45)(0.26g,0.83mmol)在1,4-二烷:水(4.5ml:0.5ml)中的搅拌溶液中，加入na2co3(0.263,2.4mmol)，并将反应物用氩气脱气20min。加入pdcl2(dppf)(0.135g,0.16mmol)，并将反应物在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物穿过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)(0.045g，收率22％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.93(s,3h),6.74(s,1h),7.32(d,j＝8.1hz,1h),8.51(d,j＝8.0hz,1h),8.99(s,1h),12.18(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:234.00

2-氯-7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i47)：

根据程序e进行2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)(0.14g,0.6mmol)的sem保护以得到2-氯-7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i47)(0.17g，收率78％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.14(s,9h),0.83(t,j＝8.0hz,2h),3.55(t,j＝8.0hz,2h),3.95(s,3h),5.75(s,2h),7.08(s,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),8.57(d,j＝8.0hz,1h),9.03(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:363.90

实施例36-39的通用反应方案：

实施例36.2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序c使2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)(0.04g,0.17mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.04g,0.28mmol)反应以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.024g，收率49％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.94(s,3h),6.72(s,1h),7.34(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),7.92(d,j＝8.1hz,1h),8.55-8.74(m,2h),8.99(s,2h),12.10(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:295

实施例37.5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶酰胺：

根据程序c使2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)(0.055g,0.23mmol)与n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(0.074g,0.28mmol)反应以得到5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶酰胺(0.042g，收率54％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.82(d,j＝4.8hz,3h),3.90(s,3h),6.69(s,1h),7.99(d,j＝8.1hz,1h),8.12(d,j＝8.2hz,1h),8.68-8.55(m,2h),8.79(d,j＝5.7hz,1h),8.98(s,1h),9.36-9.30(m,1h),12.11(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:334.00

实施例38.7-甲氧基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序c使2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)(0.07g,0.30mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.094g,0.45mmol)反应以得到7-甲氧基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.039g，收率45％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.91(s,6h),6.66(s,1h),7.52(d,j＝8.0hz,1h),8.03(s,1h),8.29(s,1h),8.40(d,j＝8.0hz,1h),8.88(s,1h),11.87(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:280.15

实施例39.4-(5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉：

根据程序c使2-氯-7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i46)(0.06g,0.257mmol)与4-(5-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.107g,0.386mmol)反应以得到4-(5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-基)吗啉(0.061g，收率65％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.80-3.70(m,8h),3.92(s,3h),6.68(s,1h),7.78(d,j＝7.5hz,1h),8.50(d,j＝7.3hz,1h),8.94(s,1h),9.12(s,2h),12.03(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:363.00

实施例40.6-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基烟酰胺：

n-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(i48)：

向6-溴-n-甲基烟酰胺(0.2g,1.16mmol)在dme(15ml)中的搅拌溶液中加入六甲基二锡(0.459g,1.4mmol)，并将反应物用氩气脱气30min。加入pd(pph3)4(0.067g,0.057mmol)，并将混合物进一步用氩气脱气10min。将反应物在80℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物不经任何后处理和分析原样用在下一步中。

6-(7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基烟酰胺(i49)：

将n-甲基-6-(三甲基甲锡烷基)烟酰胺(i48)(0.346g,1.16mmol)和2-氯-7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i47)(0.16g,0.44mmol)在dme(15ml)中的搅拌溶液用氩气脱气10min，并将反应物在110℃加热16h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，在减压下除去溶剂。将粗产物使用3％的甲醇在dcm中的溶液通过硅胶(230:400目)柱色谱法纯化以得到6-(7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基烟酰胺(i49)(0.2g，收率54％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(s,9h),),0.88(t,j＝8.0hz,2h),2.85(d,j＝4.4hz,3h),3.63(t,j＝8.0hz,2h),3.97(s,3h),5.93(s,2h),7.06(s,1h),8.35(d,j＝8.0hz,1h),8.45(d,j＝8.0hz,1h),8.75-8.59(m,3h),9.06(s,1h),9.11(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:464.00

6-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基烟酰胺(实施例40)：

在0℃向6-(7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基烟酰胺(i49)(0.1g,0.215mmol)在dcm(4ml)中的搅拌溶液中加入tfa(2ml)，并将反应物在室温搅拌16h。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在乙腈(4ml)和氢氧化铵(4ml)中。将反应物在室温搅拌2h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物过滤。将固体用乙腈(4ml)和戊烷(10ml)洗涤并在真空下干燥以得到6-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基烟酰胺(0.023g,32％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.84(brs,3h),3.94(brs,3h),6.74(s,1h),8.32-8.35(m,5h),9.02(s,1h),9.10(s,1h),12.11(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:334.00

实施例41.5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈：

5-(7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈(i48)：

向2-氯-7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i47)(0.17g,0.468mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-甲腈(0.162g,0.702mmol)在二烷(15ml)中的搅拌溶液中加入kf(0.135g,2.341mmol)，并将反应物用氩气脱气20min。加入pd2(dba)3(0.043g,0.046mmol)和x-phos(0.067g,0.14mmol)，并将混合物进一步脱气另外10min。将反应物在100℃加热2h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，在减压下除去溶剂。将粗产物使用0.5％的甲醇在dcm中的溶液通过硅胶(230:400目)柱色谱法纯化以得到5-(7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈(i48)(0.09g，收率44％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.18(s,9h),0.86(t,j＝7.9hz,2h),3.62(t,j＝7.9hz,2h),3.97(s,3h),5.92(s,2h),7.06(s,1h),8.25(d,j＝8.0hz,1h),8.73(d,j＝8.0hz,1h),9.08(s,1h),9.80(s,2h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:433.05

5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈(实施例41)：

根据程序f进行5-(7-甲氧基-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈(i48)(0.06g,0.138mmol)的sem去保护以得到5-(7-甲氧基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)嘧啶-2-甲腈(0.03g,72％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.94(s,3h),6.74(s,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),8.69(d,j＝7.9hz,1h),9.05(s,1h),9.70(s,2h),12.30(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:303.00

式i-a-3的化合物

2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(i49)：

在0℃向2-氯-4-硝基吡啶(5g,31.54mmol)和尿素.h2o2(6.23g,66.20mmol)在dcm(75ml)中的搅拌溶液中缓慢地加入tfaa(13.24g,63mmol)，并将反应物在相同温度搅拌30min，然后在室温搅拌4h。用氨气在反应物中鼓泡。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物在减压下浓缩。将粗产物使用1％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(i49)(4.6g，收率84％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.19(dd,j＝7.2,3.2hz,1h),8.64(d,j＝7.2hz,1h),8.72(d,j＝3.2hz,1h)。

2-(二甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(i50)：

向2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(i49)(2.1g,12mmol)在thf:乙醇1:1(50ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入2m的二甲胺在thf中的溶液(1.24g,27.6mmol)，并将反应物在90℃加热5h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物在减压下浓缩。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到2-(二甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(i50)(2.0g,91％)。

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ3.11(s,6h),7.64(m,2h),8.21(d,j＝7.0hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:184

n²,n²-二甲基吡啶-2,4-二胺(i51)：

向2-(二甲基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物(i50)(2g,10.92mmol)在甲醇(100ml)中的搅拌溶液中加入拉尼镍(2g)，并将反应物在50℃在氢压力下加热22h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应物穿过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物使用6％的甲醇氨在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到n²,n²-二甲基吡啶-2,4-二胺(i51)(1.1g，收率74％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.89(s,6h),5.57(s,2h),5.68(d,j＝1.8hz,1h),5.84(dd,j＝5.6,1.8hz,1h),7.58(d,j＝5.6hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:138.05

5-碘-n²,n²-二甲基吡啶-2,4-二胺(i52)：

向n²,n²-二甲基吡啶-2,4-二胺(i51)(0.5g,3.6mmol)在乙酸(20ml)中的溶液中，加入醋酸钠(0.89g,10.8mmol)，并将反应物冷却至15℃。逐滴加入icl(0.63g,3.9mmol)在乙酸中的溶液，并将反应物在15℃搅拌20min。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用5％的甲醇氨在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到5-碘-n²,n²-二甲基吡啶-2,4-二胺(i52)(0.46g，收率48％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)2.89(s,6h),5.68(s,2h),5.91(s,1h),δ7.93(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:263.80

2',6'-二氯-n⁶,n⁶-二甲基-[3,3’-联吡啶]-4,6-二胺(i53)：

向5-碘-n²,n²-二甲基吡啶-2,4-二胺(i52)(0.45g,1.7mmol)在二烷(6ml)中的搅拌溶液中，加入(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(0.392g,2.0mmol)和k3po4(1.08,5.1mmol)在水(4.0ml)中的溶液，并将反应物用氩气脱气20min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(0.179g,0.25mmol)，并将反应物在密闭试管中在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物穿过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将粗产物使用10％的甲醇氨在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到2',6'-二氯-n⁶,n⁶-二甲基-[3,3’-联吡啶]-4,6-二胺(i53)(0.285g，收率59％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.96(s,6h),5.57(s,2h),7.50(s,1h),7.57(d,j＝8.0hz,1h),7.79-7.74(m,2h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:285

2-氯-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(i54)：

根据程序b进行2',6'-二氯-n⁶,n⁶-二甲基-[3,3’-联吡啶]-4,6-二胺(i53)(0.25g,0.88mmol)的环化以得到2-氯-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(i54)(0.18g，收率-83％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.11(s,6h),6.42(s,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),8.32(d,j＝8.0hz,1h),8.87(s,1h),11.85(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:246.90

实施例42-44的通用反应方案：

实施例42.2-(6-氟吡啶-3-基)-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺：

根据程序c使2-氯-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(i54)(0.06g,0.24mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.051g,0.36mmol)反应以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(0.03g，收率30％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.11(s,6h),6.40(s,1h),7.36-7.34(m,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),8.40(d,j＝8.4hz,1h),8.70-8.64(m,1h),8.90(s,1h),8.98(s,1h),11.80(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:308.00

实施例43.5-(7-(二甲基氨基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶酰胺：

向2-氯-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(i54)(0.06g,0.24mmol)、n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(0.082g,0.312mmol)在二烷:水5:2(7ml)中的搅拌悬浮液中，加入k3po4(0.155g,0.73mmol)，并用氩气净化15min。然后加入pd2(dba)3(0.022g,0.024mmol)，并将反应物在100℃加热3h。通过tlc监测反应进程。结束以后，蒸发溶剂至干燥。将粗产物使用5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液通过硅胶(230-400目)上的柱色谱法纯化以得到5-(7-(二甲基氨基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶酰胺(0.035g,42％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.86(d,j＝4.8hz,3h),3.12(s,6h),6.43(s,1h),7.93(d,j＝8.0hz,1h),8.14(d,j＝8.2,1h),8.43(d,j＝8.0hz,1h),8.65(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),8.81(m,1h),8.92(s,1h),9.34(s,1h),11.82(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:347.30

实施例44.n,n-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺：

根据程序c使2-氯-n,n-二甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(i54)(0.05g,0.20mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.068g,0.30mmol)反应以得到n,n-二甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-胺(0.035g,59％)

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.09(s,6h),3.90(s,3h),6.40(s,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.99(s,1h),8.23(m,2h),8.80(s,1h),11.56(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:293.20

式i-a-4的化合物

5-碘-2-甲基吡啶-4-胺(i55)：

向2-甲基吡啶-4-胺(5g,46mmol)在水(25ml)中的溶液中加入na2co3(3.4g,32mmol)，并将反应混合物回流。加入ki(9.8g,59mmol)和i2(9.3g,36mmol于50ml水)并回流7h。将反应混合物用硫代硫酸钠溶液猝灭，并将所述化合物用dcm萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将得到的残余物使用25％的乙酸乙酯在己烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到期望产物5-碘-2-甲基吡啶-4-胺(i55)(0.85g，收率8％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ2.20(s,3h),6.00(s,2h),6.49(s,1h),8.22(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:235

2',6'-二氯-6-甲基-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i56)：

根据程序a使5-碘-2-甲基吡啶-4-胺(i55)(0.5g,2.1mmol)与(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(0.530g,2.77mmol)反应以得到2',6'-二氯-6-甲基-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i56)(0.22g，收率41％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.49(s,3h),6.02(s,1h),6.48(s,2h),7.63(dd,j＝7.9,1.2hz,2h),7.86-7.74(m,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:255

2-氯-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i57)：

根据程序b进行2',6'-二氯-6-甲基-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i56)(0.21g,0.82mmol)的环化以得到2-氯-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i57)(0.11g，收率61％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.57(s,3h),7.28-7.39(m,2h),8.57(d,j＝8.1hz,1h),9.17(s,1h),12.15(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:217.9

实施例45-47的通用反应方案：

实施例45.2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序c使2-氯-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i57)(0.08g,0.37mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.078g,0.56mmol)反应以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.034g，收率-33％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.60(s,3h),7.34-7.36(m,2h),7.96(d,j＝8.4hz,1h),8.67-8.73(m,2h),9.02(s,1h),9.25(s,1h),12.26(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:279

实施例46.n-甲基-5-(7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺：

根据程序c使2-氯-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i57)(0.15g,0.69mmol)与n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(0.27g,1.0mmol)反应以得到n-甲基-5-(7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.06g，收率28％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.86(d,j＝4.8hz,3h),2.62(s,3h),7.35(s,1h),8.08(d,j＝8.1hz,1h),8.17(d,j＝8.2hz,1h),8.76-8.67(m,2h),8.85(d,j＝5.1hz,1h),9.29(s,1h),9.40(s,1h),12.34(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:318.00

实施例47.3-甲基-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[3,2-c:4,5-c']二吡啶：

根据程序c使2-氯-7-甲基-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i57)(0.1g,0.46mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.115g,0.55mmol)反应以得到3-甲基-7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5h-吡咯并[3,2-c:4,5-c']二吡啶(0.088g，收率73％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.58(s,3h),3.91(s,3h),7.26(s,1h),7.56(d,j＝8.3hz,1h),8.05(s,1h),8.31(s,1h),8.49(d,j＝8.1hz,1h),9.14(s,1h),12.02(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:264.00

式i-a-5的化合物

(4-硝基吡啶-2-基)甲醇(i58)：

向2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(5g,32.46mmol)在dcm(50ml)中的搅拌溶液中，逐滴加入tfaa(20.44g,97.40mmol)在dcm中的溶液，并将反应物在室温搅拌3天。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发。将残余物用甲醇(100ml)和饱和k2co3溶液(50ml)稀释。将得到的溶液在室温搅拌4h。将溶剂在减压下蒸发。将残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到(4-硝基吡啶-2-基)甲醇(i58)(4.5g，收率97％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.70(s,2h),5.82(s,1h),7.98(d,j＝5.2hz,1h),8.08(s,1h),8.88(d,j＝5.2hz,1h)。

2-(甲氧基甲基)-4-硝基吡啶(i59)：

在0℃向(4-硝基吡啶-2-基)甲醇(i58)(2.3g,14.93mmol)在thf(40ml)中的溶液中加入nah(0.89g,22.40mmol)并搅拌5min。加入mei(3.18g,22.4mmol)，并将反应混合物温热至室温和搅拌4h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用10％的乙酸乙酯在正己烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(60:120目)柱色谱法纯化以得到2-(甲氧基甲基)-4-硝基吡啶(i59)(0.775g，收率31％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.44(s,3h),4.66(s,2h),8.08-8.00(m,2h),8.91(d,j＝5.2hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:169.00

2-(甲氧基甲基)吡啶-4-胺(i60)：

向2-(甲氧基甲基)-4-硝基吡啶(i59)(1.5g,8.92mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中加入pd/c(0.7g)，并将反应物在室温在100psi氢压力下在高压釜中搅拌3h。通过tlc检查反应进程。结束以后，将混合物穿过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩以得到2-(甲氧基甲基)吡啶-4-胺(i60)(1.1g，收率89％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.43(s,3h),4.26(s,2h),5.98(s,2h),6.34(dd,j＝5.5,2.3hz,1h),6.53(d,j＝2.3hz,1h),7.89(d,j＝5.6hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:139.00

5-碘-2-(甲氧基甲基)吡啶-4-胺(i61)：

向2-(甲氧基甲基)吡啶-4-胺(i60)(1g,7.246mmol)在水(40ml)中的溶液中加入na2co3(0.599g,5.72mmol)，并将反应物在100℃加热。然后在相同温度加入ki(1.53g,9.275mmol)和碘(1.45g,5.72mmol)。将反应物在100℃搅拌2h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用50％的乙酸乙酯在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到5-碘-2-(甲氧基甲基)吡啶-4-胺(i61)(0.75g，收率39％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.34(s,3h),4.26(s,2h),6.17(s,2h),6.70(s,1h),8.28(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:265.00

2',6'-二氯-6-(甲氧基甲基)-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i62)：

根据程序c使5-碘-2-(甲氧基甲基)吡啶-4-胺(i61)(0.75g,2.84mmol)与(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(0.762g,3.97mmol)反应以得到2',6'-二氯-6-(甲氧基甲基)-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i62)(0.6g，收率75％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.40(s,3h),4.36(s,2h),6.21(s,2h),6.70(s,1h),7.68-7.52(m,2h),7.85(d,j＝6.9hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:284.00

2-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i63)：

根据程序b进行2',6'-二氯-6-(甲氧基甲基)-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i62)(1.2g,4.24mmol)的环化以得到2-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i63)(0.55g，收率55％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.42(s,3h),4.63(s,2h),7.21-7.30(m,1h),7.37(d,j＝8.1hz,1h),7.48(s,1h),8.64(d,j＝8.1hz,1h),9.30(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:284.00

实施例49-51的通用反应方案：

实施例48.2-(6-氟吡啶-3-基)-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序d使2-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i63)(0.08g,0.323mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.068g,0.485mmol)反应以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.046g,23％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.44(s,3h),4.64(s,2h),7.36(dd,j＝8.8,2.9hz,1h),7.48(s,1h),8.00(d,j＝8.1hz,1h),8.72(d,j＝7.8hz,2h),9.03(s,1h),9.32(s,1h),12.38(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:309.10

实施例49.5-(7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶酰胺：

根据程序c使2-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i63)(0.08g,0.323mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(0.127g,0.485mmol)反应以得到5-(7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)-n-甲基吡啶酰胺(0.027g,24％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.86(d,j＝4.8hz,3h),3.44(s,3h),4.65(s,2h),7.49(s,1h),8.10(d,j＝8.1hz,1h),8.17(d,j＝8.3hz,1h),8.68-8.81(m,2h),8.85(d,j＝5.2hz,1h),9.34(s,1h),9.40(d,j＝2.2hz,1h),12.44(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:348.00

实施例50.7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序a使2-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i63)(0.06g,0.249mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.075g,0.364mmol)反应以得到7-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.019g,27％)

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.42(s,3h),3.92(s,3h),4.62(s,2h),7.42(s,1h),7.60(d,j＝8.1hz,1h),8.06(s,1h),8.33(s,1h),8.54(d,j＝8.1hz,1h),9.21(s,1h),12.15(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:294.00

式i-b的化合物：

2,6-二氯-[3,4’-联吡啶]-3'-胺(i64)：

向4-碘吡啶-3-胺(2g,9.0mmol)在1,4-二烷(84ml)中的搅拌溶液中，加入(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(2.4g,12.5mmol)和k3po4(5.6g,26.0mmol)在水(28ml)中的溶液，并将反应物用氩气脱气20min。加入pdcl2(pph3)2(0.7g,0.99mmol)，并将反应物在密闭试管中在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应物用水稀释并过滤。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用2％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到2,6-二氯-[3,4’-联吡啶]-3'-胺(i64)(1.08g，收率51％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.26(s,2h),6.93(d,j＝4.9hz,1h),7.51-7.68(m,1h),7.79-7.89(m,2h),8.08(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:240.00

2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i65)：

根据程序b进行2,6-二氯-[3,4’-联吡啶]-3'-胺(i64)(1g,4.1mmol)的环化以得到2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i65)(0.749g，收率89％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38(d,j＝8.2hz,1h),7.68(s,1h),8.17(d,j＝7.3hz,1h),8.45(d,j＝7.11h),8.72(d,j＝8.2hz,1h),8.97(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:204.00

2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i66)：

根据程序e进行2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i65)(0.74g,3.6mmol)的sem保护以得到2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i66)(0.31g，收率26％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.15(s,9h)。0.77-0.89(m,2h),3.48-3.60(m,2h),5.95(s,2h),7.48(d,j＝8.2hz,1h),8.23(d,j＝5.3hz,1h),8.55(d,j＝5.2hz,1h),8.78(d,j＝8.1hz,1h),9.17(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:334.00

实施例51.2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶：

2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3b:5,4c']二吡啶(i67)：

根据程序c使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i66)(0.2g,0.59mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.160g,0.77mmol)反应以得到2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3b:5,4c']二吡啶(i67)(0.105g，收率47％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(s,9h),0.90(t,j＝8.1hz,2h),3.57(t,j＝8.1hz,2h),3.93(s,3h),5.99(s,2h),7.67(d,j＝8.1hz,1h),8.09-8.19(m,2h),8.40-8.50(m,2h),8.63(d,j＝8.1hz,1h),9.06(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:380.00

2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(实施例51)：

根据程序f进行2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3b:5,4c']二吡啶(i67)(0.1g,0.26mmol)的sem去保护以得到2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(0.03g，收率47％)。

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ3.98(s,3h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),8.06(d,j＝5.8hz,1h),8.13(s,1h),8.26(s,1h),8.34(d,j＝5.4hz,1h),8.52(d,j＝7.8hz,1h),8.82(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:250.05

实施例52.2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶：

2-(1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i68)：

根据程序g使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i66)(0.2g,0.59mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.152g,0.78mmol)反应以得到2-(1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i68)(0.1g，收率47％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(s,9h),0.95(t,j＝8.1hz,2h),3.57(t,j＝8.1hz,2h),6.01(s,2h),7.69-7.76(m,1h),8.12(d,j＝5.1hz,1h),8.20-8.26(m,1h),8.44-8.52(m,2h),8.64(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),9.06(s,1h),13.17(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:366.00

2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(实施例52)：

根据程序f进行2-(1h-吡唑-4-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i68)(0.1g,0.27mmol)的sem去保护以得到2-(1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(0.03g，收率48％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.62-7.70(m,1h),8.04-8.10(m,1h),8.16(s,1h),8.31-8.50(m,2h),8.56-8.64(m,1h),8.84(s,1h),12.08(s,1h),13.14(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:236.05

实施例53.n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺：

n-甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i69)：

根据程序g使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i66)(0.2g,0.59mmol)与n-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶酰胺(0.204g,0.78mmol)反应以得到n-甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i69)(0.13g，收率50％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.22(s,9h),0.93(t,j＝8.1hz,2h),2.87(d,j＝4.9hz,3h),3.67(t,j＝8.1hz,2h),6.09(s,2h),8.13-8.29(m,3h),8.55(dd,j＝5.2,1.2hz,1h),8.79-8.92(m,3h),9.17(d,j＝1.2hz,1h),9.50(brs,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:434.00

n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(实施例53)：

根据程序f进行n-甲基-5-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(i69)(0.12g,0.27mmol)的sem去保护以得到n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.048g，收率59％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.87(d,j＝4.8hz,3h),8.09(d,j＝8.2hz,1h),8.19(t,j＝6.2hz,2h),8.45(d,j＝5.2hz,1h),8.75(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),8.85-8-87(m,2h),8.93(s,1h),9.42(s,1h),12.35(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:305.10

实施例54-55的反应方案：

实施例54.2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶：

根据程序a使2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i65)(0.4g,1.9mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.33g,2.3mmol)反应以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(0.105g，收率20％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.38(dd,j＝8.75,2.92hz,1h),8.01(d,j＝8.08hz,1h),8.19(d,j＝5.39hz,1h),8.45(d,j＝5.39hz,1h),8.71-8.84(m,2h),8.92(s,1h),9.06(d,j＝2.24hz,1h),12.31(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:265.1

实施例55.n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺：

将2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(实施例54)(0.05g,0.18mmol)加入甲胺溶液(4ml)中，并将反应混合物在120℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物。将残余物用碳酸氢钠溶液洗涤并过滤。将得到的固体用水、戊烷和乙腈洗涤，干燥以得到n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-胺(0.025g，收率48％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.82(s,3h),7.36(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),7.50(d,j＝5.7hz,1h),8.01(d,j＝8.1hz,1h),8.51(d,j＝5.7hz,1h),8.60(m,1h),8.74(m,2h),8.42(m,2h),12.40(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:275.9

实施例56.2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i70)：

根据程序j使2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i66)(0.25g,0.75mmol)与4-甲氧基-1h-吡唑(i37)(0.088g,0.9mmol)反应以得到2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i70)(0.11g，收率37％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(s,9h),0.87(t,j＝7.7hz,2h),3.58(t,j＝7.7hz,2h),3.85(s,3h),6.04(s,2h),7.73(d,j＝8.0hz,1h),7.88(d,j＝8.5hz,1h),8.16(d,j＝7.5hz,1h),8.46-8.56(m,2h),8.80(d,j＝8.4hz,1h),9.10(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:396.00

2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(实施例56)：

根据程序f进行2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(i70)(0.1g,0.25mmol)的sem去保护以得到2-(4-甲氧基-1h-吡唑-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(0.04g，收率59％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.84(s,3h)。7.72(s,1h),7.83(d,j＝8.5hz,1h),8.11(d,j＝5.2hz,1h),8.31(s,1h),8.42(d,j＝5.3hz,1h),8.76(d,j＝8.4hz,1h),8.88(s,1h),12.22(s,1h)，

ms(esi)m/e(m+1)⁺:266.00

式i-c的化合物：

2',6'-二氯-[3,3’-联吡啶]-2-胺(i71)：

根据程序a使3-碘吡啶-2-胺(0.5g,2.27mmol)与(2,6-二氯吡啶-3-基)硼酸(0.607g,3.1mmol)反应以得到2',6'-二氯-[3,3’-联吡啶]-2-胺(i71)(0.227g，收率22％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ5.77(brs,2h),6.62(m,1h),7.28(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),7.43-7.67(m,1h),7.83(d,j＝7.9hz,1h),8.02(m,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:240

2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i72)：

根据程序b进行2',6'-二氯-[3,3’-联吡啶]-2-胺(i71)的环化以得到2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i72)(0.5g，收率65％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.32-7.36(m,2h),8.51(m,1h),8.62-8.56(m,2h),12.61(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:204

2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i73)：

根据程序e进行2-氯-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i72)的sem保护以得到2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i73)(0.163mg，收率43％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.15(s,9h),0.80-0.92(m,2h),3.52-3.62(m,2h),5.85(s,2h),7.38-7.51(m,2h),8.55-8.72(m,3h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:334

实施例57.2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶：

2-(6-氟吡啶-3-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i74)：

向2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i73)(0.06g,0.18mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.037g,0.27mmol)、kf(0.041g,0.72mmol)和x-phos(0.017g,0.036mmol)在丁醇(2ml)中的搅拌悬浮液中，用氩气净化15min。然后加入pd2(dba)3(0.016g,0.018mmol)，并将反应物用氩气净化另外10min。将混合物在密闭试管中在100℃加热16h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将溶剂在减压下蒸发。将粗产物使用20％的乙酸乙酯在正己烷类中的溶液作为洗脱液通过硅胶(230-400目)柱色谱法纯化以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i74)(0.082g，收率55％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.19(d,j＝1.0hz,9h),0.83-0.92(m,2h),3.68-3.75(m,2h),5.99(s,2h),7.35-7.43(m,2h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),8.53-8.69(m,2h),8.7108.87(m,2h),9.13(d,j＝2.5hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:395

2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(实施例57)：

根据程序f进行2-(6-氟吡啶-3-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i74)(0.04g,0.12mmol)的sem去保护以得到2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(0.026g,88％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.29-7.37(m,2h),7.97(dd,j＝8.2,1.2hz,1h),8.50(dd,j＝5.8,1.6hz,1h),8.59(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),8.65-8.78(m,2h),9.03(d,j＝2.6hz,1h),12.50(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:265

实施例58.2-(4-(3-氟丙基)哌啶-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶：

1-苄基-4-(3-羟丙基)吡啶-1-溴化物(i75)：

向3-(吡啶-4-基)丙烷-1-醇(2g,14.59mmol)在丙酮(20ml)中的搅拌溶液中，加入苄基溴(1.9ml,16mmol)，并将反应物在65℃加热1h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发以得到1-苄基-4-(3-羟丙基)吡啶-1-溴化物(i75)(5.1g,粗制物)，将其不经进一步纯化和分析原样用于下一步。

3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)丙烷-1-醇(i76)：

在0℃向1-苄基-4-(3-羟丙基)吡啶-1-溴化物(i75)(5.1g,22.36mmol)在甲醇(29ml)和水(7.2ml)中的搅拌溶液中加入nabh4(1.69g,44.72mmol)，并将反应物在90℃加热2h。通过tlc监测反应进程。反应结束以后，将溶剂在减压下蒸发。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)丙烷-1-醇(i76)(3.1g)，将其不经进一步纯化和分析原样用于下一步。

3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇(i77)：

向3-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)丙烷-1-醇(i76)(3.1g,13.41mmol)在乙醇(40ml)中的搅拌溶液中加入pd(oh)2(0.236g)，并将反应物在氢压力下在50℃加热12h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将反应物穿过硅藻土床过滤，并将滤液在减压下蒸发以得到3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇(i77)(2.075g,粗制物)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ0.87-1.46(m,8h),1.55(m,2h),2.34-2.44(m,2h),2.83-2.93(m,2h),3.22(s,1h),3.31-3.40(m,2h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺：未记录

3-(1-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇(i78)：

向3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇(i77)(0.163g,1.13mmol)和2-氯-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i73)(0.186g,0.56mmol)在dmf(4ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(0.235g,1.68mmol)，并将反应物在密闭试管中在130℃加热64h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用冰猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用冷水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用5％的甲醇在二氯甲烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100:200目)柱色谱法纯化以得到3-(1-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇(i78)(0.155g，收率84％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.13(s,9h),0.84(m,2h),1.19(m,3h),1.40-1.55(m,3h),1.77(m,2h),2.89(m,2h),3.39(m,2h),3.65(m,2h),4.36(m,1h),4.49(m,2h),5.75(s,2h),6.81(d,j＝8.8hz,1h),7.21(m,1h),8.19-8.32(m,3h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:441.00

甲磺酸-3-(1-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酯(i79)：

在0℃向3-(1-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙烷-1-醇(i78)(0.31g,0.7mmol)在dcm(8ml)中的搅拌溶液中加入tea(0.187ml,1.4mmol)，随后在相同温度加入甲磺酰氯(0.06ml,0.77mmol)。将反应物在0℃搅拌1h。tlc表明一些起始原料是完整的，因此在0℃加入额外的甲磺酰氯(0.027ml.0.35mmol)并在相同温度搅拌3h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到甲磺酸-3-(1-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酯(i79)(0.408g,粗制物)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.13(s,9h),0.80-0.89(m,2h),1.11-1.37(m,5h),1.66-1.82(m,4h),2.32(s,3h),2.86-2.97(m,2h),3.61-3.70(m,2h),4.20(m,2h),4.50(m,2h),5.76(s,2h),6.84(d,j＝8.9hz,1h),7.23(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),8.20-8.33(m,3h)。

2-(4-(3-氟丙基)哌啶-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i80)：

向甲磺酸-3-(1-(9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙酯(i79)(0.2g,0.38mmol)在叔丁醇(5ml)中的搅拌溶液中，加入氟化铯(0.175g,1.1mmol)，并在80℃加热36h。通过tlc监测反应进程。结束以后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗产物使用10％的乙酸乙酯在正己烷中的溶液作为洗脱液通过硅胶(100-200目)柱色谱法纯化以得到2-(4-(3-氟丙基)哌啶-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i80)(0.088g，收率52％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ-0.13(s,9h),0.84(m,2h),1.09-1.36(m,5h),1.60-1.82(m,4h),2.91(m,4h),3.61-3.70(m,2h),4.46-4.54(m,2h),5.75(s,2h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),7.21(m,1h),8.19-8.32(m,3h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:443.20

2-(4-(3-氟丙基)哌啶-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(实施例58)：

根据程序f进行2-(4-(3-氟丙基)哌啶-1-基)-9-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(i80)(0.17g,0.39mmol)的sem去保护以得到2-(4-(3-氟丙基)哌啶-1-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-b']二吡啶(0.088g，收率73％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.07-1.36(m,4h),1.48-1.82(m,5h),2.87(m,2h),4.34-4.54(m,4h),6.74(m,1h),7.11(m,1h),8.14-8.25(m,3h),11.74(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:313.25

式i-d的化合物：

2',6-二氯-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i81)：

根据程序a使2-氯-5-碘吡啶-4-胺(1g,3.9mmol)与(2-氯吡啶-3-基)硼酸(0.804g,5.1mmol)反应以得到2',6-二氯-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i81)(0.76，收率81％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.24(s,2h),6.66(s,1h),7.54-7.60(m,1h),7.71(s,1h),7.80(d,j＝7.6hz,1h),8.47(d,j＝4.9hz,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:240.00

7-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i82)：

根据程序b进行2',6-二氯-[3,3’-联吡啶]-4-胺(i81)的环化以得到7-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i82)(1.4g，收率75％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.35(dd,j＝7.8,4.9hz,1h),7.47-7.69(m,1h),8.52(m,1h),8.64(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),9.20(s,1h),12.43(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:204.00

实施例59-61的通用反应方案：

实施例59.7-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序c使7-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i82)(0.15g,0.738mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.115g,1.108mmol)反应以得到7-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.048g，收率25％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.28-7.39(m,2h),8.03(s,1h),8.52(d,j＝5.4hz,1h),8.63-8.78(m,2h),9.04(d,j＝5.4hz,1h),9.48(s,1h),12.46(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:265

实施例60.n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-基)吡啶酰胺：

根据程序c使7-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i82)(1g,3.9mmol)与(2-氯吡啶-3-基)硼酸(0.804g,5.1mmol)反应以得到n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-7-基)吡啶酰胺(0.76g，收率81％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.24(brs,2h)6.66(s,1h)7.48-7.66(m,4h)7.69(s,1h)7.76-7.85(m,1h)8.43-8.53(m,1h)(3h’s在溶剂峰中融合)

ms(esi)m/e(m+1)⁺:240.00

实施例61.7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序d使7-氯-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(i82)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.229g,1.108mmol)反应以得到7-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(0.082g，收率45％)。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.90(s,3h)7.28(dd,j＝7.63,4.86hz,1h)7.62(s,1h)8.06(s,1h)8.35(s,1h)8.44(dd,j＝5.09,1.39hz,1h)8.55(d,j＝7.40hz,1h)9.28(s,1h)12.19(s,1h)。

ms(esi)m/e(m+1)⁺:250.00

[³h]-放射性标记的实施例62-65的制备：

实施例62.2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序k使根据程序c得到的2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶与氚气反应以得到2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(rcp>98％；sa:30.3ci/mmol)。

实施例63.2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](6,8-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶：

根据程序k使2-(6-氟吡啶-3-基)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(实施例54)与氚气反应以得到2-[6-氟(2-³h)吡啶-3-基](6,8-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(rcp>98％；sa:25.0ci/mmol)。

实施例64.n-甲基-5-[(5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基](6-³h)吡啶-2-甲酰胺：

根据程序k使n-甲基-5-(9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例11)与氚气反应以得到n-甲基-5-[(5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶-2-基](6-³h)吡啶-2-甲酰胺(rcp>98％；sa:20.2ci/mmol)。

实施例65.2-[1-甲基(3-³h)-1h-吡唑-4-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶：

根据程序k使2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(实施例4)与氚气反应以得到2-[1-甲基(3-³h)-1h-吡唑-4-基](5,7-³h2)-9h-吡咯并[2,3-b:4,5-c']二吡啶(rcp>98％；sa:17.8ci/mmol)。

化合物的生物学结果

材料和方法

k18/k19重组tau纤丝制备

将his标记的k18tau(4重复mtbr)和his标记的k19tau(3重复mtbr)克隆进pet表达载体中。将表达载体转化进大肠杆菌菌株bl21(de3)中，培养，并用iptg诱导。将收获的细胞使用机械裂解进行裂解，然后用ni-nta超流(qiagen,venlo,荷兰)纯化。

通过用tev蛋白酶裂解，回收来自k18tau的his-标签。使用ni-nta除去裂解的标签和tev。将k18和k19his-标记的tau缓冲液交换进pbs(ph7.4)中，快速冷冻，并在-80℃储存。

将tauk18和tauk19-his解冻并混合(都在～300μm)。将混合物穿过0.22μm膜过滤。将样品在恒温混合器(eppendorf,rotselaer,比利时)中在750rpm、37℃摇动96小时。将纤丝混合物回收，等分，并在4℃或-80℃储存。

在重组和天然tau蛋白上的放射性配体体外结合测定

从nobuyuki等人(2013)改编[3h]化合物结合tau蛋白的方法。将如上所述的生物样品(每个测定0.2-50μg蛋白)与[3h]化合物一起在0.2ml含有0.1％牛血清白蛋白(sigma-aldrich,diegem,比利时)的pbs中在25℃温育60min。在温育时段结束时，通过穿过预浸泡在0.1％聚乙烯亚胺(sigma-aldrich,diegem,比利时)中的gf/f玻璃纤维过滤器(gehealthcare,diegem,比利时)减压过滤，回收结合蛋白的放射性配体。将过滤器用至少4倍测定体积的冰冷的pbs(ph7.4)洗涤。整个过滤步骤不超过10秒。将过滤器干燥，并通过液体闪烁确定放射性。使用递增浓度的[3h]化合物(0.5-100nm)进行饱和结合测定。在恒定[3h]化合物浓度(15nm)和未标记的竞争化合物的递增浓度(从10μm至0.1nm的10个浓度数据点)，进行竞争结合实验。根据cheng和prusoff(1973)，将pic50校正至pki。在所有实验中，将nsb定义为在有10μmt807存在下观察到的[3h]化合物的残余结合。

选择性谱

相对于受体、酶和离子通道的宽集合，评估化合物对tau蛋白的选择性。相对于81种靶标的集合(n＝1，数据一式两份)进行10μm化合物的选择性描绘。通过对10nm[3h]ro41-1049和递增浓度的试验化合物的竞争实验，在大鼠大脑皮质中评估化合物对大鼠mao-a酶的亲和力。通过如上所述用[3h]化合物进行的饱和结合实验评估化合物对人mao-a酶的亲和力(1μg/测定,sigma-aldrich,diegem,比利时)。

结合数据分析

根据描述在1或2个位点的特异性饱和结合的方程式和竞争性结合模型，通过计算机化的曲线拟合(graphpad软件,4.0版,sandiego,ca)进行结合数据分析。

大鼠脑游离分数(fu)测量

在4h的平衡透析以后在1μm的单一浓度一式两份地进行脑游离分数。

使用precellys24-二元组织匀浆器(bertintechnologies,montigny-le-bretonneux,法国)在25％w/vy在pbs(ph7.4)中制备雄性sprague-dawley大鼠(harlan,bresso,意大利)脑匀浆物。

将200μl脑匀浆物与1μm试验化合物或参照化合物(普萘洛尔,sigma,stlouis,美国)(最终1％dmso)一起在搅拌下在37℃温育至少30min，然后加载进reddevice插入物(8kmwco,thermoscientific^tmpierce^tmreddevice,waltham,美国)的渗余物(retentate)腔室中。将350μlpbsph7.4加载进所述插入物的其它腔室中。将reddevice可重复使用的基础计数插入物(其含有具有样品和缓冲液的插入物)密封并在定轨摇床上在37℃、300rpm温育4h。

在温育结束时，将所有脑样品用pbs进行1:1稀释，并将pbs样品用对照脑匀浆物进行1:1稀释。然后将所有样品用内部标准品(右美沙芬10ng/ml在乙腈中,sigma,stlouis,美国)进行1:3稀释，混合，并在3000rpm在4℃离心5min。将上清液用0.1％的甲酸水溶液(biosolve,dieuze,法国)进行1:2稀释，然后通过lc/ms/ms进行分析。使用的lc系统是与api5000质谱仪(absciex,framingham,美国)偶联的agilent1290(agilent,santaclara,美国)。软件是analyst1.5.2.(agilent,santaclara,美国)，分析柱是在40℃运行的aquityuplchsst3(30×2.1mm,1.8μm,waters,saint-quentin,法国)。在下述的梯度进行分析。

用于lcms/ms的梯度：

在洗脱液a是0.1％的甲酸在h2o中的溶液(biosolve,dieuze,法国)的情况下，洗脱液b是0.1％的甲酸在乙腈中的溶液(biosolve,dieuze,法国)。

将所述物流(flow)直接注射进电喷射源中。

使用下述方程式计算fu脑(％)：

fu脑(％)＝(1/(1+((1/((fu匀浆物)-1)×d)))×100

其中fu匀浆物＝缓冲液峰面积比/脑峰面积比，且d＝匀浆物的稀释因子。

表1

结合结果

tau结合和大鼠脑游离分数

表2

大鼠mao-a结合结果