本发明涉及：一系列的双环化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、n-氧化物、共晶体、及其制剂。本公开还涉及制备这些双环化合物(i)的方法。本发明的化合物被确定为维甲酸相关孤儿受体γ(rorγ)的抑制剂/调节剂。更尤其是，本公开的化合物可有效用于预防、治疗或改善rorγ介导的疾病。
背景技术：
rorγ是转录因子的核受体(nr)超家族的成员之一。nr超家族包含人类中的48个成员，并包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、各种脂质受体以及氧化甾醇受体。各种核受体作为配体依赖性转录因子并共享模块化结构域(mangelsd或f，d.j等，cell，83：835–83，1995)，该模块化结构域包括n’端af1(或a/b)和dna结合(dbd)结构域，继而是c’端配体结合结构域(lbd)和af2(或f)结构域；两侧通过一柔性铰链区(d)连接。
包括ror家族成员(rorα、rorβ和rorγ)的许多核受体不具有经过验证的配体，并被称之为孤儿核受体。rorγ被表达为由于rorc基因的选择性剪接而形成的两种异构体。被叫做rorγt或rorγ2的较短转录在5’端处缺乏两个外显子。不像在多种组织(包括胸腺、肾脏、肝脏、和贻贝)中被广泛表达的rorγ，rorγt是专门在未成熟cd4+cd8+双阳性胸腺细胞和一群胎肝的淋巴组织诱导物(lti)中表达。成熟的t细胞当中，rorγt是在分泌il-17的t细胞群(如th17、γδt细胞等)中表达。rorγ(t)的高度保守n’-dbd识别dna(r或e)上的aggtca，而c’端lbd含有12个α螺旋，其中h3-h5对于共激活因子或共抑制物相互作用有重要作用；h12含有af2结构域的核心基序lykelf。在静止期，rorγt局限于细胞核内并与配体结合后，再作为单体与dna结合(jetten，m.等人，prognucleicacidresmolbiol，69：205–247，2001)。
rorγt为产生辅助性t细胞(th17)谱系的il-17(即，一个新发现的辅助性t细胞群的子集)的分化和功能的签名转录因子。th17细胞是il-17a、il-17f、il-22、il-21前炎性细胞因子的主要生产者，其在许多炎症和自身免疫性疾病(不限于牛皮癣、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、结肠炎、crohhn疾病和哮喘)中都发挥主要作用(lock等人，nat.med.，8：2002，500-508；tzartos等人，am.j.pathol，172：208，146-155；koteke等人，j.clin.invest，103：1345-1352，1999；kirkham等人，arthritisrheum，54：1122，2006；seiderer等人，inflamm.boweldis.，14，208，437-445；wong等人，clin.exp.immunol.，125：177-183，2001；agache等人，respir.med.，104：1131-1137，2010)。在这些疾病的小鼠模型中，通过中和抗体、或il-17或i1-17受体的通用中断而达到的对il-17功能的抑制缓解了疾病发展或临床症状(hu等，ann.n.y.acadsci.，1217：60-67，2011)。
最近由证据显示th17在其它自身免疫性疾病中的作用，如系统性红斑狼疮、白塞综合症、硬皮病、移植排斥反应和哮喘。th17细胞通过直接和间接的方法引起主要炎症反应，这些方法比如有通过il-17的中性粒细胞浸润、组织损伤、通过il-22的角化细胞增殖等。因此，rorγt的小分子拮抗剂有望抑制这些促炎性细胞因子的产生，作为新型抗炎化合物具有广阔的潜力(huang，q.等人，arthritisrheumat，56，2192–2201，7，2007；kimura，a.等人，internatimmunopharmacol，11，319–322，2011)。rorγt抑制剂可能在有th17细胞水平升高的疾病和/或在诸如粘膜利什曼病等(boaventura等人，eur.j.immunol.40，2010，2830-2836)、桥本甲状腺炎(figuerovega等人，j.clin.endocrinol.metab.95，2010，953-962)和川崎病(jie等人，clin.exp.immunol.162，131-137，2010)的传染性疾病中有il-17、il-22和il-23的水平升高的疾病中是有用的。癌症的小鼠模型显示相关性th17细胞。有证据表明：效应因子t细胞子集也参与了肿瘤免疫，从而为癌症治疗提供了新的靶点(nat.rev.immuno.10，248-256，2010)。靶向th17细胞的方法在针对几种il-17抗体对几种自身免疫性紊乱的临床研究中得到了验证。
小鼠中rorγt的中断还抑制了自身免疫性疾病和炎症(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)、咪喹莫特诱导银屑病、溃疡性结肠炎、过敏性气道疾病)的动物模型中的疾病发展或严重性(ivanovetal.cell，126，2006，1121-1133；youngetal.immunity，28，2008，29-39；pantelyushinetal.j.clininvest.122，2012，2252-2256；leppkesetal.gastroentrology，136，2009，257-267和tilleyetalj.immunol.178，2007，3208-3218)。
几篇专利申请和公开描述发现了小分子r或γt抑制剂，如wo2012027965和wo2012/028100中的噻唑；wo2011107248中的苯并氧氮杂卓；wo2011112263中的酰胺类化合物；wo2012106995、wo2014026329和wo2012064744中的吲哚和吲唑酰胺；wo2012147916中的异恶唑；wo2014009447和wo2013092939中的磺胺和环状磺胺；wo2014062667中的喹啉类；wo2014062938中的嘧啶类；以及wo2014125426中的吡啶类。
rorγt抑制剂尚未达到市场阶段。因此，仍有发现可进入临床的具有理想性能(如药代动力学/药效学和/或理化和/或其它类似药物形廓)的新型rorγ抑制剂的需要。
因此，强烈需要具有潜力的临床实用性的新型小分子rorγ调节剂。这些化合物将在以下疾病领域中有医疗应用，包括炎症、自身免疫性紊乱和细胞增殖、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮，
其中，各个符号如说明书中定义所述，在治疗和/或预防心血管疾病中是有用的。
us20070043057和us20070015771公开了一种以下结构式所示的化合物：
其中，各个符号如说明书中定义所述，作为抗癌剂。
本公开提出一系列新的定性为rorγ抑制剂的双环化合物，以及它们在疾病的发病机制中作为rorγ介导疾病治疗的药物的潜在用途。
技术实现要素：
本公开提供了结构式(i)的桥头氮双环化合物、它们的互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物、以及由rorγ活性介导的疾病与状况的治疗方法。
q代表选自以下结构式的双环基团：
其中，
**代表t的连接点；
#代表y的连接点；
各“------”独立地为单键或双键；
u、v、w和g独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或
r’和r”共同形成一个单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱的，并可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地具有1-4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t和y选自：
a)t为单环或双环碳环系统，该碳环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统，并且可选地含有1-4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；或
b)t为单环或双环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统，并且可选地具有选自由选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，并可选地具有1-4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-c(o)-和-c(s)-组成的群组中的基团；
ra和rb独立地选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的、或部分未饱和的，并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
x1、x2和x3分别独立地选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、双卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者当r4或r5多于一个时，任意2个r4或任意2个r5独立可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱的或部分未饱和的，并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，各取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基，杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的、或部分未饱和的，并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1-4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4。
具体实施方式
在本公开全文中给出的结构式中，除非明确说明，下列术语具有以下说明的意义。
用在此处的术语“可选地取代的”意味着所讨论的基团是未取代的或取代有一个或多个指定的取代基。当讨论的基团取代有多个取代基时，所述取代基可以相同或不同。
术语“烷基”是指一种单基的支化的或未支化的含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的饱和烃链，优选含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、更优选含有1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语的示例基团比如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、四癸基，及其类似基团。
术语“亚烷基”是指双基的支化的或未支化的饱和烃链，其具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子，优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选具有1、2、3、4、5或6个碳原子。该术语的示例基团例如有：亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基异构体(例如，-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-)及其类似基团。
术语“取代的烷基”或“取代的亚烷基”是指：(1)如上定义的烷基或亚烷基基团，其具有1、2、3、4或5个取代基，优选具有1、2或3个取代基，取代基选自由烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、芳基氨基，杂芳基氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、羟基烷基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基，-so3h、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基，-s(o)2nrara、-nras(o)2ra以及-s(o)prb组成的群组，其中，每个ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环氧基组成的群组；其中，rb为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有约束的定义，所有的取代基可选地进一步被1、2或3个选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；或者
(2)如上述定义的烷基或亚烷基基团被独立地选自由氧、硫和nrd组成的群组中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子所中断，其中，rd选自由氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、羰基烷基、羧基酯、氨甲酸和磺酰基组成的群组。所有的取代基可选地进一步被烷基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基或-s(o)prc取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2；或
(3)如上定义的烷基或亚烷基，具有1、2、3、4或5个如上定义的取代基，以及被1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个如上所述的原子所中断。
术语“烯基”是指支化的或未支化的未饱和的烃基的单基，该烃基优选具有2、3、4，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子并且具有1、2、3、4、5或6个双键(乙烯基)，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且优选具有1个双键。优选的烯基基团包括乙烯基(-ch＝ch2)、1-丙烯基或烯丙基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基(-c(ch3)＝ch2)、双环[2.2.1]庚烯等。
术语“亚烯基”指的支化的或未支化的未饱和烃基的双基，该烃基优选具有2、3、4，5、6、7，8、9、10，11、12、13，14、15、16，17、18、19或20个碳原子并且具有1、3、4、5或6个双键(乙烯基)，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，以及优选具有1个双键。
术语“取代的烯基”是指具有1、2、3、4或5个取代基的如上所述烯基基团，优选具有1、2或3个取代基，取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、酰烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、硫代羰基、羧基、羧基烷基、so3h、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)2nrara、-nras(o)2ra和-s(o)prb组成的群组，其中，每个ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的群组，其中，rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有定义约束，所有的取代基可选地进一步被选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的1、2或3个取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语“炔基”是指未饱和的烃的单基，该烃优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10，11、12、13，14、15、16，17、18、19或20个碳原子并且具有1、2、3、4、5或6个乙炔(三键)未饱和位点，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且优选具有1个三键。优选的炔基基团包括：乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、高炔丙基(炔丁基，-ch2ch2c≡ch)等。
术语“亚炔基”是指支化的或未支化的未饱和烃基的双基，该烃基优选具有2、3、4、5、6、7、8、9、10，11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子并且具有1、3、4、5或6个乙炔(三键)未饱和位点，更优选具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，甚至更优选具有2、3、4、5或6个碳原子，并且优选具有1个三键。
术语“取代的炔基”是指如上述定义的具有1、2、3、4或5个取代基的炔基，优选具有1、2或3个取代基，取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-so3h、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)2nrara、-nras(o)2ra和-s(o)prb组成的群组，其中，每个ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环氧基组成的群组，其中，rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有定义约束，所有的取代基可选地进一步被选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的1、2或3个取代基取代，p为0、1或2。
术语“环烷基”，除非另有说明，是指3～20个碳原子的碳环基团，其具有单个环状环，或多个稠环或螺环或桥环，这些环可以是饱和的或部分未饱和的。这样的环烷基基团例如包括：单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯、环辛基、诸如此类；或多环结构，如金刚烷基、二环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基，2，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、或带有芳基基团(例如1，2-二氢化茚)的碳环基团、诸如此类。
术语“取代环烷基”是指具有1、2、3、4或5个取代基的环烷基基团，优选具有1、2或3个取代基，取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、硫代羰基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基，氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基，烷氧基氨基、硝基、-c(o)r和-s(o)prb组成的群组，其中，r为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基和杂环氧基组成的群组，其中，rb为烷基、芳基、杂芳基或杂环基，p为0、1或2。除非另有定义约束，所有的取代基可选地进一步被选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
“卤基”或“卤素”，单独地或与其它词相组合，是指卤素，比如氯(cl)、氟(f)、溴(br)和碘(i)。
“卤代烷基”是指具有1～6个碳原子的直链或支链的卤代烷基基团。烷基基团可部分或全部卤化。卤代烷基基团的代表性例子包括但不限于：氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基，2-溴乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、诸如此类。
术语“烷氧基”是指基团r″′-o-，在r″′可选地为取代烷基、取代环烷基、取代烷氧基、取代烯基、取代炔基、或取代环烯基；其中，烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基如本文定义所述。烷氧基基团的代表性例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基、诸如此类。
术语“氨基羰基”是指基团-c(o)nr′r′，其中，每个r′独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基、杂环基，或者两个r′基团结合形成一个杂环基团(如吗啉)。除非另有定义约束，所有取代基可选地进一步被选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的1～3个取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。-
术语“酰基氨基”是指基团–nr"c(o)r"，其中，每个r"独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或杂环基。除非另有定义约束，所有取代基可选地进一步被选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的1～3个取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语“酰氧基”是指-oc(o)-烷基、-oc(o)-环烷基、-oc(o)-芳基、-oc(o)-杂芳基、以及-oc(o)-杂环基。除非另有定义约束，所有取代基可选地进一步被烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基或-s(o)prc取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
“烷氧基烷基”是指如上定义的烷基，该烷基中至少一个氢原子被如上定义的烷氧基所替代。烷氧基烷基的代表性例子包括但不限于：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基等。
“芳氧基烷基”是指：-烷基-o-芳基。芳氧基烷基的代表性例子包括但不限于苯氧基甲基、萘氧基甲基、苯氧基乙基、萘氧基乙基及其类似的。
“二烷基氨基”是指结合有两个相同或不同的、直链或支链的、具有1～6个碳原子的烷基基团的氨基。二烷基氨基的代表例子包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基及其类似的。
“环烷基烷基”是指如上定义的烷基，该烷基被如上定义的环烷基取代。环烷基烷基的代表性例子包括但不限于：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基及其类似的。
“氨基烷基”是指连接于本文定义的c1-6亚烷基的氨基基团，氨基烷基的代表性例子包括但不限于：氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基及其类似的。氨基烷基的氨基部分可以被烷基一次取代或两次取代，从而分别形成烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基。烷基氨基烷基的代表性例子包括但不限于：甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基及其类似的。二烷基氨基烷基的代表性例子包括但不限于：二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、n-甲基-n-乙基氨基乙基及其类似的。
术语“芳基”是指具有单环(如，苯基)或多环(如联苯基)或多稠环(如萘基或蒽基)的6～20个碳原子的芳族碳环基团。优选的饿芳基包括苯基、萘基等。
术语“亚芳基”是指如上定义的芳基基团的双基。代表性例子有：1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、1，2-亚苯基、1，4'-亚联苯基及其类似的。
除非另有限制，芳基或亚芳基基团可选地取代有1、2、3、4或5个取代基，优选取代有1、2或3个取代基，取代基选自由烷基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基，羧基、羧基烷基、-so3h、芳基、芳氧基、杂芳基，氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)2nrara、-nras(o)2ra和-s(o)prb组成的群组，其中，每个ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基；p为0、1或2。除非另有定义约束，所有取代基可选地进一步被1、2或3个选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的取代基取代，其中，rc为氢、烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语“芳基烷基”是指共价连接于一个亚烷基基团的芳基基团，其中芳基和亚烷基如本文定义所述。
“可选地取代的芳基烷基”是指共价连接于可选地取代的亚烷基的可选地取代的芳基。这样的芳基烷基的例子有苄基、苯乙基、萘基甲基等等。
术语“芳氧基”是指：芳基-o-，其中，芳基如本文上述定义所述，包括可选地取代的芳基。
术语“芳硫基”是指：-s-芳基，其中，芳基如本文定义所述，包括可选地取代的芳基。
“取代氨基”是指：-nr′r′，其中每个r′独立地选自由氢、烷基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基和杂环基组成的群组。除非另有定义约束，所有的取代基可选地进一步被1、2或3个选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)prc组成的群组中的取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语“羧基烷基”是指基团：-亚烷基-c(o)oh。
术语“烷基羧基烷基”是指基团：-亚烷基-c(o)ord，其中，rd为烷基或环烷基，且烷基、环烷基如本文定义并可选地进一步被烷基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基或-s(o)prc取代，rc为烷基、芳基或杂芳基，p为0、1或2。
术语“杂芳基”是指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子以及1、2、3或4个杂原子的芳族环状基团，其中杂原子选自由位于至少一个环内的氧、氮和硫组成的群组。这样的杂芳基可以有一个单环(如吡啶基、呋喃基)或多个稠环(如中氮茚基、苯并噻唑基、或苯并噻吩基)。杂芳基的例子包括但不限于：[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、[1，2，4]噻二唑、[1，3，4]噻二唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤，喹嗪、异喹啉、喹啉、喹酞嗪、喹喔啉、喹唑啉，噌啉、蝶啶，咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲罗啉，异噻唑，吩嗪、异唑、吩恶嗪、吩噻嗪、呋喃、噻吩、恶唑、噻唑、三唑，三嗪等等。
术语“亚杂芳基”是如上定义的杂芳基的双基。
除非另有约束，杂芳基或亚杂芳基可选地取代有1、2、3、4或5个取代基，优选取代有1、2或3个选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、-so3h、芳基、芳氧基、芳基杂、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-s(o)2nrara、-nras(o)2ra和-s(o)prb组成的群组中的取代基；其中每个ra独立地选自由氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；其中rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，并且p为0、1或2。除非另有定义约束，所有的取代基可选地进一步被1-3个选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基和-s(o)nrc组成的群组中的取代基取代；其中，rc为烷基、芳基或杂芳基；并且n为0、1或2。
术语“杂芳基烷基”是指共价连接于亚烷基的杂芳基，其中杂芳基和亚烷基如本文定义所述。
“可选地取代的杂芳基烷基”是指共价连接于可选地取代的亚烷基的可选地取代的杂芳基。这样的杂芳基烷基的例子有3-吡啶基甲基、喹啉-8-基乙基、4-甲氧基噻唑-2-基丙基等等。
术语“杂环基”是指饱和的或部分未饱和的基团，该基团具有单环、或多稠环或螺环、或者桥环(除非另外提及)，并且具有1～40个碳原子以及1～10个杂原子，优选具有1、2、3或4个杂原子，杂原子选自氮、硫、磷、和/或氧且位于环中。杂环基可以具有单环或多稠环，包括四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吡啶基、四氢喹啉基等等。除非对杂环取代基另有定义约束，这样的杂环基可选地取代有1、2、3、4或5个(优选取代有1、2或3个)取代基，取代基选自由烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、氧代、以及-c(o)r组成的群组，其中，r为氢、羟基、烷氧基、烷基、环烷基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基或-s(o)prb，其中，rb为氢、烷基、芳基、杂环基或杂芳基，p为0、1或2。除非另有定义约束，所有取代基可选地进一步被1-3个选自由烷基、羧基、羧基烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、cf3、氨基、取代氨基、氰基以及-s(o)rc组成的群组中的取代基取代，其中，rc为烷基、芳基或杂芳基，n为0、1或2。
术语“杂环基烷基”是指共价连接于亚烷基的杂环基，其中，杂环基和亚烷基如本文定义所述。
“可选地取代的杂环基烷基”是指共价连接于可选地取代的亚烷基的可选地取代的杂环基。
术语“杂芳氧基”是指基团：杂芳基-o-。
术语“硫羟基”是指基团：-sh。
术语“取代烷基硫基”是指基团：-s-取代烷基。
术语“杂芳基硫基”是指基团：-s-杂芳基，其中，杂芳基为如上定义，包括如上定义的可选地取代的杂芳基。
术语“亚砜”是指基团：-s(o)。
“取代亚砜”是指基团：-s(o)r，其中，r为取代烷基、取代芳基或取代杂芳基，如本文定义所述。
术语“砜”或“取代砜”是指基团：-s(o)2r，其中，r为烷基、芳基或杂芳基。
本公开的化合物能够以多种形式结晶，也就是具有多晶现象特征，并且所有的多晶型物包含在本公开的范围内。多晶现象通常是作为对温度、压力或两者的变化的反应而发生的，也能由于结晶工艺中的变化而引起。多晶型物可以通过各种物理特征来区分，典型地，化合物的x射线衍射图像、溶解性行为以及熔点可被利用来区分多晶型物。
本文所描述的化合物可能包含一个或多个手性中心和/或双键，因此，可能存在的立体异构体，如双键异构体(即几何异构体)、位置异构体、对映异构体或非对映异构体。因此，本文描述的化学结构包括示例所述或确定的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(例如，几何纯、对映体纯或非对映体纯)以及对映异构体混合物和立体异构体混合物。采用本领域技术人员公知的分离技术或手性合成技术，对映异构体混合物和立体异构体混合物可被拆分成其组分对映异构体或立体异构体。该化合物也可能以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述的化学结构包括示例所述或确定的化合物的所有可能的互变异构形式。
化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式以及作为n-氧化物。一般情况下，化合物可能是水合的、溶剂化的或n-氧化物。某些化合物可能以多晶或非晶形式存在。本公开范围内还可以考虑涉及是：该化合物的同系物、类似物、水解产物、代谢物以及前驱体或前药。一般而言，除非另有说明，所有物理形式与本文所设想的用途是等价的，并且包含在在本公开的范围之内。
“前药”是指药物分子的衍生物，其需要在体内转化从而释放活性药物，例如酯、碳酸酯(盐)、氨基甲酸酯、脲、胺或磷酸酯(盐)。前药通常，虽然非必须地，在药理学上为非活性的，直到其被转化为母体药物。前药可典型地借助官能团(functionalgroup)将前体部分(promoiety)结合至药物上而得到。
“前体部分”是指与药物结合的基团，典型地，结合至药物的官能团上，通过在特定使用条件下可断开的键(或多个键)。药物和前体部分之间的键(或多个键)可以通过酶法或非酶法断开。在使用条件下，例如在给药至患者之后，药物和前体部分之间的键(或多个键)可被断开从而释放出母体药物。前体药物的断开可以自发进行，如通过水解反应，或者可通过其它介质进行催化或引发，例如通过酶、光、酸、或通过物理或环境参数的变化、或者暴露于一定物理或环境参数下，这例如温度、ph值等的变化。上述介质可以是使用条件内生的，比如存在于体循环(前药被投药至其中)中的酶、或胃的酸性条件，或者上述介质可以外部提供。
“药学上可接受的盐”包含具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸包括：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸；以及有机酸，如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包括：碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙、镁)的氢氧化物，以及有机碱，例如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。
依据本公开，其它优选的盐为季铵化合物，其中，阴离子(m-)的等价物与n原子的正电荷络合。m-可以是：各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子，例如乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。m-优选选自由氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根和三氟乙酸根组成的群组。更优选的，m-为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
本公开提供的结构式(i)的化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物、以及治疗由rorγ活性介导的疾病和状况的方法。
q代表选自以下结构式的双环基团：
其中，
**代表t的连接点；
#代表y的连接点；
各“------”独立为单键或双键；
u、v、w和g独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或
r’和r”共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱的并可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加原子，该环系统进一步可选地具有1-4个选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t和y选自：
a)t为单环或双环碳环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统，并且可选地含有1-4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；或
b)t为单环或双环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统，并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，并可选地具有1-4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-c(o)-和-c(s)-组成的群组中的基团；
ra和rb独立地选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
x1、x2和x3分别独立地选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者当r4或r5多于一个时，任意2个r4或2个r5独立可选地形成单环或双环环系统，该环系统是饱的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，各取代基未取代或取代有1个、2个或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤基、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基，杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的、或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1-4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4。
根据另一实施例，本公开涉及结构式(i)的化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，
u、v和w独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
g为cr’；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者
r’和r”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的杂原子，该环系统可选地进一步取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t和y独立地选自：
a)t为单环或双环碳环环系统，该环系统为饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统，该环系统可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；或者
b)t为单环或双环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的换系统并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-c(o)-和-c(s)-组成的群组中的基团；
ra和rb独立地选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；x1、x2和x3分别独立地选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者，当r1或r4或r5为多于一个时，任意2个r1或2个r4或2个r5分别可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n或s组成的群组中的附加杂原子，并且该环系统可选地进一步取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4。
根据另一实施例，本公开涉及结构式(i)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，
u、v和w独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
g为cr’；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r’和r”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，并且该环系统可选地进一步取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t和y选自：
a)t为单环或双环碳环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统，该环系统可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；或者
b)t为单环或双环系统，该环系统为饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y选自由-c(o)-和-c(s)-组成的群组；
ra和rb独立地选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
x1、x2和x3分别独立地选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、双卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)以及-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者，当r4或r5为多于一个时，任意2个r4或2个r5独立可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统可选地进一步取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4
根据另一实施例，本公开涉及结构式(i)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，
u、v和w独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
g为cr’；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r’和r”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，并且该环系统可选地进一步取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t和y选自：
a)t为环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；
其中，环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；或者
b)t为环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中，环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-c(o)-和-c(s)-组成的群组中的基团；
ra和rb分别选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
x1、x2和x3分别选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5分别选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者当r4或r5为多于一个时，任意2个r4或2个r5分别可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3分别选自由卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4。
根据另一实施例，本公开涉及结构式(i)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，
u、v和w独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
g为cr’；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者
r’和r”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t和y选自：
a)t为环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基或苯基；
其中，t未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；或者
b)t选自由环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、四氢呋喃、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢化1,5-二氮杂萘基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和苯并噁唑基组成的群组；
其中，t未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-c(o)-和-c(s)-组成的群组中的基团；
ra和rb独立地选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
x1、x2和x3分别独立地选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者，当r4或r5为多于一个时，任意2个r4或2个r5独立地可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4。
根据另一实施例，本公开涉及结构式(i)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，
u、v和w独立地选自由n、nr’、cr’和cr’r”组成的群组；
g为cr’；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者
r’和r”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
t选自由环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢化1,5-二氮杂萘基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和苯并噁唑基组成的群组；
其中，t未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(crarb)mor6、-(crarb)msr6、-(crarb)mnr7r8、氧代、烷基磺酰基、-(crarb)mcoor6、-(crarb)mc(o)nr7r8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
y为选自由-o-、-s(o)p-、-n(r7)-、-c(o)-、-c(s)-和-(crarb)-组成的群组中的基团；
ra和rb独立地选自由氢、-or7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者
ra和rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
x1、x2和x3分别独立地选自由n和cr7组成的群组；
z为-c(o)-或-s(o)p-；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-nr7r8、-or7、-s(o)pr7、-s(o)pnr7r8、-nr7s(o)pr8、-nr7c(o)r8、-os(o)pr8、-nr7c(o)or8、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；或者，当r4或r5为多于一个时，任意2个r4或2个r5独立可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n和s组成的群组中的附加杂原子；
其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；
r6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者
r7和r8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由o、n或s的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；
p＝0-2；
n＝0-4。
根据另一实施例，本公开涉及结构式(i)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，
u、v和w独立地选自由cr’和cr’r”组成的群组；
g为cr’；
r’和r”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基和氰基组成的群组，或者
t选自由环己烯基、苯基、吡啶基和四氢吡啶基组成的群组；
y为-c(o)-；
x1、x2和x3分别独立为cr7；
z为-c(o)--；
r1、r4和r5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-(cr7r8)nc(o)or7、-(cr7r8)n(co)nr7r8、-(cr7r8)ns(o)pnr7r8、-(cr7r8)nn(r7)c(o)r7、-(cr7r8)nor7、-c(r7r8)nnr7r8、-c(r7r8)nco(r7)和-s(o)pc(r7r8)nc(o)or7组成的群组；
其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(crarb)ncoor7、-(crarb)nnr7r8、-(crarb)nc(o)nr7r8、-s(o)pr7和-so3h组成的群组中的取代基；
r2和r3独立地选自由卤素、羟基、氰基、c1-6烷基、卤代烷基和全卤代烷基组成的群组；
r7和r8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；
p＝0-2；
n＝0-4。
根据一实施例中，本公开涉及的结构式(i)的化合物、及其立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多晶型物和溶剂化物的制备工艺。
根据另一实施例中，本公开提供通过以下方案中所概括的合成路线制备结构式(i)的化合物、及其立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多晶型物和溶剂化物的工艺。
方案1：式(ia)化合物的制备
图式1：阐述了一种制备式ia化合物的方法。
如以上图式中所示，式a和式b的化合物中，x1、x2、x3、g、r2、r3、r4、r5、u、v、w、x和y如前述定义所述，其中hal为任意卤基；式a和式b的化合物可商购获得或可通过本领域公知的方法制备，并可以在存在或不存在溶剂溶剂条件下通过加热转化为式c的化合物，然后与炔烃、烯烃或原位生成任意亲偶极的反应生成环化的产物d。然后，采用适当的卤化剂，如nbs、br2的醋酸溶液、液溴、ncs、三溴吡啶或亚溴酸钠通过卤化转化为式e的化合物。后续亲核芳香取代反应或金属介导的n-芳基化(buchwald-hartwig交叉偶联反应)、或金属介导的偶联反应[醋酸钯pd(oac)2、醋酸铜((cu(oac)2))、溴化铜(cubr)、氯化镍(nicl2.6h2o)]形成最终的式ia化合物。
方案2：式(ib)化合物的制备：
图式2：阐述了一种制备式ib化合物的方法。
如上图式所示，在式f化合物中，x1、x2、x3、r2、r3、r4、r5、u、v、w、x和y如前述定义所述，其中hal为任意卤基；式f的化合物可商购获得或可通过本领域公知的方法制备，并且可以与相应的酰基氯、芳基氯或芳基硫醇通过烷基锂(正丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂)或有机碱(三乙胺、二异丙胺等)介导的酰化、亚磺酰化、苄基化反应，转化为式g的化合物。然后，在乙酸或液态br2或ncs中，通过适当的卤化剂，如nbs或液态br2，三溴吡啶或亚溴酸钠转化为式h的化合物。后续亲核芳香取代或金属介导的n-芳基化(buchwald-hartwig交叉偶联反应)、或金属介导的偶联反应[醋酸钯pd(oac)2、醋酸铜(cu(oac)2)、溴化铜(cubr)、氯化镍(nicl2.6h2o)]形成最终的式ib化合物。
在上述任一工艺中，如有需要或必要，结构式(i)的任意化合物均可转化为药学上可接受的盐，或反之亦然，或将一种盐形式转化为另一种药学上可接受的盐形式。
根据另一实施例中，本发明提供含有结构式(i)化合物的共晶体，其中，含有能够作为氢键供体或受体的基团的结构式(i)化合物能够与适当的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可以由已知的共晶形成步骤由结构式(i)化合物制得。这些步骤包括研磨、加热、共升华、共熔、或在溶液中使结构式(i)化合物与共晶形成体在结晶条件下相接触，然后分离形成的共晶体。
根据另一实施例中，本发明提供药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的至少一种结构式(i)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前体药物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，及一种或多种的药学上可接受的载体或赋形剂。
根据另一实施例，组合物可以通过将一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或互变异构体，与药学上可接受的载体或其类似物混合而制备，用于治疗或改善各种rorγ相关状况。本公开的药物组合物可通过本领域已知的方法制备，如传统的造粒、混合、溶解、封装、冻干、乳化或磨细等工艺。该组合物的形式可以为颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳液、药剂、酏剂、悬浮液或溶液。本公开组合物可以配制成适于各种给药途径，如口服、经粘膜给药、直肠给药、局部给药或皮下注射给药以及鞘内注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射、鼻内注射、眼内注射或脑室内注射。本发明的化合物也可以以局部而非全身给药，如作为缓释制剂的注射。
根据另一实施例，本发明结构式(i)化合物可单独使用或与一种或多种其它治疗活性剂组合使用。
在一实施例中，本发明提供了治疗由rorγ介导的疾病、紊乱或综合症的方法，包括施用有效量的结构式(i)化合物。
在另一实施例中，本发明提供了治疗由rorγ介导的疾病、紊乱或综合症的方法，包括施用有效量的结构式(i)化合物，其中疾病为炎症或自身免疫性疾病。
在另一实施例中，本发明提供了治疗由rorγ介导的疾病、紊乱或综合症的方法、包括施用有效量的结构式(i)化合物、其中疾病、紊乱、综合症或状况为、类风湿性关节炎、牛皮癣、红斑狼疮、硬皮病、狼疮性肾炎、慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性湿疹、多发性硬化症、幼年类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、i型糖尿病、炎症性肠病、移植物抗宿主病、银屑病关节炎、反应性关节炎、强直性脊柱炎、crohn氏病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、非广播图形脊柱关节病(non-radiographicspondyloarthropathy)、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、关节痛、神经痛、术后疼痛、手术疼痛、内脏疼痛、牙齿疼痛、经前疼痛、中枢性疼痛、癌性疼痛、烧伤引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒感染、寄生虫感染、细菌感染、外伤后疼痛、或肠易激综合症相关的疼痛。
在另一实施例中，本发明提供一种治疗治疗由rorγ介导的疾病、紊乱或综合症的方法，其包括施用有效量的结构式(i)化合物，其中疾病、紊乱、综合症或状况为选自由慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛，急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎症性肠病组成的群组。
实例：
通过下面的实例进一步说明了本公开，但这决不构成对本公开的进一步限制。本领域技术人员容易理解到所描述的具体方法和结果只是示例说明性的。
合成int-1-iii：苯甲酰甲基溴
步骤i：int-1-ii：芳基甲酮：
芳基甲酮要么如文献(vicha，robert等人，tetrahedron，2005，61：83-88和wo2006094840)所述进行合成，要么商购。
步骤ii：int-1-iii：制备苯甲酰甲基溴的一般步骤
向溶于氯仿(20ml)中的芳基甲酮int-1-ii(10mmol)的冷溶液中缓慢添加溶于氯仿(20ml)中的溴(0.51ml，10mmol)溶液。反应(通过lcms监测)完成之后，将混合物用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤萃取物并用无水硫酸钠进行干燥。真空蒸发溶剂。通过快速柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化从而得到纯的苯甲酰甲基溴(产率：90-98％)。lcms：m/z302.0(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ4.82(s，3h)，7.77(dt，j＝1.2，8.0hz，1h)，7.90(d，j＝8.0hz，1h)，7.95(d，j＝8.0hz，1h)
合成a-2：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸
步骤i：int-2-ii：1-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶-1-鎓-1-基-乙酮碘化物
将1-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.8g，3.6mmol)和碘(1.01g，3.6mmol)的吡啶(3ml)溶液进行回流过夜。然后将反应混合物冷却至室温，从而沉淀出固体，然后过滤出固体并用二乙基乙醚(3×10ml)进行洗涤。接着，剩余的固体在二乙基乙醚(30ml)中进行搅拌过夜。过滤后，分离出深棕色固体int-2-ii作为粗产物(1.4g)。残余物在未做进一步净化条件下用于下一步骤。
步骤ii：int-2-iii：乙基3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-羧酸酯
将1-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-2-吡啶-1-鎓-1-基-乙酮碘化物(1.4g，4.6mmol)的三乙基胺(0.7ml，5.5mmol)溶液在室温下搅拌10min，然后加入丙炔酸乙酯(0.7ml，6.9mmol)。在室温下继续搅拌1h(通过tlc监测)。去除溶剂得到固体，采用combifalsh系统进行纯化，用10～30％的醋酸乙酯-己烷进行梯度冲洗从而得到目标产品(0.300g，17％)。lcms：m/z396(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.29(t，j＝6.8hz，3h)，4.27(q，j＝6.8hz，2h)，7.30(s，1h)，7.45(t，j＝7.2hz，1h)，7.76-7.84(m，2h)，7.94(d，j＝8.0hz，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，8.36(t，j＝8.8hz，1h)，9.89(d，j＝8.0hz，1h)
步骤iii：int-2-iv：3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-羧酸
将3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-羧酸乙酯(1.2g)和naoh(0.4g)溶解在乙醇(10ml)、水(5ml)和四氢呋喃(10ml)的混合物中，然后在室温下将反应混合物搅拌48h。一旦反应完成(通过tlc监测)，将反应混合物蒸发至干燥，然后用水(5ml)稀释.将得到的溶液用乙酸乙酯(3×10ml)进行萃取，然后将合并的有机相用1mnaoh水溶液(2×10ml)进行萃取。将合并的水相萃取物用1mhcl在0℃下酸化至ph3-4.将沉淀的固体过滤收集，并用水(10ml)洗涤，然后在真空炉干燥.得到淡黄色固体的标题化合物(0.750g，68％)。lcms：m/z368(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ7.27(s，1h)，7.45(t，j＝7.2hz，1h)，7.76-7.84(m，2h)，7.94(d，j＝8.0hz，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，1h)，8.36(t，j＝8.8hz，1h)，9.88(d，j＝8.0hz，1h)，12.85(s，1h)
步骤iv：int-2-v：(1-溴中氮茚-3-基)-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲酮
向3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-羧酸(0.75g，2.0mmol)的dmf(3ml)溶液中，在0℃下以10分钟时间先后分批加入nahco3(0.52g，6.0mmol)、nbs(0.39g，2.2mmol)。将得到的混合物在室温下再搅拌30min。然后用冰冷却水(10ml)对反应混合物进行稀释从而得到黄色沉淀。过滤收集沉淀物，用水(10ml)洗涤，然后真空干燥得到标题化合物(0.750g，89％)。残余物在未做进一步净化条件下用于下一步骤。
lcms：m/z402.1(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ7.23(s，1h)，7.30-7.35(m，1h)，7.45-7.61(m，1h)，7.73-7.79(m，2h)；7.90(d，j＝8.0hz，1h)，7.94(d，j＝8.4hz，1h)，9.84(d，j＝8.0hz，1h)。
步骤v：a-1：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸乙酯
在惰性氩气气氛下，将1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(0.019g，0.023mmol)添加到(1-溴中氮茚-3-基)-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲酮(0.1g，0.23mmol)、(4-乙氧基羰基苯基)硼酸(0.055g，0.28mmol)和碳酸钾(0.095g，0.69mmol)的水(1ml)和二噁烷(3ml)脱气溶液中。将反应介质在110℃下在微波炉中加热15min。用1n盐酸水溶液对反应进行酸化，然后用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在减压条件下浓缩。将残余物在combifalsh系统上采用10～30％的醋酸乙酯-己烷梯度纯化从而得到目标产品a-1(0.060g，54％)。lcms：m/z472.2(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.33(t，j＝7.2hz，3h)，4.33(q，j＝7.2hz，2h)，7.33-7.36(m，1h)，7.38(s，1h)，7.58-7.62(m，1h)，7.74-7.81(m，3h)，7.91-7.99(m，4h)，8.15(d，j＝9.2hz，1h)，9.93(d，j＝7.6hz，1h)。
步骤vi：a-2：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸
向溶于四氢呋喃：乙醇：h2o(4：4：1ml)混合物中的4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸甲酯(0.05g，0.2mmol)中加入lioh.h2o(0.014g，0.32mmol)，在室温条件下将混合物搅拌16h。反应完成后，减压条件下去除溶剂。将粗产品溶解在水中并用1nhcl溶液酸化至ph＝3。将得到的固体过滤并干燥从而得到标题的化合物a-2(0.020g，42％)。
lcms：m/z444.2(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ7.32-7.37(m，2h)，7.58-7.62(m，1h)，7.77-7.81(m，3h)，7.91-7.99(m，4h)，8.15(d，j＝9.2hz，1h)，9.93(d，j＝7.2hz，1h)，12.96(s，1h)。
以下化合物从其相应中间体制备得到，采用与从实例int-2-v制备实例a-2所用的相同的步骤顺序。
合成b-2：4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-氟-中氮茚-1-基]苯甲酸
步骤i：int-3-ii：1-(2，6-二氯苯基)-2-吡啶-1-鎓-1-基-乙酮碘化物：
标题化合物由如合成int-2-ii中所述的方法合成。
步骤ii：int-3-iv：(2，6-二氯苯基)-(2-氟中氮茚-3-基)甲酮
试剂int-3-iii的制备如文献(gogsigt.m.等，j.org.chem.，2008，72：3404–3410)中报道所述。
试剂int-3-iv的制备如文献(fangax等人，tetrahedron，2004，60：5487–5493)中报道所述。
lcms：m/z308.2(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ9.80-9.83(m，1h)，7.85-7.87(m，2h)，7.52-7.61(m，4h)；9.26-7.30(m，1h)。
步骤iii：int-3-v：(1-溴-2-氟-中氮茚-3-基)-(2,6-二氯苯基)甲酮
在-78℃下向(2，6-二氯苯基)-咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基-甲酮(0.450g，1.46mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加nbs(0.287g，1.6mmol)，然后将得到的混合物冷却至室温并以相同的温度持续搅拌1h。在tlc检测到起始物料消失后，用饱和硫代硫酸钠(2×50ml)洗涤以及水(1×50ml)洗后的二氯甲烷稀释反应混合物，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而给出微黄色固体粗产物(0.4g，72％)。固体在未做进一步净化条件下用于下一步骤。lcms：m/z385.7(m+1)+。
步骤iv：b-1：4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-氟-中氮茚-1-基]苯甲酸乙酯
标题化合物采用如合成a-1中所描述的方法合成。
lcms：m/z456.0(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.34(t，j＝6.8hz，3h)，4.34(q，j＝6.8hz，2h)，7.40-7.43(m，1h)，7.53-7.54(m，1h)，7.62-7.64(m，2h)，7.69-7.72(m，3h)，8.02-8.06(m，3h)，9.96(d，j＝6.8hz，1h)
步骤v：b-2：4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-氟-中氮茚-1-基]苯甲酸
标题化合物采用如合成a-2中所描述的方法合成。
lcms：m/z428(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ7.39-7.43(m，1h)，7.53-7.57(m，1h)，7.61-7.63(m，2h)，7.66-7.69(m，3h)，8.02-8.05(m，3h)，9.95(d，j＝8.4hz，1h)，13.01(s，1h)
以下化合物从其相应中间体制备，采用与从实例int-3-v制备实例b-2所用的相同的步骤顺序。
合成c-2：4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-甲基-中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸
步骤i：int-4-ii：2-甲基中氮茚：
将1-氯-2-丙酮(32ml)、2-甲基吡啶(int-4-i)(40ml)和丙酮(40ml)的混合物加热回流2h。然后将混合物冷却至室温，过滤收集得到的沉淀并用二氯甲烷进行洗涤。将沉淀物溶解在水(480ml)中，用碳酸氢钠处理(36g)，并在大气压下蒸馏。将馏出物用二乙基乙醚萃取，将合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸镁干燥。减压去除溶剂从而得到黄/棕色固体标题化合物(4.6g，9％)。产品结构通过1hnmr确认并与文献(pct国际申请号：2013098763)中报道所述进行比较。
lcms：m/z131.3(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ232(s，3h)，6.23(bs，1h)，6.36(t，j＝6.8hz，1h)，6.75(t，j＝6.8hz，1h)，7.05-7.10(m，1h)，7.25-7.26(m，1h)，7.78-7.81(m，1h)。
步骤ii：int-4-iii：(2，6-二氯苯基)-(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮
在环境温度以及惰性气氛下将三乙基胺(1.33ml，9.4mmol)添加到2-甲基中氮茚(int-4-ii)(1g，7.6mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液中。将2，6-二氯苯甲酰基氯化物(1.25ml，8.3mmol)逐滴加入到反应混合物中。在环境温度下将反应介质搅拌18h，用碳酸氢钠的饱和水溶液(50ml)水解，然后用二氯甲烷(3×50ml)进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，然后用硫酸钠干燥，之后减压浓缩。得到的残余物用二乙基乙醚洗涤从而得到棕色固体(800mg，35％)。
lcms：m/z304.2(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.92(s，3h)，6.34(s，1h)，6.93-697(m，1h)，7.27-7.37(m，4h)，7.45-7.48(m，1h)，10.17(d，j＝8.0hz，1h)。
步骤iii：int-4-iv：(1-溴-2-甲基-中氮茚-3-基)-(2，6-二氯苯基)甲酮
将n-溴代琥珀酰亚胺(0.516g，59.8mmol)逐部分地添加到(2，6-二氯苯基)-(2-甲基中氮茚-3-基)甲酮(0.80g；2.6mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在环境温度下搅拌1h后，用二氯甲烷(10ml)稀释反应，用饱和硫代硫酸钠溶液(2×50ml)洗涤，水洗(1×50ml)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到黄白色固体粗产物(0.810g，81％)。固体未做进一步纯化即用于下一步骤。
lcms：m/z384(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.84(s，3h)，7.01-7.05(m，1h)，7.27-7.40(m，4h)，7.56-7.61(m，1h)，10.17(d，j＝8.0hz，1h)。
步骤iv：c-1：4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-甲基-中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸乙酯
在惰性氩气环境下，将1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(0.043g，0.53mmol)添加到溶于水(1ml)和二噁烷(3ml)混合物中的(1-溴-2-甲基-中氮茚-3-基)-(2,6-二氯苯基)甲酮(0.2g，0.525mmol)、(2-氟-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(0.125g，0.63mmol)和碳酸钾(0.217g，1.57mmol)的脱气溶液中。将反应介质在微波炉中在110℃加热15min。然后将反应介质用1n盐酸水溶液酸化，并用二氯甲烷进行萃取。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在combifalsh系统中，将残余物采用10％～20％乙酸乙酯-己烷梯度纯化从而得到所需产品c-1(0.09g，47％)。
lcms：m/z456.0(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.74(s，3h)，3.94(s，3h)，7.04-7.06(m，1h)，7.29-7.33(m，2h)，7.37-7.38(m，4h)，7.86(dd，j＝1.2，10.0hz，1h)，7.91(dd，j＝1.2，7.6hz，1h)，10.28(d，j＝8.0hz，1h)
步骤v：c-2：4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-甲基-中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸
在室温下，向溶于四氢呋喃：乙醇：h2o(5：5：1ml)混合物的乙基4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-2-甲基-中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸甲酯(0.70g，0.15mmol)溶液中添加lioh.h2o(0.020g，0.46mmol)，然后将混合物搅拌16h。反应完成后，减压去除溶剂。将粗产物溶解在水中，并用1nhcl溶液酸化至ph＝3。将得到的固体过滤并干燥，得到标题化合物c-2(0.050g，80％)。
lcms：m/z442(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.66(s，3h)，7.25-7.28(m，1h)，7.50-7.55(m，2h)，7.56-7.62(m，1h)，7.63-7.65(m，3h)，7.79-7.82(m，1h)，7.86-7.88(m，1h)，10.13(d，j＝7.2hz，1h)，13.31(s，1h)。
以下化合物采用从int-4-iv制备c-2所用的相同步骤顺序从其相应中间体制备。
合成d-1：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-6-(二甲基氨基甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸
步骤i：int-5-ii：1-[2-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]-2-氧-乙基]吡啶-1-鎓-3-羧酸乙酯溴化物
向溶于乙腈(30ml)的2-溴-1-[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]乙酮(5g，16.6mmol)溶液中添加吡啶-3-羧酸乙酯(3.42ml，16.6mmol)。将混合物回流48h。真空蒸发溶剂，将残余物用乙醚(30ml×3)处理从而去除未反应物质，得到粗产物(4.5g)。
步骤ii：int-5-iii：3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1，6-二羧酸二乙酯
标题化合物的制备如制备int-2-iii中描述所述。
lcms：m/z468.1(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.24(t，j＝6.8hz，3h)，1.39(t，j＝7.6hz，3h)；4.31(q，j＝7.6hz，2h)；4.44(q，j＝6.8hz，2h)；7.48(s，1h)，7.84(t，j＝7.6hz，1h)，7.95-8.04(m，2h)；8.10-8.13(m，1h)，8.41-8.44(m，1h)；10.42(s，1h)。
步骤iii：int-5-iv：3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1，6-二羧酸
在室温条件下，将3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1,6-二羧酸二乙酯(0.40g(0.8mmol)与8ml四氢呋喃和5ml乙醇混合物中的naoh(0.102g，2.5mmol)混合搅拌12h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在h2o(20ml)中，然后用乙酸乙酯(50ml×3)洗涤。用hcl(1minh2o)酸化水相，然后用二氯甲烷(3×50ml)进行萃取。将合并的有机相干燥(mgso4)，过滤并真空浓缩。得到白色固体的标题化合物(0.3g，85％)。lcms：m/z412.0(m+1)+。
步骤iv：int-5-v：1-溴-3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-6-羧酸
标题化合物的合成如合成int-2-v中描述所述。lcms：m/z446.0(m+1)+。
步骤v：int-5-vi：3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(4-乙氧基羰基苯基)中氮茚-6-羧酸
标题化合物的合成如合成a-1中描述所述。lcms：m/z516.0(m+1)+。
步骤vi：int-5-vii：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-6-(二甲基氨基甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸乙酯
在室温下，将3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(4-乙氧基羰基苯基)中氮茚-6-羧酸(0.090g，0.17mmol)、四氢呋喃(0.12ml，0.34mmol)中的二甲基胺(2m)以及干燥ch2cl2(10ml)中的三乙基胺(0.069ml，0.51mmol)的混合物搅拌15min。然后向其中加入丙基膦酸酐(t3p)(0.11ml，0.37mmol)。室温条件下将反应混合物进行搅拌过夜。tlc检测到反应完成后，通过添加水来猝灭反应，然后用ch2cl2(3×10ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和nahco3水溶液洗涤，盐水洗涤，然后用na2so4干燥，过滤以及去除溶剂得到固体。采用硅胶柱色谱(5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化从而得到标题化合物的黄色固体(0.070g，74％)。lcms：m/z543.2(m+1)+。
步骤vii：d-1：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-6-(二甲基氨基甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸
室温条件下，向溶于四氢呋喃：h2o(5：1ml)混合物中的4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-6-(二甲基氨基甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸乙酯溶液(0.05g，0.2mmol)中添加lioh.h2o(0.014g，0.32mmol)，然后将混合物搅拌16h。反应完成后，减压去除溶剂。将粗产物溶解在水中并用1nhcl溶液酸化至ph＝3.将得到的固体过滤并干燥，得到标题化合物d-1(0.020g，35％)。
lcms：m/z515.1(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ3.07(s，6h)，7.49(s，1h)，7.62(d，j＝9.2hz，1h)，7.41-7.82(m，3h)，7.91-7.99(m，4h)，8.17(d，j＝9.2hz，1h)，10.04(s，1h)，12.97(s，1h)
以下化合物采用从int-5-vii制备d-1所用的相同步骤顺序从其相应中间体制备。
合成e-2：4-[3-(2，6-二氯苯氧基)中氮茚-1-基]苯甲酸
步骤1：int-6-i：1，3-二氯-2-炔丙氧基-苯
制备过程如专利wo2004054507中报道所述。
步骤2：int-6-ii：2-[3-(2，6-二氯苯氧基)-1-丙炔基]吡啶
制备过程如专利wo2004054507中报道所述。
步骤3：int-6-iii：3-(2，6-二氯苯氧基)中氮茚
制备过程如专利wo2004054507中报道所述。
步骤4：int-6-iv：1-溴-3-(2，6-二氯苯氧基)中氮茚
标题化合物的合成如合成int-2-v中描述所述。lcms：m/z357.02(m+1)+。
步骤5：e-1：4-[3-(2，6-二氯苯氧基)中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸甲酯
标题化合物的合成如合成a-1中描述所述。
lcms：m/z429(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ3.95(s，3h)，6.12(d，j＝2.4hz，1h)，6.63-6.69(m，1h)，6.75-6.80(m，1h)，7.18(t，j＝7.6hz，1h)，7.42(d，j＝8hz，2h)，7.54-7.58(m，2h)，7.75(dd，j＝1.2，11.2hz，1h)7.81(dd，j＝2，8.0hz，1h)8.12(dd，j＝1.6，6.8hz，1h)。
步骤6：e-2：4-[3-(2，6-二氯苯氧基)中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸
标题化合物的合成如合成a-2中描述所述。
lcms：m/z416.1(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ6.14(d，j＝2hz，1h)，6.82-6.91(m，2h)，7.42(t，j＝8.0hz，1h)，7.61(dd，j＝1.2，9.2hz，1h)，7.60-7.70(m，4h)，7.76(dd，j＝1.6，8.0hz，1h)，8.27(d，j＝6.8hz，1h)13.05(s，1h)。
以下化合物采用从int-6-v制备e-2所用的相同步骤顺序从其相应中间体制备。
合成f-1：4-[3-(2,6-二氯-3-氟-苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-n-甲基-苯甲酰胺
步骤i：f-1：4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]-n-甲基-苯甲酰胺
室温条件下，将4-[3-(2,6-二氯-3-氟-苯甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸(0.050g，0.116mmol)、四氢呋喃(0.175ml，0.35mmol)中的甲基胺(2m)以及干燥的ch2cl2(5ml)中的三乙基胺(0.045ml，0.350mmol)搅拌混合15min。然后向混合物中加入丙基膦酸酐(t3p)(0.073ml，0.23mmol)。搅拌反应混合物并过夜。反应完成后，通过添加水来猝灭，然后用ch2cl2(3×10ml)萃取水相。将合并的有机相用饱和的nahco3水溶液洗涤，盐水洗涤，然后用na2so4干燥，然后过滤并去除溶剂得到固体。粗产物用硅胶柱色谱(5％甲醇溶于二氯甲烷中)纯化从而得到标题化合物f-1(0.048g，28％)。lcms：m/z441.2(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ2.79(d，j＝4.4hz，3h)，7.33-7.36(m，1h)，7.54(s，1h)，7.58-7.73(m，5h)，7.89-7.91(m，2h)，8.13-8.16(m，1h)，8.46-8.47(m，1h)，9.94(d，j＝7.2hz，1h)。
以下化合物采用从a-19制备f-1所用的相同步骤顺序从其相应中间体制备。
合成g-1：1-[4-[3-(2,6-二氯苯甲酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]-3，6-二氢-2h-吡啶-1-基]-3，3，3-三氟-1-丙酮
步骤i：int-7-i：(2，6-二氯苯基)-[1-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)中氮茚-3-基]甲酮盐酸盐向化合物a-54(0.180mg，1.6mmol)in二氯甲烷(4ml)的搅拌溶液中添加4m氯化氢二噁烷溶液(1.5ml)，然后将反应混合物搅拌3h。将反应混合物蒸发至干燥，得到固体粗产物。采用二乙基乙醚将固体物料粉碎(triturate)从而得到作为盐酸盐的纯的标题化合物(120mg，98％)。lcms：m/z372(m+1)+。
步骤ii：g-1：(2,6-二氯苯基)-[1-(1-乙基磺酰基-3，6-二氢-2h-吡啶-4-基)中氮茚-3-基]甲酮
将(2，6-二氯苯基)-[1-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)中氮茚-3-基]甲酮盐酸盐(0.060g，0.16mmol)、三乙基胺(0.062ml，0.48mmol)以及溶于干燥ch2cl2(5ml)中的乙基磺酰氯(0.02ml，0.24mmol)在室温下搅拌混合。将反应混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，通过添加水猝灭，并用ch2cl2(3×10ml)萃取水相。合并的有机相用饱和的nahco3水溶液洗涤，盐水洗涤，然后用na2so4干燥，然后过滤并去除溶剂得到固体。将粗产物用硅胶柱色谱(含有30％乙酸乙酯的己烷)纯化从而得到标题产物g-2(0.020g，28％)。lcms：m/z463.1(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.39(t，j＝7.6hz，3h)，2.57-2.58(m，2h)，3.02(t，j＝7.6hz，2h)，3.55(t，j＝5.6hz，2h)，4.02-4.04(m2h)，5.97-5.97(m，1h)，6.85(s，1h)，6.70-7.07(m，1h)，7.31-7.35(m，2h)，7.39-7.4(m，2h)，7.80-7.82(m，1h)，10.05(d，j＝7.6hz，1h)。
以下化合物采用从a-54制备g-2所用的相同步骤顺序从其相应中间体制备。
合成h-1：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-5,6,7,8-四氢中氮茚-1-基]苯甲酸
步骤i：h-1：4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]苯甲酸
室温条件下向溶于醋酸(3ml)的4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸a-2(0.48g，0.24mol)的搅拌溶液中添加氧化铂(10mg)。将反应混合物在室温以及氢气球压力下搅拌3h(lcms检测)。然后硅藻土过滤混合物，用甲醇洗涤，然后真空蒸发去除溶剂得到带黄色的固体a-3(20g，40％)。
lcms：m/z448.1(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ1.82-1.85(m，2h)，2.00-2.02(m，2h)，3.03(t，j＝6.4hz，2h)，4.43-4.49(m，2h)，6.67(s，1h)，7.47(d，j＝8.4hz，2h)，7.73(t，j＝8.0hz，1h)，7.85-7.92(m，4h)，12.95(s，1h)。
以下化合物采用从a-2制备h-1所用的相同步骤顺序从其相应中间体制备。
合成i-1：4-[3-(2,6-二氯-3-氟-苯甲酰基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-基]苯甲酸钠
步骤i：i-1：4-[3-(2,6-二氯-3-氟-苯甲酰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸钠
室温条件下，向溶于四氢呋喃(4ml)的4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸(0.3g，0.70mmol)中添加溶于2ml水中的naoh(0.028g，0.70mmol)，然后将混合物搅拌0.5h。盐形成完成之后，减压去除溶剂，然后至于冻干器中得到标题化合物i-1(0.300g，95％)。lcms：m/z428.0(m+1)+。1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ7.29-7.33(m，1h)，7.40(s，1h)，7.48(d，j＝8.0hz，2h)，7.49-7.59(m，1h)，7.61-7.69(m，2h)，7.88(dd，j＝1.6，8.0hz，2h)，8.10(d，j＝4.8hz，1h)，9.92(d，j＝6.8hz，1h)。
合成j-1：4-[3-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸
步骤i：int-8-ii：1-溴-3-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]中氮茚
向溶于10ml干的四氢呋喃中的(1-溴中氮茚-3-基)-(2-氯-6-氟-苯基)甲酮(100mg，0.29mmol)和nabh4(54mg，1.45mmol)中一小份一小份地添加alcl3(116mg，0.87mmol)(反应混合物立即变为橙色)。将反应进行回流1h(橘色逐渐消失)。反应完成后，冷却至室温，然后倾倒于另一独立容器中的20ml乙酸乙酯和20ml冰冷h2o上。对形成的不同层进行分离，将水层用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有机相，并用mgso4干燥，过滤，然后通过旋转蒸发浓缩。将粗产物采用柱色谱通过硅胶(20％乙酸乙酯：己烷)纯化，从而得到化合物，产率(62mg，62％)。lcms：m/z351.01(m+1)+
步骤ii：int-8-iii：4-[3-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸乙酯
标题化合物的合成如合成a-1中描述所述。lcms：m/z408.01(m+1)+
步骤iii：j-1：4-[3-[(2-氯-6-氟-苯基)甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸
标题化合物的合成如合成a-2中描述所述。lcms：m/z380.11hnmr(dmso-d6，400mhz)δ4.34(s，2h)，6.46(s，1h)，6.80-6.84(m，1h)，6.93-6.97(m，1h)，7.31-7.36(m，1h)，7.44-7.46(m，2h)，7.61(d，j＝8.0hz，2h)，7.86-7.92(m，3h)，8.35(d，j＝7.2hz，1h)，12.96(s，1h)。
根据以上合成路线，还可以合成以下示例化合物，但并不限于这些。
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]环己烷羧酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]环己烷羧酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]3-环己烯-1-羧酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]环己烷羧酸；
1-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]哌啶-4-羧酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]环己烷羧酸；
5-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]降冰片烷-2-羧酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]降冰片烷-1-羧酸；
8-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]螺[2.5]辛烷-5-羧酸；
5-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]螺[2.5]辛烷-8-羧酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]-2-羟基-环己烷羧酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]-3-羟基-环己烷羧酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]-5-氟-2-羟基-苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-8-氟-中氮茚-1-基]-5-氟-2-羟基-苯甲酸；
4-[3-[2-氯-6-(1-羟基环丁基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]-2-氟-5-羟基-苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-6-(1h-1，2，4-三唑-5-基)中氮茚-1-基]环己烷羧酸；
4-[3-[(2-氯-6-甲基-苯基)甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[(2，6-二氯苯基)甲基]-8-氟-中氮茚-1-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[3-[(2，3，6-三氯苯基)甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基]中氮茚-1-基]3-环己烯-1-羧酸；
1-[3-[[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基]中氮茚-1-基]哌啶-4-羧酸；
(1r)-4-[3-[[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基]中氮茚-1-基]3-环己烯-1-羧酸；
4-[3-[(2，6-二氯苯基)-羟基-甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[(2，6-二氯苯基)-二氟-甲基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[1-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-乙基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[1-(2，6-二氯苯基)环丙基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[3-(2，6-二氯苯基)氧杂环丁-3-基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯基)硫基中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯基)磺酰基中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯胺基)中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯-n-甲基-苯胺基)中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[1-[(2，6-二氯苯基)甲基]中氮茚-3-基]苯甲酸；
4-[1-[(2，6-二氯苯基)-二氟-甲基]中氮茚-3-基]苯甲酸；
4-[1-[1-(2，6-二氯苯基)环丙基]中氮茚-3-基]苯甲酸；
4-[6-[(2，6-二氯苯基)甲基]吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]苯甲酸；
4-[6-[(2-氯-6-甲基-苯基)-二氟-甲基]吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]苯甲酸；
6-[6-[1-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-乙基]吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]吡啶-3-羧酸；
6-[6-[1-(2，6-二氯苯基)环丙基]吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]吡啶-3-羧酸；
4-[6-(2，6-二氯苯甲酰基)吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]苯甲酸；
4-[6-(2，6-二氯苯甲酰基)吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-基]苯甲酸；
4-[7-(2，6-二氯苯甲酰基)吡咯并[1，2-c]嘧啶-5-基]苯甲酸；
6-[6-(2，6-二氯苯基)磺酰基吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]吡啶-3-羧酸；
4-[6-(2，6-二氯苯氧基)吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]苯甲酸；
5-[6-(2，6-二氯苯胺基)吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]吡啶-2-羧酸；
8-(4-羧苯基)-6-(2，6-二氯苯甲酰基)吡咯并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-6-(吗啉-4-羰基)中氮茚-1-基]-2，5-二氟-苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]环己烷羧酸；
4-[3-(2-氯-6-甲氧基-苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]3-环己烯-1-羧酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]3-环己烯-1-羧酸；
1-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]哌啶-4-羧酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2-溴-6-氯-苯甲酰基)中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]螺[6，7-二氢-5h-中氮茚-8，1’-环丙烷]-1-yl]-2-氟-苯甲酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]螺[7，8-二氢-6h-中氮茚-5，1’-环丙烷]-1-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[3-(2-氯-6-三氟甲基-苯甲酰基)-2-氮杂-三环[6.1.1.0*2，6*]-3，5-癸二烯-5-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[3-(3，5-二氯吡啶-4-羰基)中氮茚-1-基]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯苯甲酰基)中氮茚-1-基]-1h-咪唑-2-羧酸；
6-[3-(2-氯-6-环丙基-苯甲酰基)中氮茚-1-基]吡啶-3-羧酸；
2-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯甲酰基)中氮茚-1-基]嘧啶-5-羧酸；
4-[3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-8-氰基-中氮茚-1-基]-3-氟-苯甲酸；
4-[3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5-氰基-中氮茚-1-基]-2-氟-苯甲酸；
6-[3-[(2，4，6-三氯苯基)甲基]中氮茚-1-基]吡啶-3-羧酸；
5-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]中氮茚-1-基]吡嗪-2-羧酸；
4-[6-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-基]环己烷羧酸；
4-[3-[2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酰基]螺[6，8-二氢-5h-中氮茚-7，1’-环丙烷]-1-yl]苯甲酸；
4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)中氮茚-1-基]苯磺酸；
4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)中氮茚-1-基]-3-氟-苯磺酸；
4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)-6-(二甲基氨基甲酰基)中氮茚-1-基]苯磺酸；
4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]-3-氟-苯磺酸；以及
4-[3-(2，6-二氯-3-氟-苯甲酰基)-6-(二甲基氨基甲酰基)-5，6，7，8-四氢中氮茚-1-基]苯磺酸。
生物活性
tr-fret结合检验协议：
该化合物对ror配体结合域(lbd)的结合亲和力的评估采用lanthascreen时间分辨荧光共振能量转移(tr-fret)法(
rorγt转活化报告基因检测协议：
在采用荧光素酶读出的hek293t细胞中使用gal4-uas报告系统评估细胞中的rorγt活性的抑制作用。rorγt配体结合域(lbd)被克隆成含有酵母gal4-dbd的pfn26a(bind)介体(promega#e138a)从而形成rorγtlbd-gal4dbd融合结构。该介体还含有在sv40启动子(用作转染效率的对照)下表达的renillaluciferase报告基因。转录报告基因表达结构pgl4.35(promega#e137a)被用来监测rorγtlbd-gal4活性。该结构包含控制萤火虫荧光素酶报告基因luc2p表达的九个重复的gal4结合位点/上游激活序列(uas)。当一起转染到细胞中时，rorγ-lbd-dbd融合蛋白驱动荧光素酶报告基因的表达。
为了检测，将hek293t细胞接种于平底96孔板中，密度为25000个细胞/孔/100ul的dmem高糖培养液(sigmad5648)(含10％fbs和抗生素)。在37℃和5％co2条件下过夜培养细胞。次日，从孔中取出培养基，然后用30ul的
将于100％dmso中制备的测试化合物的10mm原液首先稀释在dmso中，然后稀释在不含fbs的dmem培养基中，从而得到所需的最终化合物浓度。测试化合物溶液中dmso浓度为0.4％。将20ul稀释的化合物溶液添加到每个孔中。在37℃/5％co2条件下对细胞进行过夜培养(18-24小时)。
次日，使用
本公开代表性化合物的数据如表1中所示。
表1：使用gal4-dbd/rorγ-lbd的转活化检验：ic50值