本发明是关于式(i)的新颖(r)-2-甲基-哌嗪衍生物及其作为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包括制备该等化合物的方法、含有一或多种式(i)化合物的医药组合物及尤其其作为cxcr3受体调节剂的用途。趋化因子受体是一组以高亲和力结合肽趋化因子配体的g蛋白偶联受体(gpcr)。趋化因子受体的主要功能是在休眠条件下以及在发炎期间引导白血球运动至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖先的作用。趋化因子受体cxcr3是结合至发炎性趋化因子cxcl9的g蛋白偶联受体(初始称为mig、干扰素-γ[inf-γ]诱导的单核因子)、cxcl10(ip-10，inf-γ-诱导蛋白10)及cxcl11(i-tac，inf-γ-诱导的t细胞α化学引诱剂)。cxcr3主要表现于活化t辅助细胞1型(th1)淋巴球，但亦存在于天然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞及b淋巴球的子组上。三种cxcr3配体主要在发炎性条件下表现，极少在健康组织中表现。例如暴露于发炎性细胞因子(例如干扰素-γ或tnf-α)后可表现cxcr3配体的细胞包括各种各样的基质细胞(例如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞)，且亦包括造血细胞(例如巨噬细胞及单核球)。cxcr3与其配体(在下文中称为cxcr3轴)的相互作用涉及引导受体携载细胞至体内的特定位置、具体地至发炎、免疫损伤及免疫功能失调的位点且亦与组织损害、细胞凋亡的诱导、细胞生长及血管生成抑制相关联。cxcr3及其配体上调且高度表现于各种各样的病理情况中，包括自体免疫病症、发炎、感染、移植排斥、纤维化、神经变性及癌症。cxcr3轴在自体免疫病症中的作用已由若干临床前及临床观察结果证实。其中发炎性病变的组织学分析或患者的血清含量揭示cxcr3配体含量升高或cxcr3阳性细胞的数量增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(ra)、全身性红斑狼疮(sle)、狼疮性肾炎、多发性硬化(ms)、发炎性肠病(ibd；包含克罗恩氏病(crohn’sdisease)及溃疡性结肠炎)及i型糖尿病(groom,j.r.及luster,a.d.immunolcellbiol2011,89,207；groom,j.r.及luster,a.d.expcellres2011,317,620；lacotte,s.、brun,s.、muller,s.及dumortier,h.annnyacadsci2009,1173,310)。由于cxcr3配体的表现在健康组织中极低，因此上文所列举的相关证据强烈地表明cxcr3在人类自体免疫疾病中的作用。利用cxcr3缺陷小鼠(缺乏cxcr3配体中的一者或使用阻断cxcr3或其配体中的一者的功能的抗体的小鼠)的临床前疾病模型进一步证实cxcr3轴在免疫病理学中的作用。例如，已显示缺乏cxcr3或cxcr3配体cxcl9的小鼠在狼疮性肾炎的模型中显示降低的病理学(menke,j.等人，jamsocnephrol2008,19,1177)。在肾炎的另一形式间质性膀胱炎的动物模型中，施用阻断cxcl10功能的抗体显示降低环磷酰胺诱导的膀胱炎的病理学(sakthivel,s.k.等人，jimmunebasedthervaccines2008,6,6)。类似地，在类风湿性关节炎的大鼠模型中利用抗体阻断cxcl10降低病理学(mohan,k.及issekutz,t.b.jimmunol2007,179,8463)。类似地，在发炎性肠病的鼠科动物模型中，针对cxcl10的阻断抗体将在治疗性环境中防止病理学(singh,u.p.等人，jinterferoncytokineres2008,28,31)。此外，利用来自cxcr3缺陷小鼠的组织实施的实验表明cxcr3在乳糜泻(另一种自体免疫型病症)中的作用(lammers,k.m.等人，gastroenterology2008,135,194)。与cxcr3轴的升高表现相关联的发炎疾病包括慢性阻塞性肺病(copd)、气喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(groom,j.r.及luster,a.d.immunolcellbiol2011,89,207；groom,j.r.及luster,a.d.expcellres2011,317,620)。一个研究已显示，在患有copd的吸烟者的肺中与健康个体相比cxcr3阳性细胞增加，且在患有copd的吸烟者的支气管上皮呈现cxcr3-配体cxcl10的免疫反应性，但在吸烟及不吸烟对照个体的支气管上皮中未呈现(saetta,m.等人，amjrespircritcaremed2002,165,1404)。该等发现表明，cxcr3轴可涉及患有copd的吸烟者的外周气道中发生的免疫细胞募集。与该等观察结果一致，copd的临床前研究揭露在cxcr3缺陷小鼠中香烟烟雾诱导的急性肺炎衰减(nie,l.等人，respirres2008,9,82)。在动脉粥样硬化的一个研究中，在动脉粥样硬化病变内在所有t细胞上皆发现cxcr3表现。cxcr3配体cxcl9、cxcl10及cxcl11皆在与该等病变相关的内皮细胞及平滑肌细胞中发现，此表明该等涉及在动脉粥样硬化形成期间在血管壁病变内观察到的cxcr3阳性细胞、具体地活化t淋巴球的募集及滞留(mach,f.等人，jclininvest1999,104,1041)。临床前研究进一步支持cxcr3在动脉粥样硬化发展中的作用。在缺乏apoe的小鼠中cxcr3遗传缺失在腹部大动脉内产生显著降低的动脉粥样硬化病变发展(veillard,n.r.等人，circulation2005,112,870)。cxcr3轴的关键作用亦已在器官移植后的排斥反应及骨髓移植相关毒性中表明(groom,j.r.及luster,a.d.expcellres2011,317,620)。临床前，cxcr3缺陷小鼠显示显著耐同种异体移植物排斥性(hancock,w.w.等人，jexpmed2000,192,1515)。cxcr3配体血浆浓度亦与各种各样的肝脏病理(包括人类的肝硬化及纤维化)正相关(tacke,f.,等人，liverint2011,31,840)。在肿瘤学领域中，已建议阻断cxcr3轴帮助限制癌症细胞转移扩散。例如，施用小分子cxcr3受体拮抗剂amg487可限制肿瘤细胞至肺的转移(pradelli,e.等人，intjcancer2009,125,2586)。cxcr3在调控b细胞慢性淋巴球性白血病(cll)中的作用的功能证据已由trentin及合作者报导(trentin,l.等人，jclininvest1999,104,115)。在中枢神经系统中，阻断cxcr3轴可具有有益作用且防止神经变性。cxcl10在cns中的表现增加已在局部缺血、阿兹海默氏病(alzheimer’sdisease)、多发性硬化(ms)及人类免疫缺陷病毒(hiv)-脑炎中证明。例如，离体实验已显示与源自野生型小鼠的组织相比，源自cxcr3或cxcl10缺陷小鼠的组织的神经元细胞死亡在神经毒性nmda治疗之后减少(vanweering,h.r.等人，hippocampus2011,21,220)。在期望鉴别在亨廷顿氏病(huntington’sdisease)模型中提供对抗htt片段诱导的神经变性的神经保护的药物类分子的研究，鉴别出两种cxcr3受体拮抗剂(reinhart,p.h.等人，neurobioldis2011,43,248)。作为cxcr3受体调节剂的4-噻唑基-六氢吡啶衍生物已在wo2007/064553及wo2007/070433中揭示。作为cxcr3受体调节剂的不同1-(哌嗪-1-基)-2-杂芳基-乙酮衍生物已在wo2007/100610、wo2010/126811、wo2013/114332、wo2015/011099、wo2015/145322中及在海报展示上(a.prokopowicz等人，optimizationofabiarylseriesofcxcr3antagonists,第244届acs国际会议,philadelphia,us,2012年8月19日至23日)揭示。现已在hergq-patch分析中发现式(i)的(r)-2-甲基-哌嗪衍生物是具有惊奇地改良的性质的有效cxcr3调节剂，该分析指示qt延长的风险有所降低。该等衍生物可用于治疗经由cxcr3轴介导或维持的疾病，包括自体免疫病症(例如类风湿性关节炎、多发性硬化、发炎性肠病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻)、发炎性病症(例如气喘、copd、动脉粥样硬化、心肌炎、类肉瘤病)、移植排斥、纤维化(例如肝硬化)、神经变性及涉及神经元死亡的病况(例如阿兹海默氏病、亨廷顿氏症)及癌症。1)在第一实施例中，本发明是关于式(i)的化合物其中r1表示(c1-4)烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基、羟基-(c1-4)烷基或-c(o)nh2；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基、(c3-6)环烷氧基或(c1-2)氟烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。为避免任何疑问，式(i)化合物是在哌嗪环的不对称碳原子处(r)-构形的。除非另有明确阐释的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意在统一适用于如实施例1)至23)中任一者所定义的式(i)化合物及经适当变通后的整个说明书及申请专利范围。应充分了解，术语的定义或较佳定义是独立于(及加以组合)如本文所定义任一或所有其他术语的任一定义或较佳定义来定义且可代替相应术语。如实施例1)至23)中任一者所定义的式(i)的化合物可含有一或多个立体或异构不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(i)的化合物可以立体异构物的混合物或以立体异构物富集形式、较佳作为纯立体异构物存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构物的混合物。应了解，在(例如)镜像异构物的上下文中使用的术语“经富集”在本发明的上下文中尤其意指，相应镜像异构物是以相对于相应其他镜像异构物至少70:30的比率(经适当变通后：纯度)、且特别地至少90:10的比率(经适当变通后：70％/90％的纯度)存在。优选，该术语是指相应基本上纯的镜像异构物。应了解，在(例如)诸如“基本上纯”等术语中使用的术语“基本上”在本发明的上下文中尤其意指，相应立体异构物/组合物/化合物等中至少90重量％、尤其至少95重量％且特别地至少99重量％的量是由相应纯立体异构物/组合物/化合物等组成。术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1至4个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(cx-y)烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基。例如，(c1-4)烷基含有1至4个碳原子。(c1-4)烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(c1-2)烷基的实例是甲基及乙基。在r1表示“(c1-4)烷基”的情形下，该术语意指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基；优选指甲基、乙基、正丙基、异丙基及叔丁基；且更优选乙基及异丙基。术语“烷氧基”单独或组合使用时是指其中烷基是如前文所定义的烷基-o-基团。术语“(cx-y)烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基。例如，(c1-4)烷氧基意指其中术语“(c1-4)烷基”具有先前给定意义的式(c1-4)烷基-o-的基团。(c1-4)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。(c1-2)烷氧基的实例是甲氧基及乙氧基。在r2表示“(c1-4)烷氧基”的情形下，该术语意指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基且优选乙氧基。术语“羟基-(c1-4)烷基”单独或组合使用时是指如前文所定义含有1至4个碳原子的烷基，其中一个氢原子经羟基代替。该等基团的实例是羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基,及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。在“r1”表示“羟基-(c1-4)烷基”的情形下，该术语意指羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2-基、2-羟基-丙-2-基、1-羟基-丁-1-基、2-羟基-丁-1-基、3-羟基-丁-1-基、4-羟基-丁-1-基、1-羟基-丁-2-基、2-羟基-丁-2-基、3-羟基-丁-2-基、4-羟基-丁-2-基、1-羟基-2-甲基-丙-1-基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-2-甲基-丙-1-基，及2-羟基-1,1-二甲基-乙-1-基。优选是羟基-甲基、1-羟基-乙基及2-羟基-丙-2-基且更优选是1-羟基-乙基。术语“(cxa-ya)烷氧基-(cx-y)烷氧基”(x、xa、y及ya各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子经如前文所定义含有xa至ya个碳原子的(cxa-ya)烷氧基代替。例如，“(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基”是指如前文所定义含有一或两个碳原子的(c1-2)烷基，其中一个氢原子经如前文所定义含有一或两个碳原子的(c1-2)烷氧基代替。(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基的实例是甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基。在“r1”表示“(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基”的情形下，该术语意指甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基及2-乙氧基-乙基且优选甲氧基-甲基。术语“氟烷基”是指如前文所定义含有一或两个碳原子的烷基，其中一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替。术语“(cx-y)氟烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷基。例如，(c1-2)氟烷基含有一或两个碳原子，其中1至5个氢原子经氟代替。(c1-2)氟烷基的代表性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。在r2表示“(c1-2)氟烷基”的情形下，该术语优选意指氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基，且更优选三氟甲基。术语“环烷基”单独或组合使用时是指含有3至6个碳原子的饱和碳环。术语“(cx-y)环烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷基。例如，(c3-6)环烷基含有3至6个碳原子。(c3-6)环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。在“r2”表示“(c3-6)环烷基”的情形下，该术语意指环丙基、环丁基、环戊基及环己基且优选环丙基。术语“环烷氧基”单独或组合使用时是指环烷基-o-基团，其中环烷基是如前文所定义。术语“(cx-y)环烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷氧基。例如，(c3-6)环烷氧基意指式(c3-6)环烷基-o-基团，其中术语“(c3-6)环烷基”具有先前给定的意义。(c3-6)环烷氧基的实例是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基。在r2表示“(c3-6)环烷氧基”的情形下，该术语意指环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基且优选环丁基氧基。2)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示(c1-4)烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基或羟基-(c1-4)烷基；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。3)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示(c1-4)烷基；且r2表示(c3-6)环烷基、(c1-4)烷氧基或(c1-2)氟烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。4)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基-甲基、羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-丙-2-基或-c(o)nh2；且r2表示环丙基、乙氧基、环丁基氧基或三氟甲基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。5)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基-甲基或1-羟基-乙基；且r2表示环丙基、乙氧基或三氟甲基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。6)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；且r2表示环丙基、乙氧基或三氟甲基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。7)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示(c1-4)烷基或(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基；且r2表示(c3-6)环烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。8)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示乙基、异丙基或叔丁基；且r2表示环丙基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。9)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示(c1-4)烷基或(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基；且r2表示(c1-4)烷氧基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。10)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示乙基、异丙基或叔丁基；且r2表示乙氧基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。11)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示(c1-4)烷基、(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基、羟基-(c1-4)烷基或-c(o)nh2；且r2表示(c1-2)氟烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。12)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基-甲基、羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-丙-2-基或-c(o)nh2；且r2表示三氟甲基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。13)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(i)化合物，其中r1表示乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基-甲基或1-羟基-乙基；且r2表示三氟甲基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。14)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)、2)、7)、9)或11)中任一者的式(i)化合物，其中r1表示(c1-4)烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。15)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)至5)、7)、9)或11)至13)中任一者的式(i)化合物，其中r1表示乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。16)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)、2)、7)、9)或11)中任一者的式(i)化合物，其中r1表示(c1-2)烷氧基-(c1-2)烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。17)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)、2)或11)中任一者的式(i)化合物，其中r1表示羟基-(c1-4)烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。18)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)、2)、3)或14)至17)中任一者的式(i)化合物，其中r2表示(c3-6)环烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。19)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)、2)、3)或14)至17)中任一者的式(i)化合物，其中r2表示(c1-4)烷氧基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。20)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)或14)至17)中任一者的式(i)化合物，其中r2表示(c3-6)环烷氧基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。21)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)、2)、3)或14)至17)中任一者的式(i)化合物，其中r2表示(c1-2)氟烷基；且是关于该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。22)如实施例1)中所定义的式(i)化合物的实例是选自由以下各项组成的群：1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-(2-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-1h-[1,2,4]三唑-3-甲酰胺；2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-(3-羟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-[3-(1-羟基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；及1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；或该等化合物的盐(具体而言医药上可接受的盐)。23)因此，本发明是关于如实施例1)中所定义的式(i)化合物，及进一步受实施例2)至22)中的任一者的特征限制的该等化合物，其皆在对其相应依赖性的考虑下；是关于其医药上可接受的盐；且是关于该等化合物作为药剂的用途，其尤其用于治疗与cxcr3受体的功能失调或藉助cxcr3进行信号传导的配体的功能失调的病症，尤其例如自体免疫病症、发炎疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。因此，尤其地以下与式(i)化合物相关的实施例是可能的且意欲以个别化形式且以个别化形式具体揭示于此：1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13+1、14+1、14+2+1、14+7+1、14+9+1、14+11+1、15+1、15+2+1、15+3+1、15+4+1、15+5+1、15+7+1、15+9+1、15+11+1、15+12+1、15+13+1、16+1、16+2+1、16+7+1、16+9+1、16+11+1、17+1、17+2+1、17+11+1、18+1、18+2+1、18+3+1、18+14+1、18+14+2+1、18+14+7+1、18+14+9+1、18+14+11+1、18+15+1、18+15+2+1、18+15+3+1、18+15+4+1、18+15+5+1、18+15+7+1、18+15+9+1、18+15+11+1、18+15+12+1、18+15+13+1、18+16+1、18+16+2+1、18+16+7+1、18+16+9+1、18+16+11+1、18+17+1、18+17+2+1、18+17+11+1、19+1、19+2+1、19+3+1、19+14+1、19+14+2+1、19+14+7+1、19+14+9+1、19+14+11+1、19+15+1、19+15+2+1、19+15+3+1、19+15+4+1、19+15+5+1、19+15+7+1、19+15+9+1、19+15+11+1、19+15+12+1、19+15+13+1、19+16+1、19+16+2+1、19+16+7+1、19+16+9+1、19+16+11+1、19+17+1、19+17+2+1、19+17+11+1、20+1、20+14+1、20+14+2+1、20+14+7+1、20+14+9+1、20+14+11+1、20+15+1、20+15+2+1、20+15+3+1、20+15+4+1、20+15+5+1、20+15+7+1、20+15+9+1、20+15+11+1、20+15+12+1、20+15+13+1、20+16+1、20+16+2+1、20+16+7+1、20+16+9+1、20+16+11+1、20+17+1、20+17+2+1、20+17+11+1、21+1、21+2+1、21+3+1、21+14+1、21+14+2+1、21+14+7+1、21+14+9+1、21+14+11+1、21+15+1、21+15+2+1、21+15+3+1、21+15+4+1、21+15+5+1、21+15+7+1、21+15+9+1、21+15+11+1、21+15+12+1、21+15+13+1、21+16+1、21+16+2+1、21+16+7+1、21+16+9+1、21+16+11+1、21+17+1、21+17+2+1、21+17+11+1、22+1及23+1；在以上列表中，数字是指根据其上文所提供编号的实施例，而“+”指示依赖于另一实施例。不同的个别实施例由逗号分开。换言的，例如，“14+2+1”是指依赖于实施例2)、依赖于实施例1)的实施例14)，即实施例“14+2+1”对应于进一步受实施例2)及14)的特征限制的实施例1)的化合物。倘若使用化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类的复数形式，则此亦欲指单一化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类。若适当且方便，如在实施例1)至23)中任一者中所定义对式(i)的化合物的任何提及均应理解为亦提及该等化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。术语“医药上可接受的盐”是指保留目标化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒物学效应的盐。该等盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此取决于目标化合物中的存在的碱性及/或酸性基团。对于参考文献，例如参见“handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.”,p.heinrichstahl、camilleg.wermuth(编辑),wiley-vch,2008；及“pharmaceuticalsaltsandco-crystals”,johanwouters及lucquéré(编辑),rscpublishing,2012。本发明亦包括经同位素标记、尤其2h(氘)标记的式(i)化合物，该等化合物与式(i)化合物相同，只是一或多个原子已各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经2h(氘)标记的式(i)的化合物及其盐在属本发明的范围内。用较重同位素2h(氘)取代氢可使得代谢稳定性提高，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素p450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性改良。在本发明的一个实施例中，式(i)的化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(i)的化合物完全未经经同位素标记。可以类似于下文中所述的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式(i)的化合物。当使用词语“介于……之间”阐述数值范围时，应了解所指示范围的端点明确地包括在该范围中。例如：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包含在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。除非所用关于温度，否则置于数值“x”前的术语“约”(或“大约”)在本申请案中是指自x-10％x延伸至x+10％x的区间，且较佳是指自x-5％x延伸至x+5％x的区间。在温度的特定情形下，置于温度“y”前的术语“约”(或“大约”)在本申请案中是指自温度y-10℃延伸至y+10℃的区间，且较佳是指自y-5℃延伸至y+5℃的区间。此外，本文所用术语“室温”是指约25℃的温度。实施例1)至23)中任一者所定义的式(i)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如呈经肠(例如尤其口服)或非经肠(包括局部施加或吸入)施用的医药组合物形式。医药组合物的产生可以任一本领域技术人员所熟悉的方式(参见例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy，第21版(2005)，第5部分，“pharmaceuticalmanufacturing”[由lippincottwilliams&wilkins出版])藉由所述式(i)化合物或其医药上可接受的盐(视情况与其他有治疗价值的物质组合)连同适宜的无毒、惰性、治疗上兼容性固体或液体载剂物质及(若需要)常用医药佐剂制成盖仑(galenical)施用形式来实现。本发明亦关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的如实施例1)至23)中任一者所定义的式(i)化合物。在本发明的一个较佳实施例中，所施用量包含介于每天1mg与1000mg之间、特别介于每天5mg与500mg之间、更特别介于每天25mg与400mg之间、尤其介于每天50mg与200mg之间。为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则该等化合物同样适用于制备用来预防或治疗该等疾病的药剂。本发明的另一方面是关于预防或治疗患者中下文所提及疾病或病症的方法，其包含向该患者施用医药活性量的如实施例1)至23)中任一者所定义的式(i)化合物或其医药上可接受的盐。如实施例1)至23)中任一者所定义的式(i)化合物或其医药上可接受的盐可用于预防或治疗与cxcr3受体的功能失调或藉助cxcr3进行信号传导的配体的功能失调相关的病症。该等与cxcr3受体或其配体的功能失调相关的病症是需要cxcr3受体调节剂的疾病或病症。以上所提及的病症尤其可定义为包含自体免疫病症、发炎疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。自体免疫病症可定义为包含类风湿性关节炎(ra)；多发性硬化(ms)；发炎性肠病(ibd；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(sle)；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；抗磷脂综合征；甲状腺炎，例如桥本氏甲状腺炎(hashimoto’sthyroiditis)；淋巴球性甲状腺炎；重症肌无力；i型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎病(kawasaki'sdisease)、葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝塞特氏病(behcet'sdisease)相关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎综合征；变应性脑脊髓炎；异位性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；及感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎。发炎疾病可定义为包含气喘；copd；动脉粥样硬化；心肌炎；干眼综合征(包含修格连氏干眼综合征(dryeyesyndrome))；肌病变(包含发炎性肌病变)；类肉瘤病；尤其与类肉瘤病相关联的肺动脉高血压；及肥胖症。传染病可定义为包含由各种感染物介导的疾病及由其产生的并发症；例如疟疾、脑型疟、麻疯、结核病、流行性感冒、弓虫病、登革热(dengue)、b型及c型肝炎、单纯性疱疹、利什曼原虫病(leishmania)、砂眼衣原体、莱姆病(lymedisease)、西尼罗河病毒(westnilevirus)。移植排斥可定义为包含移植器官(例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥；移植物对抗宿主疾病；及慢性同种异体移植血管病变。纤维化可定义为包含肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(pbc)及自体免疫性肝炎)、特发性肺纤维化、肾纤维化、心肌内膜纤维化、全身性硬化症及关节纤维化。神经变性病症可定义为包含神经变性及涉及神经元死亡的病况，例如多发性硬化(包括复发缓解型多发性硬化及进行性多发性硬化)、阿兹海默氏病、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、亨廷顿氏舞蹈症、hiv相关痴呆、朊病毒介导的神经变性、癫痫、中风、大脑局部缺血、大脑性麻痹、视神经脊髓炎、临床孤立综合征、阿尔珀氏病(alpers'disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(als)、老年性痴呆、路易体(lewybodies)痴呆、雷特氏综合征(rettsyndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变、格-巴二氏综合征(guillain-barrésyndrome)、嗜睡病、舌咽神经痛、轻度认知功能减退、认知功能减退、脊髓性肌肉萎缩症及脑型疟。癌症可定义为包含所有种类的癌症，例如大肠癌、直肠癌、乳癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、脾脏癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、睪丸癌、甲状腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、血液肿瘤、嗜碱性腺癌、催乳素瘤、高乳促素血症、腺瘤、子宫内膜癌、结肠癌；慢性淋巴球性白血病(cll)；且尤其彼等癌症的转移扩散。特定而言，根据实施例1)至23)中任一者的式(i)的化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一者、若干或所有的疾病：1)选自以下的自体免疫病症：类风湿性关节炎(ra)；多发性硬化(ms)；发炎性肠病(ibd；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(sle)；牛皮癣；狼疮性肾炎；及i型糖尿病；2)选自以下的发炎疾病：copd；干眼综合征(包含修格连氏干眼综合征)；肌病变(包含发炎性肌病变)；及类肉瘤病；3)选自移植物抗宿主疾病的移植排斥；4)选自肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(pbc)及自体免疫性肝炎)的纤维化；及5)选自格-巴二氏综合征的神经变性病症。式(i)化合物的制备本发明的另一方面是制备式(i)化合物的方法。本发明的式(i)化合物可自市售或熟知起始材料根据实验部分中所阐述的方法；藉由类似方法；或根据下文所列示反应的一般顺序来制备，其中r1及r2是如针对式(i)所定义。本文所用的其他缩写经明确地定义，或者如实验章节中所定义。在一些情况中，一般基团r1及r2可能与阐释于下述方案中的装配不兼容，且因此将需要使用保护基团(pg)。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见“protectivegroupsinorganicsynthesis”,t.w.greene,p.g.m.wuts,wiley-interscience,1999)。出于本讨论的目的，将假设该等保护基团视需要处于适当位置。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成盐、尤其其医药上可接受的盐。一般制备途径：方案1式(i)化合物可自中间体(1)开始来制备，将该中间体在标准条件下(例如，naoh水溶液于meoh中)皂化，以得到结构(2)的化合物(方案1)。在rt下使用于thf中的(二乙酰氧基碘)苯及libr将结构(2)的化合物中的羧酸基团转化为相应溴(3)。可使用结构(4)(其中r表示氢或(c1-4)烷基)的偶合配体使用用于铃木反应(suzukireaction)的标准条件、如使用适宜碱(例如na2co3水溶液)、适宜钯催化剂(例如pd(pph3)2cl2)及适宜溶剂(例如mecn)、优选在大约80℃的温度下加热实施铃木偶合。随后可在适宜溶剂(例如二噁烷)中并在约rt的温度下在酸性条件下、优选使用hcl裂解所获得中间体(5)的boc保护基团，从而得到结构(6)的化合物。可在最后步骤中藉由使用标准肽偶合方法(例如hatu)优选在约rt的温度下在适宜碱(例如dipea或net3)存在下及在适宜溶剂(例如dcm或dmf)中与羧酸衍生物(7)进行酰胺偶合获得式(i)化合物。方案2结构(1)的化合物可遵循方案2中所列示的反应顺序来合成。在大约-78℃的温度下利用于thf中的正丁基锂及溴处理市售2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸。所得溴化化合物可使用于meoh中的硫酸并在大约70℃的温度下加热进行酯化。使用市售哌嗪衍生物(8)在适宜碱(例如dipea)存在下在适宜溶剂(例如mecn)中且在大约80℃的温度下进行的亲核芳香族取代提供结构(1)的化合物。式(7)化合物是市售的或可遵循方案3中显示的途径来合成。方案3可在诸如mecn等适宜溶剂中及在约rt的温度下在诸如cs2co3等碱存在下使用式x-ch2-coo(pg)的乙酸衍生物(其中x是离去基团(例如溴)且pg是适于酸官能基的保护基团(例如苄基))烷基化结构(9)的三唑。中间体(10)在h2下使用pd/c作为催化剂且etoh作为溶剂在大约rt的温度下的去保护(例如苄基去保护)产生结构(7)的化合物。其他适宜酸官能基保护基团及保护以及去保护方法已为本领域技术人员熟知(特别地参见“protectivegroupsinorganicsynthesis”,greenet.w.及wutsp.g.m.,wiley-interscience,1999)。结构(4)的化合物是市售的或可以与本领域技术人员已知的方法类似的方法(例如相应5-溴-嘧啶衍生物与硼酸三异丙酯及n-buli在thf及甲苯中在约-78℃的温度下的反应)来制备。式(i)化合物可自其他式(i)化合物或其类似物藉由r1位的取代基至另一取代基r1的互相转化获得。例如，可藉由以下将其中r1表示溴的式(i)类似物转变为其中r1表示(c2-4)烷基的式(i)化合物：(i)使用相应(c2-4)烯基硼酸酯衍生物(例如异丙烯基硼酸频哪醇酯)在诸如pd(pph3)2cl2等钯催化剂存在下进行铃木反应，及(ii)在pd/c存在下在诸如meoh等溶剂中使用例如氢进行氢化。可藉由在诸如dcm等溶剂中使用浓h2so4水解相应腈制备其中r1表示-c(o)nh2的式(i)化合物。此外，可藉由在诸如dcm等溶剂中使用bbr3进行去甲基化自其中r1表示甲氧基-(c1-4)烷基的相应化合物或藉由利用nabh4进行还原自其中r1表示-c(o)-(c1-3)烷基的相应酮获得其中r1表示羟基-(c1-4)烷基的式(i)化合物。每当以镜像异构物的混合物获得式(i)化合物时，可使用本领域技术人员已知的方法来分离镜像异构物：例如藉由形成并分离非镜像异构物盐或藉由在手性固定相(例如daicelchiralpakic(5μm)管柱)上进行hplc。手性hplc的典型条件是洗脱剂a(etoh或iproh，在诸如net3或dea等胺存在或不存在下)及洗脱剂b(己烷或mecn)的等梯度混合物、以0.8ml/min至16ml/min的流速。实验部分：缩写(此处及上文说明中所用)：aq.水性boc叔丁氧基羰基bsa牛血清白蛋白bu丁基cc硅胶上管柱层析cho中国仓鼠卵巢cv管柱体积dcm二氯甲烷dea二乙胺dipean-乙基二异丙基胺dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜ea乙酸乙酯edta乙二胺四乙酸egta乙二醇四乙酸et乙基fbs胎牛血清flipr荧光成像板读取器fluo-4-am2-{[2-(2-{5-[双(羧基甲基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙氧基)-4-(2,7-二氟-6-羟基-3-氧代-3h-呫吨-9-基)苯基](羧基甲基)氨基}乙酸g418(2r,3s,4r,5r,6s)-5-氨基-6-[(1r,2s,3s,4r,6s)-4,6-二氨基-3-[(2r,3r,4r,5r)-3,5-二羟基-5-甲基-4-甲基氨基噁烷-2-基]氧基-2-羟基环己基]氧基-2-(1-羟基乙基)噁烷-3,4-二醇h小时hatu2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓hep庚烷hepes4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸hv高真空hplc高效液相层析ipr异丙基lc液相层析法m多重峰m摩尔浓度[moll-1]me甲基ms质谱法min分钟nmr核磁共振谱org.有机pbs磷酸盐缓冲盐水pd/c碳载钯pg保护基团ph苯基prep制备型rpm每分钟转数rt室温s单峰sat.饱和tfa三氟乙酸thf四氢呋喃tlc薄层层析tr保留时间uplc超高效液相层析法i.化学以下实例说明本发明生物活性化合物的制备，但完全不限制其范围。通常：所有温度皆以摄氏度(℃)陈述。除非另有说明，否则反应于rt下在氩气氛下实施且在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中进行。所用的表征方法：使用以下洗脱条件获得lc-ms保留时间：i)lc-ms(a)：zorbaxsb-aq,3.5μm,4.6×50mm管柱于40℃下恒温。两种洗脱溶剂是如下：溶剂a＝水+0.04％tfa；溶剂b＝mecn。洗脱剂流速为4.5ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)01.01.451.55溶剂a(％)955595溶剂b(％)595955ii)lc-ms(b):使用来自waters且于acquityuplc管柱管理器(管柱manager)(60℃)中恒温的acquityuplcbehc181.7μm2.1×50mmid管柱。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.05％甲酸；溶剂b＝mecn+0.045％甲酸。洗脱剂流速为1ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)01.41.81.92.0溶剂a(％)9852298溶剂b(％)29598982藉由nmr光谱(brukeravanceii400mhzultrashieldtm或brukerascendtm500，配备有5mmdch冷冻器)、1h(400mhz或500mhz)、19f(376mhz)进一步证实化合物纯度及一致性。化学位移是以相对于四甲基硅烷(tms)或三氯氟甲烷的百万分率(ppm)报告，且多重性是以s(单峰)或m(多重峰)给出。使用下文所述的条件实施藉由制备型lc-ms的纯化。i)制备型lc-ms(i)：使用x-bridge管柱(watersc18,10μmobd,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％nh4oh(25％)；溶剂b＝mecn。洗脱剂流速为75ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：ii)制备型lc-ms(ii)：使用x-bridge管柱(watersc18,10μmobd,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％nh4oh(25％)；溶剂b＝mecn。洗脱剂流速为75ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.013.56.06.26.6溶剂a(％)7070557070溶剂b(％)303095953030iii)制备型lc-ms(iii)：使用x-bridge管柱(watersc18,10μmobd,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％甲酸；溶剂b＝mecn。洗脱剂流速为75ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)8080558080溶剂b(％)202095952020iv)制备型lc-ms(iv)：使用atlantis管柱(waterst3,10μmobd,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％甲酸；溶剂b＝mecn。洗脱剂流速为75ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)8080558080溶剂b(％)202095952020v)制备型lc-ms(v)：使用x-bridge管柱(watersc18,10μmobd,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂a＝水+0.5％nh4oh(25％)；溶剂b＝mecn。洗脱剂流速为75ml/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：t(min)00.014.06.06.26.6溶剂a(％)9090559090溶剂b(％)101095951010所用制备型手性hplc方法：藉由制备型手性hplc的纯化是使用下文所阐述的条件实施。i)制备型手性hplc(i)：使用chiralpakib管柱(5μm,30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh60/40，运行9min且流速为40ml/min。ii)制备型手性hplc(ii)：使用(r,r)whelk-01管柱(10μm,50×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh70/30，运行16.3min且流速为100ml/min。iii)制备型手性hplc(iii)：使用chiralpakib管柱(5μm,30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh50/50，运行8min且流速为34ml/min。iv)制备型手性hplc(iv)：使用chiralpakib管柱(5μm,20×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh50/50,0.1％dea，运行18.7min且流速为16ml/min。v)制备型手性hplc(v)：使用chiralpakib管柱(5μm,30×250mm)。洗脱溶剂为hep/etoh70/30，运行11.8min且流速为34ml/min。vi)制备型手性hplc(vi)：使用chiralpakoz-h管柱(5μm,20×250mm)。洗脱溶剂是hep/etoh50/50,0.1％dea，运行11min且流速为19ml/min。实例1：1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮1.1.5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸经15分钟在氩下向冷却至-78℃的2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(3.2g)于无水thf(60ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(1.6m于己烷中，21.3ml)，以使得内部温度不会升高超过-60℃。然后逐滴添加br2(0.92ml)于环己烷(8ml)中的溶液，以保持内部温度低于-60℃。将所得混合物于-78℃下搅拌2h并藉由添加水(50ml)小心骤冷。添加柠檬酸(10％)直至ph＝2为止且用ea萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(mgso4)，过滤并蒸发至干燥，以获得4.15g褐色固体，其未经进一步纯化即使用。lc-ms(a)：tr＝0.67min。f-nmr(cd3od)：-63.57ppm(s)。1.2.5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯向中间体1.1(12g)于meoh(130ml)中的溶液中添加h2so4(96％,6.5ml)并将混合物于70℃下搅拌3h。冷却后，用na2co3饱和水溶液骤冷反应混合物并部分地蒸发掉溶剂。用dcm稀释残余物并用饱和水溶液na2co3(1×)、水(1×)及盐水(1×)洗涤，且用dcm(2×)萃取水相。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，蒸发并在hv下干燥，以获得12g褐色树脂状物。lc-ms(a)：tr＝0.83min。f-nmr(cd3od)：-63.59ppm(s)。1.3.(r)-4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯于rt下向中间体1.2(10g)于mecn(250ml)中的溶液中添加(r)-1-n-boc-2-甲基哌嗪(7.19g)及dipea(8.85ml)。在80℃下将反应混合物搅拌43h。冷却后，用ea稀释反应混合物并用水及盐水洗涤。用ea萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由cc(biotage,snap340g,溶剂a：hep；溶剂b：ea；b％的梯度：10超过5cv，10至30超过5cv，30超过5cv)纯化粗制物，以获得9.14g黄色树脂状物。lc-ms(a)：tr＝0.97min；[m+h]+：410.0。1.4.(r)-4-(4-羧基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯于rt下向中间体1.3(4.25g)于etoh(40ml)中的溶液中添加1mnaoh(40ml)并将反应混合物搅拌1h20。将溶剂蒸发并藉由添加柠檬酸水溶液(10％)将残余物酸化至ph2。将水层用dcm(3×)萃取且合并的有机层经na2so4干燥并浓缩至干燥，以获得4.1g橙色固体。lc-ms(a)：tr＝0.88min；[m+h]+：395.9。1.5.(r)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯于rt下向中间体1.4(10.17g)于thf(210ml)中的溶液中添加libr(2.26g)及(二乙酰氧基碘)苯(8.45g)。将所得悬浮液于rt下搅拌1h30。用h2o稀释反应混合物并用dcm(3×)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由cc(biotage,snap340g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；b％的梯度：5于5cv，5至10超过3cv)纯化粗制物，以获得9.63g黄色固体。lc-ms(a)：tr＝1.04min；[m+h]+：429.2。1.6.(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯将中间体1.5(1.63g)、2-乙氧基嘧啶-5-硼酸(778mg)、pd(pph3)2cl2(152mg)、1mna2co3(12ml)于mecn(12ml)中的混合物于80℃下在氩下剧烈搅拌过夜。使反应混合物冷却至rt，用h2o稀释并用dcm(3×)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由cc(biotage,snap50g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；％b的梯度：10于5cv，10至30超过5cv，30于3cv)纯化粗制物，以获得1.35g浅黄色树脂状物。lc-ms(a)：tr＝1.04min；[m+h]+:473.9。1.7.2-乙氧基-5-[5-((r)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶于rt下向中间体1.6(1.32g)于dcm(45ml)中的溶液中添加tfa(4.28ml)。将所得混合物于rt下搅拌过夜。将反应混合物用1mnaoh处理至ph＝14并用dcm(3×)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，蒸发并在hv下干燥，以获得1.01g浅褐色固体。lc-ms(a)：tr＝0.64min；[m+h]+：374.0。1.8.(3-溴-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸锂盐向(3-溴-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸乙酯(200mg)于thf(0.75ml)及etoh(0.75ml)中的溶液中添加h2o(0.5ml)，随后2mlioh(0.47ml)。将反应混合物在rt下搅拌过夜，蒸发掉并在hv下干燥残余物，从而得到201mg白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.29min；[m+h]+：205.9。1.9.2-(3-溴-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮将中间体1.7(120mg)、中间体1.8(76mg)、hatu(159mg)及dipea(82μl)于dcm(4ml)及dmf(1ml)中的混合物在rt下搅拌过夜。藉由蒸发去除dcm并藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗制物，从而得到102mg白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.9min；[m+h]+：561.0。1.10.1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙烯基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮将中间体1.9(40mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(15.1mg)、pd(pph3)2cl2(2.8mg)、1mna2co3(1ml)于mecn(1ml)中的混合物在80℃下在氩下剧烈搅拌2h。使反应混合物冷却至rt并蒸发至干燥。藉由制备型lc-ms(i)纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝0.9min；[m+h]+：523.2。1.11.1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮将于meoh(1ml)中含有中间体1.10(g)、pd/c(1.5mg)的烧瓶抽真空并用氩(3×)回填，之后抽真空并用h2(3×)回填并将反应混合物于rt下搅拌过夜。经注射器过滤器过滤反应混合物并将滤液蒸发至干燥。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗制物，从而获得7mg白色固体。lc-ms(b)：tr＝1.11min；[m+h]+：525.2。实例2：1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮2.1.(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯向3-乙基-1h-1,2,4-三唑(2g)于mecn(125ml)中的溶液中添加cs2co3(6.37g)，随后溴乙酸苄基酯(3.23ml)。将反应混合物于rt下搅拌过夜并蒸发至干燥。将残余物吸收于ea中并用水洗涤。用ea(2×)萃取水层，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由cc(biotage,snap100g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；b％的梯度：15于4cv，15至100超过4cv，100于1cv)纯化残余物，从而得到3.89g作为第一洗脱成分(两种三唑区域异构物的混合物)及309mg作为第二洗脱成分((3-乙基-[1,2,4]三唑-4-基)-乙酸苄基酯)。藉由制备型手性hplc(i)纯化区域异构物的混合物。第一洗脱成分：(5-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯：1.39g黄色油状物。lc-ms(a)：tr＝0.72min；[m+h]+:246.2。在2.72ppm处的ch2ch3与4.93ppm处的ch2co2之间观察到roesy信号。第二洗脱成分：(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯：2.08g黄色固体。lc-ms(a)：tr＝0.71min；[m+h]+：246.2。在8.08ppm处的ch(三唑)与4.96ppm处的ch2co2之间观察到roesy信号。2.2.(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸将于etoh(20ml)中含有步骤2.1的(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯(2.06g)、pd/c(445mg)的烧瓶抽真空并利用氩(3×)回填，之后抽真空并利用h2(3×)回填并将反应混合物在rt下搅拌9h。经硅藻土塞过滤反应混合物并将滤液蒸发至干燥，以得到1.27g白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.25min；[m+h]+:156.2。2.3.1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮于rt下将中间体1.7(50mg)、中间体2.2(21mg)、hatu(66mg)及net3(28μl)于dcm(1.5ml)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥并藉由制备型lc-ms(i)纯化粗制物，以获得15mg白色固体。lc-ms(b)：tr＝1.05min；[m+h]+：511.2。实例3：2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮3.1.(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯此化合物是使用类似于实例2步骤2.1的方法且用3-叔丁基-1h-1,2,4-三唑代替3-乙基-1h-1,2,4-三唑来制备。在cc后获得期望化合物，呈单一区域异构物。lc-ms(a)：tr＝0.73min；[m+h]+：274.1。3.2.(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸此化合物是使用类似于实例2步骤2.2的方法且用中间体3.1代替(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯来制备。lc-ms(a)：tr＝0.36min；[m+h]+：184.3。3.3.2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体3.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化期望化合物。lc-ms(a)：tr＝0.84min；[m+h]+：539.1。实例4：1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮4.1.(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯此化合物是使用类似于实例2步骤2.1的方法且用3-(甲氧基甲基)-1h-1,2,4-三唑代替3-乙基-1h-1,2,4-三唑来制备。粗制物藉由两种cc(1.biotage,snap10g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；b％的梯度：5于7cv，5至15超过3cv，15于3cv；2.biotage,snap10g筒，溶剂a：dcm；溶剂b：dcm/meoh8:2；b％的梯度：5于5cv，5至10超过3cv，10于3cv，10至15于3cv)纯化，得到两种区域异构物：第一洗脱成分：(5-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯：无色油状物。lc-ms(a)：tr＝0.71min；[m+h]+：262.2。第二洗脱成分：(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯：无色油状物。lc-ms(a)：tr＝0.67min；[m+h]+：262.1。在8.17ppm的ch(三唑)与5.01ppm的nch2co2之间观察到roesy信号。4.2.(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸此化合物是使用类似于实例2步骤2.2的方法且用步骤4.1的(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯代替(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯来制备。lc-ms(a)：tr＝0.24min；[m+h]+:172.0。4.3.1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体4.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化期望化合物。lc-ms(b)：tr＝1.02min；[m+h]+：527.2。实例5：1-(2-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-1h-[1,2,4]三唑-3-甲酰胺5.1.(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯此化合物是使用类似于实例1步骤1.6的方法且用2-(三氟甲基)嘧啶-5-基-硼酸代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备。lc-ms(a)：tr＝1.06min；[m+h]+：497.9。5.2.5-[5-((r)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-2-三氟甲基-嘧啶盐酸盐将中间体5.1(2.3g)于hcl(10.2ml,4m于二噁烷中)中的混合物在rt下搅拌3h。过滤白色悬浮液，用et2o洗涤滤液并在hv下干燥，从而得到1.6g白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.72min；[m+h++ch3cn]+：438.9。5.3.1-(2-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-1h-[1,2,4]三唑-3-甲腈此化合物是使用实例2步骤2.3类似于的方法且用2-(3-氰基-1h-1,2,4-三唑-1-基)乙酸代替中间体2.2且用中间体5.2代替中间体1.7来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化期望化合物。lc-ms(b)：tr＝1.19min；[m+h]+：532.1。5.4.1-(2-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-氧代-乙基)-1h-[1,2,4]三唑-3-甲酰胺向中间体5.3(18mg)于dcm(0.1ml)中的溶液中添加浓h2so4(0.1ml)，并将所得乳液剧烈搅拌4h15。将反应混合物逐滴添加至nh4oh(25％)及冰中的混合物，并用dcm(5×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经mgso4干燥，蒸发并在hv下干燥。藉由制备型tlc(dcm/meoh95:5)纯化，得到9mg白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.82min；[m+h]+：550.0。实例6：2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化期望化合物。lc-ms(a)：tr＝0.89min；[m+h]+：535.0。实例7：2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮7.1.(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯及(5-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯该等化合物是使用类似于实例3步骤3.1的方法且用3-异丙基-1h-1,2,4-三唑代替3-乙基-1h-1,2,4-三唑来制备。藉由制备型手性hplc(ii)纯化区域异构物的混合物。第一洗脱成分：(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。lc-ms(a)：tr＝0.76min；[m+h]+：260.2。在4.96ppm处的ch2与8.08ppm处的ch(三唑)之间观察到roesy信号。第二洗脱成分：(5-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。lc-ms(a)：tr＝0.76min；[m+h]+：260.2。在4.96ppm处的ch2与2.97ppm处的ch(异丙基)之间观察到roesy信号。7.2.(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸及(5-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸是使用类似实例2步骤2.2的方法且用步骤7.1的(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯代替中间体2.1来制备。lc-ms(a)：tr＝0.30min；[m+h]+：170.2。或者，使用步骤7.1的区域异构物的混合物得到(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸及(5-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸的混合物。7.3.2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7且用步骤7.2中区域异构物的混合物代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(iv)、随后制备型手性hplc(vi)纯化期望的化合物。制备型手性hplc的第一洗脱成分：2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮。lc-ms(b)：tr＝1.17min；[m+h]+：549.2。实例8：2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7且用中间体3.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(ii)纯化期望化合物。lc-ms(b)：tr＝1.23min；[m+h]+：563.2。实例9：2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7且用中间体4.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(i)纯化期望化合物。lc-ms(b)：tr＝1.09min；[m+h]+：551.2。实例10：2-(3-羟甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在-30℃下在氩下向实例9(25mg)于dcm(1ml)中的溶液中添加bbr3(58μl；1mindcm)并将所得悬浮液在0℃下搅拌3h。用h2o骤冷反应混合物，用饱和nahco3水溶液稀释并用ea(3×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。制备型lc-ms(iv)得到5mg白色粉末状物。lc-ms(a)：tr＝0.81min；[m+h]+：537.1。实例11：1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮11.1.(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯该等化合物是使用类似于实例2步骤2.1且用3-丙基-1h-1,2,4-三唑代替3-乙基-1h-1,2,4-三唑的方法来制备。藉由制备型手性hplc(iii)纯化区域异构物的混合物。第一洗脱成分：(5-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。lc-ms(a)：tr＝0.77min；[m+h]+：260.1。在4.95ppm处的ch2co2与2.65ppm处的ch2ch2ch3之间观察到roesy信号。第二洗脱成分：(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。lc-ms(a)：tr＝0.76min；[m+h]+：260.1。在4.96ppm处的ch2co2与8.08ppm处的ch(三唑)之间观察到roesy信号。11.2.(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸该等化合物是使用类似于实例2步骤的方法2.2且用步骤11.1的(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯代替中间体2.1来制备。lc-ms(a)：tr＝0.35min；[m+h]+：170.4。11.3.1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-2-(3-丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7且用中间体11.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(i)纯化期望化合物。lc-ms(b)：tr＝1.17min；[m+h]+：548.9。实例12：2-[3-(1-羟基-1-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮12.1.(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯此化合物是使用类似于实例2步骤2.1的方法且用1-(1h-1,2,4-三唑-5-基)乙酮代替3-乙基-1h-1,2,4-三唑来制备。藉由cc(biotage,snap10g筒，溶剂a：hep；溶剂b：ea；b％的梯度：30于4cv，30至70超过4cv，70于2cv，70至100超过2cv，100于2cv)纯化粗制物，从而得到期望三唑区域异构物作为第二份。lc-ms(a)：tr＝0.7min；[m+h]+：260.1。在8.28ppm处的ch(三唑)与5.1ppm处的ch2之间观察到roesy信号。12.2.(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸此化合物是使用类似于实例2步骤2.2的方法且用中间体12.1代替中间体2.1来制备。lc-ms(a)：tr＝0.25min；[m+h]+:170.0。12.3.2-(3-乙酰基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7且用中间体12.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(i)纯化期望化合物。lc-ms(a)：tr＝0.89min；[m+h]+：549.0。12.4.2-[3-(1-羟基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在0℃下在氩下向中间体12.3(40mg)于thf(0.75ml)及etoh(0.25ml)中的浅黄色溶液中添加nabh4(1.4mg)并将反应混合物在0℃下搅拌1h30。然后，添加第二排nabh4(0.7mg)并将混合物再搅拌2h20。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物悬浮于ea中并添加饱和nh4cl水溶液并在rt下允许搅拌30min。分离各层并用1×盐水洗涤有机层。用ea(2×)再萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由制备型tlc(dcm/meoh95/5)纯化，得到10mg白色固体。lc-ms(a)：tr＝0.82min；[m+h]+：551.1。实例13：2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮在-20℃下向中间体12.3(40mg)于et2o(0.75ml)中的悬浮液中添加memgbr(48μl；3m于et2o中)并将所得悬浮液在rt下搅拌1h30。藉由添加饱和nh4cl水溶液骤冷反应混合物并用ea(3×)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由制备型lc-ms(iv)纯化，得到7mg白色粉末状物。lc-ms(a)：tr＝0.84min；[m+h]+：565.1。实例14：1-{(r)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮14.1.(r)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯此化合物是使用类似于实例1步骤1.6的方法且用2-(环丁氧基)嘧啶-5-硼酸代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备。藉由制备型lc-ms(ii)代替cc纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝1.08min；[m+h]+：500.1。14.2.作为盐酸盐的2-环丁氧基-5-[5-((r)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶此化合物是使用类似于实例5步骤5.2的方法且用中间体14.1代替中间体5.1来制备。lc-ms(a)：tr＝0.71min；[m+h]+：400.1。14.3.1-{(r)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体14.2代替中间体1.7且用步骤7.2中的区域异构物混合物代替中间体2.2来制备。藉由cc(dcm/meoh97:3)随后制备型lc-ms(i)及制备型手性hplc(iv)纯化粗制物。第二洗脱成分(制备型手性hplc)：1-{(r)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：lc-ms(b)：tr＝1.21min；[m+h]+：551.3。在5.14-5.37ppm处的ch2与8.36ppm处的ch(三唑)之间观察到roesy信号。实例15：1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮15.1.(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯此化合物是使用类似于实例1步骤1.6的方法且用2-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)嘧啶代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备。lc-ms(a)：tr＝1.06min；[m+h]+：470.3。15.2.作为盐酸盐的2-环丙基-5-[5-((r)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶此化合物是使用类似于实例5步骤5.2的方法且用中间体15.1代替中间体5.1来制备。lc-ms(a)：tr＝0.6min；[m+h]+：370.1。15.3.1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体15.2代替中间体1.7来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗制物。lc-ms(b)：tr＝1.07min；[m+h]+：507.2。实例16：1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体15.2代替中间体1.7且用步骤7.2的(3-异丙基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝0.8min；[m+h]+：521.2。实例17：2-(3-叔丁基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体15.2代替中间体1.7且用中间体3.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗制物。lc-ms(b)：tr＝1.18min；[m+h]+：535.2。实例18：1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体15.2代替中间体1.7且用中间体4.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(iv)纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝0.75min；[m+h]+：523.2。实例19：1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮19.1.(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯此化合物是使用类似于实例2步骤2.1的方法且用3-甲基-1h-1,2,4-三唑代替3-乙基-1h-1,2,4-三唑来制备。藉由制备型手性hplc(v)纯化区域异构物的混合物。第一洗脱成分：(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。lc-ms(a)：tr＝0.68min；[m+h]+：232.16。1h-nmr(cdcl3)：7.83(s,1h)；7.40-7.33(m,5h)；5.23(s,2h)；4.93(s,2h)；2.43(s,3h)。在4.93ppm处的ch2co2与2.43ppm处的ch3之间观察到roesy信号。第二洗脱成分：(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。lc-ms(a)：tr＝0.67min；[m+h]+：232.16。1h-nmr(cdcl3)：8.05(s,1h)；7.40-7.30(m,5h)；5.23(s,0.95h,ch2)；4.93-4.88(3s,2h)；2.42(s,3h)。在8.05ppm处的ch(三唑)与4.93-4.88ppm处的ch2co2之间观察到roesy信号。19.2.(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸此化合物是使用类似于实例2步骤2.2的方法且用步骤19.1的(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯代替中间体2.1来制备。lc-ms(a)：tr＝0.18min；[m+h]+：142.22。19.3.1-{(r)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体19.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(v)纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝0.81min；[m+h]+：497.1。实例20：2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(r)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体5.2代替中间体1.7且用中间体19.2代替中间体2.2来制备。使用dipea代替net3。藉由制备型lc-ms(iii)纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝0.87min；[m+h]+：521.0。实例21：1-{(r)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮此化合物是使用类似于实例2步骤2.3的方法且用中间体15.2代替中间体1.7且用中间体19.2代替中间体2.2来制备。藉由制备型lc-ms(v)纯化粗制物。lc-ms(a)：tr＝0.81min；[m+h]+：493.1。ii.生物学分析a)flipr分析：在荧光成像板读取器(flipr：moleculardevices)中使用表现偶合至g蛋白(galpha(16))的人类cxcr3a(基因库：ay242128)的经改造cho-k1细胞测试化合物的生物活性。在生物分析的前一天将细胞平铺于补充有10％fbs以及g418及潮霉素(hygromycin)抗生素的f12培养基中以维持重组选择。在生物分析当天，将细胞洗涤并用于经20mmph7.4的hepes及碳酸氢钠(0.038％)缓冲且含有5mm丙磺舒(probenecid)的汉克氏平衡盐溶液(hanksbalancedsaltsolution)(invitrogen)中的fluo-4-am(invitrogen)将染料加载1小时。此不含有染料且含有浓度为2.5mm的丙磺舒的缓冲液亦用于洗涤步骤(洗涤缓冲液)；或不含染料及丙磺舒但补充有0.1％bsa的缓冲液用于化合物稀释步骤(稀释缓冲液)。细胞经洗涤不含过量染料并添加60微升洗涤缓冲液。测试化合物的原液是由10mm于dmso中的浓度构成，且在稀释缓冲液中连续稀释至为抑制剂量反应曲线所需的浓度。在37℃下的10分钟培育时段后，根据制造商的说明书在flipr仪器中将10微升每一化合物稀释液自化合物板转移至含有重组细胞的板。在基础读取之后，再次使用flipr仪器添加10微升浓度为20nm的cxcl10拮抗剂(来自peprotech)。监测在添加测试化合物之前及之后的荧光变化。在基线减除之后输出cxcl10添加之后超过基线位准的发射峰值。b)受体内化分析(ria)：测试化合物的原液是由10mm于dmso中的浓度构成，且在含有0.5％bsa的pbs中连续稀释至为抑制剂量反应曲线所需的浓度。然后，将经稀释化合物与等体积的在pbs中稀释的cxcl10(peprotech)混合。抗凝血静脉人类全血添加至混合物中，然后将其在co2培育箱中在37℃下培育以允许配体介导的受体内化(最终cxcl10浓度为9nm)。30min后，将血液与荧光标记的cxcr3及cd4特异性抗体(bectondickinson)混合并在冰上培育10分钟。然后，将试样与bdfacs溶解溶液(bectondickinson)混合以便消除红血球。在用含有0.5％bsa的pbs洗涤细胞之后，然后在流式细胞计数器(facscantoii,bectondickinson)中分析试样。为使用facsdiva软件(bectondickinson)进行数据分析，对cd4阳性细胞测定对应于cxcr3细胞表面表现的平均荧光。所计算ic50值可端视每天分析性能而波动。本领域技术人员已知此类波动。在已针对同一化合物测定ic50值若干次的情形下，给出平均值。flipr分析的数据显示于表1中且受体内化分析(ria)的数据显示于表2中。表1实例编号flipr：ic50(nm)实例编号flipr：ic50(nm)12.3120.921.6133.231.0141.2413152.5512160.762.0174.671.3183.181.6191.892.7201.6105.2215.2114.4表2c)hergq-patch分析：使用稳定表现herg基因(登录号u04270,bsys,witterswil,瑞士)的cho细胞及qpatch机器人平台(sophion,ballerup,denmark)以单细胞模式在室温下评估化合物对hergk通道的阻断。使细胞在培养烧瓶中于37℃下在5％co2中在补充有9％(v/v)胎牛血清、0.9％青霉素/链霉素(penicillin/streptomycin)(10,000u/ml,invitrogen15140148)、100μg/ml潮霉素b(invitrogen10687010)的培养基(ham的f-12营养混合物，invitrogen21765-029)中生长。当细胞约80％铺满(每2-3天)时，将其分裂用于进一步培养或用于电生理学分析。对于进一步培养，将细胞用0.25％胰蛋白酶edta溶液(invitrogen25200-056)分离并将一部分细胞(10-30％)重新接种于培养基中。对于电生理学，在实验当天，用0.25％胰蛋白酶edta溶液分离细胞并将所有细胞皆悬浮于补充有20mmhepes及0.04mg/ml胰蛋白酶抑制剂的悬浮培养基(293sfmii,invitrogen11686-029)中。将细胞于32-35℃下在qpatch机器人中保持于悬浮培养基中直至使用，使用时将等份试样转移至含有0.3％v/vdmso的细胞外溶液(以mm计：nacl150；kcl4；cacl21.2；mgcl21；hepes10；ph7.4，含有naoh)并施加至测试板。利用膜片电压钳技术以全细胞构形利用内部溶液(以mm计：kcl,140；nacl,10；mgcl2,1；hepes,10；egta,5；ph＝7.2，含有koh)量测k+电流。使用qpatch机器人的内部bessel滤波器以2khz的截止频率低通过滤电流并在10khz下进行数字化。自-80mv的保持电压藉由500-ms去极化至+20mv、随后500-ms重新极化至-40mv产生k+尾电流；在重新极化至-40mv结束时量测尾电流幅值。脉冲模式是在实验期间每10sec重复，在细胞外溶液中3min之后量测基线k+电流，然后施加含化合物的测试溶液，并在施加至细胞3分钟后量测在化合物存在下的k+电流。相应测试溶液是藉由以下制备：(1)将测试化合物溶解于纯净dmso中，(2)于细胞外溶液中稀释此dmso溶液，及(3)进一步添加dmso，使得最终测试溶液的浓度为300nm或3000nm测试化合物且含有0.3％v/vdmso。藉由在化合物存在下的电流除以基线电流将化合物效应量化为阻断％；每一化合物实施两次或三次实验且最终值表示每一实验结果的平均值。当前第1页12