发明领域本发明涉及抑制含有布罗莫结构域的蛋白质结合乙酰化蛋白质的化合物、用于制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗或预防各种各样的医学病状、疾病或病症的方法。发明背景表观遗传染色质重塑是基因表达调控的中心机制。表观遗传变化的药理学调节代表了一种新的对癌症和炎症的治疗性介入的模式。越来越多的证据表明，这种表观遗传调节也可提供治疗肥胖，以及代谢性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、精神疾病和感染性疾病的治疗手段。真核基因组组织成称为核小体的基本包装单元，其包含大约147个碱基对的缠绕在组蛋白八聚体周围的双链dna螺旋，所述八聚体进而由h2a、h2b、h3和h4蛋白质各一个的2个亚基组成。将核小体进一步包装成染色质结构，其可以常染色质的相对疏松状态或以紧密包装的异染色质结构存在。异染色质向常染色质的转化使得基因能够转录，但是并非常染色质结构中的所有基因都被转录。从异染色质向常染色质的这种转化受到组蛋白蛋白质的翻译后修饰的控制，包括h3/h4蛋白质的赖氨酸残基的乙酰化。组蛋白乙酰化受到组蛋白乙酰转移酶(hat)的催化，导致允许基因(包括肿瘤抑制基因)转录的开放常染色质结构。相反，组蛋白脱乙酰化引起这类基因的抑制并且这种活性受到组蛋白脱乙酰酶(hdac)的催化。抑制组蛋白脱乙酰酶是癌症治疗的一种模式，并且伏立诺他(一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂)已经显示为一种针对人皮肤t-细胞淋巴瘤的有效药物。也由含布罗莫结构域(bromodomain)的蛋白质调节组蛋白乙酰化。布罗莫结构域是大约110个氨基酸长的进化保守的四个α-螺旋束，其结合乙酰化蛋白质的乙酰基赖氨酸残基。这些结构域存在于大量染色质相关蛋白质中，包括hat。布罗莫结构域首先鉴定为brahma蛋白质(果蝇同源异型基因的调控剂)中的新颖结构基序，但也作为单一拷贝或连续重复的结构域在人和酵母的蛋白质中发现，并且被认为赋予针对称为组蛋白密码的复杂表观遗传修饰图案的特异性(cell.1992年2月7日；68(3)：561-72；jbiomolscreen.2011年12月；16(10)：1170-85)。人类基因组编码大约50种含布罗莫结构域的蛋白质(bioinformatics.2004年6月12日；20(9)：1416-27)，其中的一些可参与癌症、炎症、肥胖、代谢性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、精神疾病和感染性疾病的病因(medchemcommun.2012年1月4日3(2)：123-134；curropindrugdiscovdevel.2009年9月；12(5)：659-65；discovmed.2010年12月；10(55)：489-99；febslett.2010年8月4日；584(15)：3260-8；jvirol.2006年9月；80(18)：8909-19；jvirol.2005年7月；79(14)：8920-32；curropinpharmacol.2008年2月；8(1)：57-64)。因此，抑制和/或调节含布罗莫结构域的蛋白质可能提出一种用于此类疾病的药物介入的新模式。在由人基因组编码的大约50个含布罗莫结构域的蛋白质中，bet蛋白代表包括brd2、brd3、brd4和brdt的小蛋白质家族。bet蛋白含有2个串联布罗莫结构域，之后是用于羧基末端区域中的蛋白质-蛋白质相互作用的末端外(extraterminal)(et)结构域(jbiolchem.2007年5月4日；282(18)：13141-5)。bet蛋白结合乙酰化的核小体，并且被认为通过打开染色质结构和/或通过促进转录起始而起作用(frontbiosci.2001年8月1日；6：d1008-18)。先前，通过brd4特异性rnai或通过小分子bet抑制剂(jq1)抑制brd4明确显示诱导myc致癌基因的抑制(nature.2011年8月3日；478(7370)：524-8)。作为brd4抑制的次级效应的myc基因表达的这种间接抑制包括由bet抑制剂施加的中心作用机制。bet蛋白质的抑制通过抑制myc基因(nature.2010年12月23日；468(7327)：1067-73；cell.2011年9月16日；146(6)：904-1；procnatlacadsciusa.2011年10月4日；108(40)：16669-74)以及mycn基因(cancerdiscov.2013年3月：3(3)308-23)的表达显示出在人nut中线癌、多发性骨髓瘤、伯基特氏淋巴瘤(burkitt′slymphoma)和急性髓细胞性白血病的啮齿动物模型中是有效的介入模式。myc和同源基因是在人癌症中最常见的过表达基因中的一些；然而，迄今还没有一种直接拮抗由myc基因和同源基因编码的蛋白质活性的药物化合物，这部分是由于缺少有效的药物结合位点。因此，存在对通过抑制bet蛋白质的布罗莫结构域来间接抑制myc和同源基因的表达的手段的需求，其提供一种对各种疾病、病症或医学病状(包括各种癌症)的有效治疗模式。发明概述本发明包括结合含布罗莫结构域的蛋白质并且随后调节乙酰化蛋白质与含布罗莫结构域蛋白质的结合的化合物。一方面，本发明提供式i和ii的化合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、l1、l2和l3各自是如在本文的实施方案中定义和描述；以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、异构体以及前药。发明详述根据本发明的一方面，提供具有式i结构的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、异构体或前药其中：l2是-n(r7)-或-(nc(o)r7)-；r1选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述杂芳基或杂环烷基包含一个或多个氮(n)、氧(o)或硫(s)原子；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个r12取代；任选地，r1和r7可与所连接的氮一起形成任选地与芳基稠合或未稠合的5至7元杂环烷基环，其中所述杂环烷基环可包含另外的一个或多个n、o或s原子；其中所述杂环烷基环可任选地在任何位置处被一个或多个r12取代；r2是h、烷基、-c(o)r7、-ch2c(o)or7、-oc(o)nr7r8、-c(o)nr7r8或-c(o)or7，其中所述烷基任选地被一个或多个r12取代；l3是键、-(cr10r11)n-、-c(o)nr10-、-s(o)2nr10-、-r10c(o)nr11-或-oc(o)nr10；并且n是0、1、2或3；r3是氢(h)或烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个r12取代；r4和r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、烷基、卤素、cn、cf3、no2、c(o)or7、oc(o)nr7r8、c(o)nr7r8、nr7r8、nr7c(o)r8、nr7c(o)or8nr7s(o)2r8、nr7c(o)nr8r9、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述杂环烷基或杂芳基包含一个或多个n、o或s原子；其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个r12取代；r6选自由以下组成的组：h、烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述杂环烷基或杂芳基包含一个或多个n、o或s原子；其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个r12取代；r7、r8和r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基各自任选地被一个或多个r12取代；任选地，r7和r8与所包含的原子一起可形成4、5、6或7元环状环系统，其中所述环状环系统是任选地具有另外的一至四个选自n、o和s的杂原子的单环或双环；其中所述环状环系统任选地被羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基或卤素中的一个或多个取代；任选地，r8和r9与所包含的原子一起可形成4、5、6或7元环状环系统，其中所述环状环系统是任选地具有另外的一至四个选自n、o和s的杂原子的单环或双环；其中所述环状环系统任选地被羟基、巯基、烷氧基、硫代烷氧基、烷基或卤素中的一个或多个取代；r10和r11在每次出现时独立地选自h或烷基，其中所述烷基可任选地被一个或多个r12取代；以及r12在每次出现时独立地选自由以下组成的组：低级(c1-c6)烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、脂环族、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氧代、氧杂、-c(o)-、-c(o)or、-c(o)nh2、-co2h、酰氧基、h、卤代、-cn、-no2、-n3、-sh、-oh、-c(o)ch3、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酸酯、膦酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺和硫代烷基。根据一个实施方案，r1是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个r12取代。根据一个实施方案，r2是氢、烷基、-c(o)r7或-ch2c(o)or7，其中所述烷基可任选地被一个或多个r12取代。根据一个实施方案，r4和r5独立地选自h、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或多个n或o原子；其中所述芳基、杂芳基或杂环烷基可任选地被一个或多个r12取代。根据一个实施方案，l2是-nr7。根据一个实施方案，l2是-(nc(o)r7)-。根据一个实施方案，l3是键、h或-(cr10r11)n-，其中r10、r11和n是如先前所定义。根据一个实施方案，本发明提供式i化合物，其中l2是nr7(式iii化合物)，其选自下表(表1)但不受下表限制：表1在本发明的另一方面，提供具有式ii的结构的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、异构体以及前药，其中：l1是键或是-(cr10r11)m-；并且m是0、1、2或3；r1选自由以下组成的组：烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述杂环烷基和杂芳基各自包含一个或多个n、o或s原子；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个r12取代；r2是h、烷基、-c(o)r7、-ch2c(o)or7、-oc(o)nr7r8、-c(o)nr7r8或-c(o)or7，其中所述烷基任选地被一个或多个r12取代；r3是h或烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个r12取代；r4和r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、烷基、卤素、cn、cf3、no2、c(o)or7、oc(o)nr7r8、c(o)nr7r8、nr7r8、nr7c(o)r8、nr7c(o)or8nr7s(o)2r8、nr7c(o)nr8r9、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，其中所述杂环烷基和杂芳基包含一个或多个n、o或s原子；其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基各自可任选地被一个或多个r12取代；r7、r8和r9在每次出现时独立地选自由以下组成的组：h、烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基，其中所述烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基各自可任选地被一个或多个r12取代；任选地，r7和r8与所包含的原子一起可形成4、5、6或7元环状环系统，其中所述环状环系统是任选地具有另外的一至四个选自n、o和s的杂原子的单环或双环；其中所述环状环系统任选地被一个或多个r12取代；任选地，r8和r9与所包含的原子一起可形成4、5、6或7元环状环系统，其中所述环状环系统是任选地具有另外的一至四个选自n、o和s的杂原子的单环或双环；其中所述环状环系统任选地被一个或多个r12取代；r10和r11在每次出现时独立地选自h或烷基，其中所述烷基可任选地被一个或多个r12取代；以及r12在每次出现时独立地选自由以下组成的组：低级(c1-c6)烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、脂环族、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氧代、氧杂、-c(o)-、-c(o)or、-c(o)nh2、co2h、酰氧基、h、卤代、-cn、-no2、-n3、-sh、-oh、-c(o)ch3、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍基、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚基、吲唑基、膦酸酯、膦酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代酰胺和硫代烷基。根据一个实施方案，r1是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述杂芳基或杂环烷基包含一个或多个n、o或s原子；其中所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可各自任选地被烷氧基、卤素或芳基中的一个或多个取代。根据一个实施方案，r2是h或烷基。根据一个实施方案，r3是h。根据一个实施方案，r4和r5在每次出现时独立地选自由以下组成的组：烷基、芳基、杂芳基、-c(o)nh2和-c(o)nh(ch2)koh，其中k是2或3；其中所述烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个r12取代。根据一个实施方案，提供式ii化合物，其选自下表(表2)但不受下表限制：表2本文所述的某些化合物含有一个或多个手性中心，或者可另外能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映体和/或非对映体富集的混合物。本发明的范围内还包括由式i、ii和iii表示的化合物的单个立体异构体，以及其任何完全或部分平衡的混合物。本发明还包括作为与其异构体的混合物的由上述式表示的化合物的单个立体异构体，其中一个或多个手性中心是倒转的。在一个实施方案中，本发明的化合物作为药学上可接受的盐提供，其包含本文所述的化合物的无毒性盐。合适的药学上可接受的盐的实例包括无机酸加成盐，如氯化物、溴化物、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐；有机酸加成盐，如乙酸盐、粘酸盐(galactarate)、丙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和抗坏血酸盐；含酸性氨基酸的盐，如天冬氨酸盐和谷氨酸盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；铵盐；有机碱盐如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和n，n′-二苄基亚乙基二胺盐；以及含碱性氨基酸的盐如赖氨酸盐和精氨酸盐。在一些情况下所提供的盐可以是水合物或溶剂化物。本发明包括本文所述的化合物的盐或溶剂化物，包括其组合，如盐的溶剂化物。本发明的化合物可以溶剂化的形式(例如水合或乙醇复合)以及非溶剂化形式存在，并且本发明涵盖所有此类形式。本发明的盐可以是药学上可接受的盐。如本文提供的化合物或其药学上可接受的盐可以多于一种形式结晶(一种称为多晶型的特性)，并且此类多晶型形式(“多晶型物”)在本发明的范围内。多晶型通常可作为对温度、压力或两者的变化的响应而发生。多晶型也可源自结晶过程中的变化。可通过本领域中已知的多种物理特性(如x-射线衍射图案、溶解度和熔点)来区分多晶型物。虽然可能以散装活性化学品的形式施用本发明的化合物，但是优选以药物组合物或制剂的形式施用所述化合物。因此，提供包含一种或多种式i、ii或iii的化合物和/或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明的另一个实施方案提供一种用于制备药物组合物的方法，所述方法包括使一种或多种式i、ii或iii的化合物和/或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。根据一个实施方案，提供结合并以其它方式调节乙酰化蛋白质结合含布罗莫结构域的蛋白质的化合物。此类化合物包含至少一种选自本文提供的式i、ii或iii的化合物。示例性化合物包括但不限于先前在表1和表2中列出的那些化合物。根据一个实施方案，提供用于治疗或预防通过抑制含布罗莫结构域的蛋白质结合乙酰化蛋白质来介导的疾病或病状的化合物。根据另一个实施方案，提供用于治疗或预防通过抑制乙酰化蛋白质结合含有布罗莫结构域的蛋白质来介导的疾病或病状的化合物。根据一个实施方案，提供一种用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括施用如本文提供的化合物以抑制含有布罗莫结构域的蛋白质的活性的步骤。根据另一个实施方案，提供一种用于治疗或预防疾病的方法，所述方法包括施用如本文提供的化合物以通过抑制与乙酰化蛋白质的结合来抑制含有布罗莫结构域的蛋白质的活性的步骤。根据另一个实施方案，提供化合物或其盐用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防通过经由抑制与乙酰化蛋白质的结合来抑制含有布罗莫结构域的蛋白质介导的疾病或病状。根据一个实施方案，乙酰化蛋白质是乙酰化组蛋白。根据一个实施方案，乙酰化蛋白质是参与基因表达的调控或失调的乙酰化组蛋白。本发明的化合物、其药学上可接受的盐及其药物组合物可用于治疗或预防各种各样的病状或病症。根据一个实施方案，经受预防或治疗的疾病或病状包括人nut中线癌、多发性骨髓瘤、伯基特氏淋巴瘤、骨髓性白血病、npm1c突变型白血病、t细胞成淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤、梅克尔细胞癌(merkelcellcarcinoma)、前列腺癌、骨关节炎、类风湿性关节炎、阿尔茨海默氏病(alzheimer′sdisease)或hiv感染。根据另一个实施方案，提供一种用于治疗或预防由含有布罗莫结构域的蛋白质介导的疾病或病状的方法，并且所述方法包括施用如本文提供的化合物的步骤。本文提供的任何方法或用途可包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的化合物，包括其盐或多晶型物或包含此类化合物的药物组合物。可施用本文所述的化合物或其药物组合物的方式可变化。根据一个实施方案，可口服施用所述化合物。优选的药物组合物可以片剂、胶囊、囊片、糖浆、溶液和悬浮液的形式配制用于口服施用。此类口服制剂可以改进的释放剂型提供，如时间释放片剂和胶囊制剂。药物组合物也可通过注射，即静脉内、肌肉内、皮下、腹膜内、动脉内、鞘内和脑室内施用。静脉内施用是优选的注射方法。合适的注射载体是本领域的技术人员所熟知的，并且包括5％葡萄糖溶液、盐水和磷酸盐缓冲盐水。也可使用其它方式施用药物组合物，例如直肠施用。适用于直肠施用的制剂(如栓剂)是本领域的技术人员熟知的。也可通过吸入施用化合物，例如以气雾剂的形式；局部，如以洗剂形式；透皮，如使用透皮贴剂(例如，通过使用购自诺华(novartis)和阿尔扎(alza)公司的技术)；通过粉末注射；或通过口颊、舌下或鼻内吸收。药物组合物可以单位剂型或以多剂量或亚单位剂量配制。本文所述的药物组合物的施用可以是间歇的、或处于渐变、连续、恒定或受控的速率下。药物组合物可施用于温血动物，例如哺乳动物如人类。此外，施用药物组合物的每日时间和每天的次数可以变化。如本文提供的化合物还可用于制备用于治疗或预防特征在于含布罗莫结构域的蛋白质结合乙酰化蛋白质和改变正常基因表达的疾病或病状的药剂。还提供用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗、预防由参与基因表达的调控或失调的乙酰化蛋白质介导的病症、延迟所述病症的发作或延缓所述病症的进展的方法。所述方法涉及向受试者施用治疗有效量的如本文所提供的化合物(包括其盐)或包含此类化合物的药物组合物。根据一个实施方案，用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗、预防由参与基因表达的调控或失调的乙酰化蛋白质介导的病症、延迟所述病症的发作或延缓所述病症的进展的方法包括施用至少一种如本文提供的化合物，包括但不限于根据式i、ii和iii提供的化合物。如本文提供的单独或在药物组合物中的化合物可用于治疗多种病症和病状，并且因此可与适用于治疗或预防那些病症或病状的多种其它合适的治疗剂组合使用。因此，本发明的一个实施方案包括与其它治疗性化合物组合施用本发明的化合物。药物活性剂的这种组合可一起或分开施用，并且当分开施用时，施用可以任何次序同时或顺序发生。将选择化合物或药剂的量和相对施用时间以便获得所需的治疗作用。本发明的化合物与其它治疗剂的组合施用可通过以下方式同时组合施用：(1)包含两种或更多种化合物的单一药物组合物；或(2)各自包含化合物中的一种的分开药物组合物。或者，所述组合可以顺序方式分开施用，其中首先施用一种治疗剂，并且接着施用另一种治疗剂。这种顺序施用可在时间上接近或在时间上远离。本发明的另一个实施方案包括组合疗法，其包括向受试者施用治疗或预防有效量的本发明的化合物和一种或多种其它疗法，包括化学疗法、放射疗法、基因疗法或免疫疗法。本发明的化合物可用于介导通过抑制含布罗莫结构域的蛋白质结合乙酰化蛋白质介导的各种病状或病症的预防或治疗。所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防各种类型的癌症、炎症、肥胖、代谢性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、精神疾病和感染性疾病。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防全身或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化和病毒感染。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防多种慢性自身免疫性和炎性病状，如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、炎性肠病(克罗恩氏病(crohn′sdisease)和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、斑秃、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、阿狄森氏病(addison′sdisease)、垂体炎、甲状腺炎、i型糖尿病和移植器官的急性排斥。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防各种各样的急性炎性病状，如急性痛风、巨细胞性动脉炎、肾炎(包括狼疮性肾炎)、伴有器官受累的血管炎(如肾小球肾炎)、血管炎(包括巨细胞性动脉炎)、韦格纳氏肉芽肿病(wegener′sgranulomatosis)、结节性多动脉炎、白塞氏病(behcet′sdisease)、川崎氏病(kawasakidisease)、高安氏动脉炎(takayasu′sarteritis)、伴有器官受累的血管炎和移植器官的急性排斥。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫或其毒素感染的炎性反应的疾病或病状，如败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身炎症反应综合征(sirs)、多器官功能障碍综合征、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ards(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发型肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、类赫氏反应(herxheimerreactions)、脑炎、脊髓炎、脑膜炎、疟疾和与病毒感染相关的sirs如流感、带状疱疹、单纯疱疹和冠状病毒。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防与缺血-再灌注损伤相关的病状，如心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合征、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植、心肺旁路手术、肺、肾、肝、胃-肠或四肢栓塞。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于通过调控apo-a1治疗或预防脂质代谢的病症，如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防纤维化病状，如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕形成、硬皮病和心脏纤维化。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防病毒感染，如疱疹病毒、人乳头瘤病毒、腺病毒和痘病毒以及其它dna病毒。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防与全身性炎症反应综合征相关的疾病，包括败血症、烧伤、胰腺炎、重大创伤、出血和缺血。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防sirs、休克发作、多器官功能障碍综合征，其包括急性肺损伤、ards、急性肾、肝、心脏和胃肠损伤的发作和死亡。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防败血症、败血症综合征、败血性休克和内毒素血症、急性或慢性胰腺炎、单纯疱疹感染和再活化、感冒疮、带状疱疹感染和再活化、水痘、带状疱疹、人乳头状瘤病毒、子宫颈瘤形成、腺病毒感染(包括急性呼吸道疾病、痘病毒感染如牛痘和天花以及非洲猪瘟病毒)以及用于治疗皮肤或子宫颈上皮的人乳头状瘤病毒感染。根据一个实施方案，所述化合物及其药物组合物特别适用于治疗或预防各种形式的癌症、白血病和淋巴瘤，包括急性骨髓性白血病、npm1c突变型白血病、伯基特氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、t细胞成淋巴细胞性白血病和其它涉及混合谱系白血病基因(mll)的易位的血液癌症；实体瘤如肝细胞癌、成胶质细胞瘤、髓母细胞瘤、成神经细胞瘤、nut中线癌、肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、神经内分泌肿瘤，包括涉及胰腺和胸腺的那些(pannets和nets)以及梅克尔细胞癌(mcc)和前列腺癌；骨关节炎和类风湿性关节炎；阿尔茨海默氏病；和hiv感染。预期并且因此在本发明的范围内的是，上述的任何特征可与上述的任何其它特征组合。也可预期并且因此在本发明的范围内的是，可添加否定附带条件以排除任何化合物或除去任何特征。定义以下定义意在阐明、但不限制所定义的术语。如果本文使用的特定术语没有特别定义，则此类术语不应被认为是不确定的。相反，术语在其接受的含义内使用。如本说明书全文中所使用，优选数量的原子，如碳原子将由例如短语“cx-cy烷基”表示，其指代含有指定数量的碳原子的如本文定义的烷基。类似的术语将适用于其它优选的术语和范围。因此，例如，c1-6烷基表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃。如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链烃，其可任选地被取代，允许多个取代度。术语“低级烷基”是指包含1至6个碳原子的烷基，如本文所用的“低级烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基和正戊基。如本文所用，术语“烯烃”或“烯基”是指包含一个或多个碳-碳双键的不饱和烃。术语“低级烯烃”是指包含2至20个碳原子，如2至10个碳原子的烯烃。术语“取代的烯烃”是指其氢原子中的一个或多个被一个或多个取代基如卤素取代的烯烃。如本文所用，术语“炔烃”或“炔基”是指包含一个或多个碳-碳三键的不饱和烃。术语“低级炔烃”是指包含2至20个碳原子，如2至10个碳原子的炔烃。术语“取代的炔烃”是指其氢原子中的一个或多个被一个或多个取代基如卤素取代的炔烃。如本文所用，术语“环烷基”是指完全饱和的任选取代的单环、双环或桥接烃环，允许多个取代度。优选地，环是3至12元环，更优选地5至6元环。如本文所用的示例性“环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。如本文所用，术语“烷氧基”指基团-ora，其中ra是如本文所定义的“烷基”。如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环”或“杂环基”是指任选取代的单环或多环环系统，任选含有一个或多个不饱和度，并且也含有一个或多个杂原子，其可被任选地取代，允许多个取代度。示例性杂原子包括氮、氧或硫原子，包括n-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，环是3至12元环，优选5或6元环，并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。此类环可任选地与一个或多个其它杂环或环烷基环稠合。如本文所用的“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。如本文所用，术语“芳基”是指单个苯环或稠合的苯环系统，其可被任选地取代，允许多个取代度。“芳基”的实例包括但不限于苯基、苄基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。优选的芳环具有5至10元。术语“芳基”也包括稠合的苯环系统，即在环烃或杂环(例如，环己烷或二噁烷环)或杂芳基(例如，吡啶)与芳族环(芳基，如苯环)稠合的情况中。如本文所用，术语“杂芳基”是指单环5至7元芳族环、包含2个此类芳族环的稠合双环芳族环系统，其可被任选地取代，允许多个取代度，或指稠合的双环环系统，即在环烷基或杂环(例如，环己烷或二噁烷环)与杂芳环稠合的情况中。优选地，杂芳环含有5至10元。这些杂芳环含有一个或多个氮、硫和/或氧原子。在某些实施方案中，杂芳环含有1至3个氮、1至3个氧或1或2个硫原子。n-氧化物、硫氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代。如本文所用的“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶。如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文定义的取代的或未取代的烷基，其被至少一个卤素取代。如本文所用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素(例如，氟、氯、溴和碘)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应被解释为包括如全氟烷基，如-cf3的取代基。如本文所用，术语“巯基”是指是指-sh基团。如本文所用，术语“硫代烷氧基”是指基团-sra，其中ra是如本文所定义的“烷基”。如本文所用，术语“羧酰胺基”是指-nh-c(o)-w，其中w是氢或未取代或取代的烷基、烯烃、炔烃、环烷基、芳基或杂环基。如本文所用，术语“胺”被给予其普通含义并且包括伯胺、仲胺和叔胺。如本文所用，术语“酰胺基”是指式-c(o)nr’r”的基团，其中r’和r”是取代的或未取代的烷基、环烷基或杂环，或者r’和r”可形成环烷基或杂环。如本文所述，术语“磺酰胺基”是指基团-so2nr’r’。如本文所用，“任选取代的”基团可以是取代的或未取代的。取代基(或取代)基团可包括但不限于一个或多个独立地选自以下基团或其指定子集的取代基：低级(c1-c6)烷基、低级烯基、低级炔基、低级芳基、杂芳基、脂环族、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、低级烷氧基、低级芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二芳基烷基氨基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氧代、氧杂、羰基(--c(o))、羧基酯(--c(o)or)、甲酰胺基(--c(o)nh2)、羧基、酰氧基、-h、卤代、-cn、--no2、--n3、--sh、--oh、--c(o)ch3、全卤代烷基、全卤代烷氧基、全卤代酰基、胍、吡啶基、噻吩、呋喃基、吲哚、吲唑、酯、酰胺、膦酸酯、膦酸、磷酸酯、磷酰胺、磺酸酯、砜、硫酸酯、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和硫代酰胺、硫代烷基。任选取代的基团可以是未取代的(例如，--ch2ch3)、完全取代的(例如，--cf2cf3)、单取代的(例如，--ch2ch2f)或以在完全取代与单取代之间任何地方的水平取代的(例如，--ch2cf3)。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指载体、稀释剂、赋形剂或本发明的化合物的盐形式，其与药物组合物的制剂的其它成分相容。如本文所用，术语“药物组合物”是指任选与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的本发明的化合物。药物组合物优选显示出对环境条件的一定程度的稳定性，以使得它们适于制造和商业化目的。如本文所用，术语“有效量”、“治疗量”和“有效剂量”是指足够引发所需药理或治疗作用，由此产生对病症的有效预防或治疗的本发明化合物的量。可通过延迟或预防病症的发作或进展，以及延迟或预防与病症相关的症状的发作或进展来证明病症的治疗。也可通过症状的减少或消除、病症进展的逆转以及任何其它对患者健康的益处来证明病症的治疗。有效剂量可根据如患者的状况、病症症状的严重程度以及施用药物组合物的方式的因素而变化。如本文所用的术语“前药”旨在涵盖本发明的化合物的一类类似物，其中代谢不稳定部分通过可用的nh、c(o)h、cooh、c(o)nh2、oh或sh官能团连接至本发明的所述化合物。形成前药的部分通过代谢过程除去并且体内释放具有游离nh、c(o)h、cooh、c(o)nh2、oh或sh基团的活性化合物。前药适用于调节所述化合物的此类药代动力学性质，如溶解度和/或疏水性、在胃肠道中的吸收、生物利用度、组织穿透性和清除率。设计和制备此类前药是本领域的技术人员已知的并且描述于：各种形式的前药是本领域中熟知的并且描述于：a)thepracticeofmedicinalchemistry，camilleg.wermuth等人，第31章(academicpress，1996).b)designofprodrugs，由h.bundgaard编辑，(elsevier，1985)；33.c)atextbookofdrugdesignanddevelopment，p.krogsgaard-larson和h.bundgaard，编辑.第5章，第113-191页(harwoodacademicpublishers，1991)；以及d)hydrolysisindrugandprodrugmetabolism，bernardtesta和joachimm.mayer，(wiley-vch，2003).所述参考文献以引用的方式并入本文，特别是关于前药的描述。生物测定以下体外测定可用于测定本发明化合物与布罗莫结构域相互作用和/或抑制mv4-11急性髓性白血病细胞的生长的活性。布罗莫结构域测定的代表性数据总结于表3中，从而提供对本发明化合物的效用的支持。另外，某些化合物在如下文所述的基于mv4-11细胞的测定中具有活性。布罗莫结构域测定进行布罗莫结构域测定以测量某些化合物与布罗莫结构域之间的相互作用。为了测量化合物对brd4的直接活性，使用生物物理结合测定bromoscansm(discoverx，sandiego，ca)(最初针对激酶开发的一种改良的噬菌体展示系统)来获得本发明的布罗莫结构域抑制剂的解离常数(ki值)(natbiotechnol.2005年3月；23(3)：329-36)。根据来自discoverrx的bromoscan方案进行测定。简言之，将表达为t7噬菌体的融合衣壳蛋白的brd4布罗莫结构域与固相上的乙酰化肽配体结合并进行竞争结合。展示布罗莫结构域的t7噬菌体菌株在源自bl21菌株的大肠杆菌宿主中的24孔区块中并行生长。使大肠杆菌生长至对数期，并用来自冷冻储备液的t7噬菌体感染(感染复数＝0.4)，并在32℃下振荡孵育直至溶解(90-150分钟)。将溶解产物离心(5,000xg)并过滤(0.2μm)以除去细胞碎片。将链霉亲和素包被的磁珠用生物素化的小分子或乙酰化肽配体在室温下处理30分钟以产生用于布罗莫结构域测定的亲和树脂。用过量的生物素封闭配体珠粒，并用封闭缓冲液(seablock(pierce)、1％bsa、0.05％tween20、1mmdtt)洗涤以除去未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。通过在1x结合缓冲液(17％seablock、0.33xpbs、0.04％tween20、0.02％bsa、0.004％叠氮化钠、7.4mmdtt)中组合布罗莫结构域、配体亲和珠粒和测试化合物来组装结合反应。将测试化合物制备为在100％dmso中的1000x储备液，且随后在单乙二醇(meg)中1∶10稀释以便以100x筛选浓度产生储备液(所得储备溶液是10％dmso/90％meg)。然后将化合物直接稀释到测定中，以使得dmso和meg的最终浓度分别是0.1％和0.9％。所有反应在聚苯乙烯96孔板中进行，最终体积为0.135ml。将测定板在室温下振荡孵育1小时，并且将亲和珠粒用洗涤缓冲液(1xpbs、0.05％tween20)洗涤。然后将珠粒重新悬浮于洗脱缓冲液((1xpbs、0.05％tween20、2μm非生物素化的亲和配体)中，并且在室温下振荡孵育30分钟。通过qpcr测量洗脱液中的布罗莫结构域浓度。在0至10μm范围内的11种化合物浓度下收集数据。然后从用hill等式(hill斜率被设置为-1)产生的标准剂量-响应曲线和利用levenberg-marquardt算法的非线性最小二乘拟合得到kd值。响应＝背景+信号-背景/1+(kdhill斜率/剂量hill斜率)数据在表3中作为相对活性报道其中小于100nm的kd由(+++)表示，100nm与1μm之间的kd由(++)表示，1μm至大于10μm的kd由(+)表示。表3实施例编号bromoscan相对活性1+++5+++6+++7+++60+++108+++112+++116+++120++124++128++132++140++144++148+152++160+++161+++162+++163+++164+++165+166+++167+++170+++171+++172+++173+++175++体外细胞活力为了进一步表征本发明的布罗莫结构域抑制剂的活性，使用mv4-11细胞进行细胞活力测定。先前，mv4-11细胞系(含有mll-af4染色体易位的急性骨髓性白血病细胞系)显示对bet抑制剂敏感(nature.2011年10月2日；478(7370)：529-33)。我们独立地证实了在此细胞系中短暂暴露于bet抑制剂后myc基因表达的显著抑制(图1)。将mv4-11急性骨髓性白血病细胞(美国典型培养物保藏中心，manassas，va)以大约30,000个细胞/孔添加至含有补充有10％胎牛血清(fbs)的rpmi-1640培养基的96孔透明底部测定板中，并且在37℃、5％co2和95％湿度下孵育24小时。包括不含细胞的对照孔以测量背景荧光信号。将测试化合物以10-20μm溶解并且在dmso中两倍稀释以产生化合物溶液的工作储备液。随后将等分部分的工作储备溶液在基础rpmi-1640培养基中稀释100倍，然后将其进一步稀释10倍至含有细胞的测定板中，以提供0.04μm-20μm范围内的10个测试浓度。在72小时暴露后，使用(promega，madison，wi)测量细胞活力以使用四参数剂量-响应模型计算gi50(导致50％生长抑制的化合物浓度)。在产生剂量响应曲线之前，使用无细胞对照值(平均值+/-标准偏差)将所述数据减去背景，并且使用graphpadprism绘制荧光值对测试化合物的log10浓度的曲线。然后将得到的s形曲线拟合到图上，并且使用4参数(4pl)算法使用以下方程计算ic50值：4(pl)f(x)＝(a-d)/(1+(x/c)b+d，其中a＝下部渐近线(基线响应)，d＝上部渐近线(最大响应)，c＝引起a与d之间半途的响应的药物浓度，b＝曲线的斜率。本发明的某些化合物具有小于1μm的gi50值，一些化合物具有1μm与20μm之间的gi50值，并且其它化合物具有大于20μm的gi50值，从而表明本发明的化合物针对抑制mv4；11细胞的生长的效力范围。所观察到的具体药理学反应可根据并取决于所选择的具体活性化合物或是否存在药物载体以及所采用的制剂类型和施用方式而变化，并且根据本发明的实践考虑结果中的此类预期变化或差异。用于制备化合物的一般方法本发明还提供用于合成本发明化合物的方法。本发明还提供用于合成适用作制备本发明化合物中的中间体的化合物的方法。可使用容易获得的起始材料和试剂根据下述方法制备化合物。在这些反应中，可使用本身为本领域普通技术人员已知、但在本文中没有详细描述的变体。有机合成领域的技术人员将理解存在产生本发明化合物的多种方式。示例性合成方法(包括针对表1和2中提到的特定的选定化合物的那些)如本文所述。将了解，除非另外说明，否则在给定通常或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可使用其它工艺条件。最佳反应条件可根据所使用的具体反应物或溶剂变化，但这类条件可由本领域的普通技术人员通过常规优化程序来确定。有机合成领域的技术人员理解，诸如c(o)oh、c(o)和c(o)h、nh、c(o)nh2、oh和sh部分的易断裂部分可根据需要受保护和脱保护。c(o)oh部分的保护基团包括但不限于烯丙基、苯甲酰基甲基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、乙基、甲基、2，2，2-三氯乙基等。c(o)和c(o)h部分的保护基团包括但不限于：1，3-二氧基缩酮、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二噻烷基缩酮(1，3-dithianylketal)、o-甲基肟、o-苯基肟等。nh部分的保护基团包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄基(苯基甲基)、亚苄基、苄氧基羰基(cbz)、叔丁氧基羰基(boc)、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。oh和sh部分的保护基团包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基(cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯基甲基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、三苯基甲基、2-(三苯基膦基)乙氧基羰基等。保护基团的论述提供于t.h.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，newyork(1999)中。实施例现在将参考以下说明性实例进一步描述本发明，其中除非另外说明，否则：(i)温度以摄氏度(℃)给出；操作在室温(rt)或环境温度下进行，即在18-25℃的范围内；(ii)除非另外说明，否则有机溶液经无水硫酸钠或硫酸镁干燥；蒸发有机溶剂在减压下使用旋转蒸发器进行；(iii)柱色谱法意指硅胶上的快速色谱法；在硅胶板上进行薄层色谱(tlc)；(iv)通常，通过tlc或液相色谱法/质谱法(lc/ms)跟踪反应过程并且仅出于说明给出反应时间；(v)最终产物具有令人满意的质子核磁共振(nmr)光谱和/或质谱数据；(vi)产率仅出于说明给出并且不一定是可通过坚持不懈的工艺开发获得的那些；如果需要更多的材料，则重复制备；(vii)当给出时，nmr数据呈主要诊断质子的δ值的形式，相对于作为内部标准的四甲基硅烷(tms)以每百万分数(ppm)给出，并且在所示溶剂中获得；(viii)化学符号具有其通常含义；(ix)如果赋予给定化合物的命名不对应于本文所述的化合物结构，则将以所述结构为准；(x)溶剂比率以体积：体积(v/v)术语给出。式i、ii和iii的化合物可根据如下所示的方案1制备。溴苯胺(1或6)、硼酸(4)、胺(10)以及烷基化和酰化试剂(11)可商购或可通过已知方法制备。在热条件下溴苯胺(1)与丙二酸二烷基酯(2)的反应将产生化合物(3)，然后可在铃木反应(suzukireaction)条件下用合适的烷基或芳基或杂芳基硼酸(4)处理以产生化合物5。或者，可通过使适当取代的苯胺(6)与丙二酸二烷基酯(2)在热条件下反应来制备化合物5。随后可通过与多磷酸(ppa)加热来将化合物(5)环化以产生4-羟基喹啉-2(1h)-酮衍生物(7)。4-羟基喹啉-2(1h)-酮(7)与pocl3的反应将产生相应的二氯化合物(8)，并且随后用hcl水溶液处理化合物(8)将产生化合物9。用合适的胺r1-l2-nh-r2(10)(其中每个变量如先前所定义)处理化合物9将产生相应的胺(式ii)。式ii的化合物可根据本领域的技术人员已知的方法通过用合适的物质x-l3-r6(11)烷基化而进一步衍生化以得到式i的化合物，其中l3和r6如先前所定义，并且x表示离去基团。方案1方案2说明用于制备本发明化合物的替代合成途径。可按照合成步骤制备6-溴-4-氯喹啉-2(1h)-酮(12)，以制备方案1中的化合物9。可用甲基碘处理化合物12以提供化合物13，然后可用适当的烷基或芳基或杂芳基硼酸(4)在铃木反应条件下处理以得到化合物14。用合适的胺(10)使化合物14烷基化将产生相应的氨基衍生物(式ii)，其可通过用合适的烷基化或酰化试剂(11)处理进一步衍生化以得到式i化合物。方案2合成实施例实施例1-4可以与实施例5(下文)类似的方式制备，在步骤3中用合适的肼取代1-甲基-1-苯肼并且用合适的4-(4-氯-2-甲氧基喹啉取代4-(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑。实施例5.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基-2-苯基肼基)-喹啉-2(1h)-酮。步骤1.6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉。在0℃下，向6-溴-4-氯喹啉-2(1h)-酮(1.8g，6.96mmol)于dcm(20ml)中的搅拌溶液添加ag2co3(1.92g，6.96mmo)和mei(1.09g，7.66mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用h2o淬灭。分离各层，并且用盐水洗涤有机层，经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，于石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)以提供呈黄色固体的6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(2)(1.4g)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)272.1/274.1。步骤2.4-(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑。在90℃下在n2气氛下，向6-溴-4-氯-2-甲氧基喹啉(1.4g，5.13mmol)、(3，5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(860mg，6.15mmol)于mecn/二噁烷/h2o(12/12/4ml)中的混合物添加k2co3(2.0g，15.38mmol)和pd(dppf)cl2.dcm(400mg，0.51mmol)。在90℃下搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，将反应混合物浓缩且通过快速色谱法纯化(硅胶，于石油醚中的0％～20％乙酸乙酯)以提供呈黄色油状物的4-(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑(4)(1.2g，81％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)289.2/291.2。步骤3.4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑。在90℃下在n2气氛下，向4-(4-氯-2-甲氧基喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑(110mg，0.38mmol)、1-甲基-1-苯肼(53mg，0.42mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物添加pd2(dba)3(35.2mg，0.038mmol)、xantphos(33g，0.057mmol)和tbuok(128mg，1.14mmol)。在90℃下搅拌1小时之后，将反应混合物冷却至室温，将反应混合物浓缩且通过快速色谱法纯化(硅胶，于石油醚中的0％～50％乙酸乙酯)以提供呈黄色油状物的甲基4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑(4)(31mg，21％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)375.2。步骤4.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-2(1h)-酮。在120℃下在n2气氛下，向甲基4-(2-甲氧基-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑(31mg，0.09mmol)于dmf(0.5ml)中的搅拌溶液添加licl(36mg，0.9mmol)和tsoh.h2o(180mg，0.9mmol)。在120℃下搅拌4小时之后，将反应混合物冷却至室温，并且将反应混合物分配于ea与h2o之间。分离各层，并且将有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且将残余物通过r.p.hplc(c18，于h2o与0.1％甲酸中的0％～90％乙腈)纯化以提供呈白色固体的6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-2(1h)-酮(10.7mg，36％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)361.3。1hnmr(400mhz，dmso)δ11.06(s，1h)，9.24(s，1h)，7.91(s，1h)，7.52(dd，j＝8.5，1.5hz，1h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，7.29-7.21(m，2h)，6.88(d，j＝8.0hz，2h)，6.84-6.79(m，1h)，5.51(s，1h)，3.19(s，3h)，2.43(s，3h)，2.27(s，3h)。实施例6-107可以与实施例5类似的方式制备，取代合适的肼和氯喹啉。实施例108.4-(3-氯苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮)。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(30mg，0.08mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(23mg，0.16mmol)，按照在实施例170中概述的类似程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮(7mg，23％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)380.3。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.89(s，1h)，7.97(s，1h)，7.70(t，j＝6.0hz，1h)，7.48(dd，j＝8.4，1.6hz，1h)，7.43(s，1h)，7.41-7.30(m，4h)，5.19(s，1h)，4.48(d，j＝5.8hz，2h)，2.44(s，3h)，2.27(s，3h)。实施例109-155可以与实施例108类似的方式制备。实施例156.(r)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-2(1h)-酮。按照如实施例170中的类似程序，但用(r)-(+)-α-甲基苄胺取代苄胺，获得呈膏状固体的所需产物(11mg)。δh(dmso-d6，400mhz)10.85(s，1h，nh)，8.22(s，1h，ar)，7.45(d，1h，j＝8.4，ar)，7.42-7.27(m，5h，ar)，7.24(t，1h，j＝6.4，nh)，7.14(d，1h，j＝8.4，ar)，5.09(s，1h，ch)，4.67(t，1h，j＝6.4，ch)，2.43(s，3h，me)，2.27(s，3h，me)，1.56(d，3h，j＝6.4，chme)。实施例157-159可以与实施例156类似的方式制备。实施例160.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-n，n-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺。步骤1.5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1)。向5-氨基-2-溴苯甲酸(10.8g，50mmol)于meoh(50ml)中的搅拌溶液添加socl2(18ml)。在50℃下搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩且分配于乙酸乙酯(50ml)与h2o(50ml)之间。分离各层，并且用饱和nahco3和盐水洗涤有机层，经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且所获得的粗产物5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(1)(11.5g，100％)不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)230.1/232.1。步骤2.2-溴-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸甲酯(2)。在0℃下向5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯(11.5g，50mmol)和tea(20.5ml，150mmol)于thf(150ml)中的溶液添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(11.3g，75mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用饱和nahco3淬灭，分离各层，并用乙酸乙酯(50mlx3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且所获得的粗产物2-溴-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸甲酯(2)(12.9g，75％)不经纯化即用于下一步骤中。lc-ms(esi)：m/z(m/m+1)344.0/346.0。步骤3.6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(3)。将2-溴-5-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺基)苯甲酸甲酯(2)(5g，14.5mmol)于ppa(24.5g)中的混合物在130℃下搅拌8小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入冰水中并且通过过滤收集新产生的黄色固体以提供6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(3)(5g，定量产率)，其不经纯化即用于下一步骤。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)298.1/300.1。步骤4.6-溴-2，4-二氯喹啉-7-甲酸甲酯(4)。将6-溴-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(3)及其异构体(4.3g，14.5mmol)于pocl3(25ml)中的混合物在130℃下搅拌8小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，于石油醚中的0％～50％乙酸乙酯)以提供呈黄色固体的6-溴-2，4-二氯喹啉-7-甲酸甲酯(4)(238mg，5％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)334.0/336.0。步骤5.6-溴-4-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(5)。向6-溴-2，4-二氯喹啉-7-甲酸酯(4)(238mg，0.71mmol)于二噁烷(5ml)中的悬浮液添加6nhcl(5ml)。在100℃下搅拌过夜之后，将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，于石油醚中的0％～50％乙酸乙酯)以提供呈黄色固体的6-溴-4-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(5)(128mg，57％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)316.0/318.0。步骤6.4-(苄基氨基)-6-溴-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(6)。向6-溴-4-氯-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(5)(128mg，0.4mmol)于dmso(2ml)中的溶液添加苄胺(86mg，0.8mmol)。在120℃下搅拌过夜之后，将反应混合物冷却至室温、用水稀释并且用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且通过快速色谱法纯化残余物(硅胶，于石油醚中的0％～80％乙酸乙酯)以提供呈黄色固体的4-(苄基氨基)-6-溴-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(6)(150mg，97％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)387.0/389.0。步骤7.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(7)。在n2气氛下，向4-(苄基氨基)-6-溴-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(6)(150mg，0.39mmol)于二噁烷/h2o(2ml/0.05ml)中的溶液添加pd(dppf)cl2dcm(32mg，0.039mmol)、k2co3(161mg，1.17mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(71mg，0.5mmol)。在100℃下搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩并且通过快速色谱法纯化(硅胶，于石油醚中的0％～80％乙酸乙酯)以提供呈黄色固体的4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(7)(109mg，69％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)404.4。步骤8.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸(8)。向4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸甲酯(7)(109mg，0.09mmol)于meoh/thf/h2o(2ml/2ml/0.5ml)中的溶液添加naoh(11mg，0.27mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物通过1nhcl酸化至ph～1。用85％dcm/ipa(10ml*3)萃取且经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且残余物4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸(8)(105mg，定量产率)不经纯化即用于下一步骤。lc-ms(esi)：m/z(m+1)390.2。步骤9.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-n，n-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺。向4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸(8)(36mg，0.09mmol)于dmf(2ml)中的溶液添加二甲胺hcl盐(9mg，0.11mmol)、diea(36mg，0.27mmol)和hbtu(51mg，0.135mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用饱和nahco3淬灭且用乙酸乙酯(10ml)萃取。将有机层经na2so4干燥。在真空下除去溶剂并且将残余物通过制备型hplc(c18，于h2o与0.1％甲酸中的0％-90％乙腈)纯化以提供呈白色固体的4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-n，n-二甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺t1-53(9)(7mg，19％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)417.2。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.98(s，1h)，8.00(s，1h)，7.77-7.71(m，1h)，7.40-7.31(m，4h)，7.28-7.23(m，1h)，7.17(s，1h)，5.21(s，1h)，4.44(d，j＝5.6hz，2h)，2.84(s，3h)，2.63(s，3h)，2.27(s，3h)，2.12(s，3h)。实施例161：4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺。经由4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸(35mg，0.09mmol)和nh4cl(15mg，0.27mmol)，按照在实施例160中概述的类似程序获得呈白色固体的4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺(4mg，11％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)389.3。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.97(s，1h)，7.94(s，1h)，7.72-7.67(m，2h)，7.41-7.32(m，6h)，7.29-7.23(m，1h)，5.21(s，1h)，4.43(d，j＝5.6hz，2h)，2.27(s，3h)，2.11(s，3h)。实施例162.4-(苄基氨基)-6，7-双(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮。步骤1.4-(苄基氨基)-6，7-二溴喹啉-2(1h)-酮。从3，4-二溴苯胺(3.5g，14mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(3.2g，21mmol)开始，按照与在实施例160中概述的程序类似的程序获得呈白色固体的4-(苄基氨基)-6，7-二溴喹啉-2(1h)-酮(20mg，24％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2/m+4)＝406.9/408.9/410.9。步骤2.4-(苄基氨基)-6，7-双(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮。从4-(苄基氨基)-6，7-二溴喹啉-2(1h)-酮(8a，20mg，0.05mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(18mg，0.125mmol)开始，按照在实施例160中概述的类似程序获得呈白色固体的4-(苄基氨基)-6，7-双(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮(9mg，40％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)441.2。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.85(s，1h)，8.09(s，1h)，7.81-7.75(m，1h)，7.40-7.33(m，4h)，7.30-7.23(m，1h)，7.21(s，1h)，5.21(s，1h)，4.47(d，j＝5.6hz，2h)，2.18-1.85(m，12h)。实施例163.4-(3-氯苄基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮。步骤1.6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮。从4-二溴苯胺(10g，60mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(10.8g，72mmol)开始，按照与以上呈现的那些程序类似的程序获得呈黄色固体的6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(1.3g，40％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)381.2/383.2。步骤2.4-(3-氯苄基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(70mg，0.12mmol)和吡啶-3-基硼酸(47mg，0.24mmol)开始，按照以上概述的类似程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-(吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮(7mg，16％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)362.4。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.91(s，1h)，9.04(d，j＝2.0hz，1h)，8.57(dd，j＝4.7，1.4hz，1h)，8.43(s，1h)，8.20-8.14(m，1h)，7.92-7.83(m，2h)，7.52(dd，j＝7.9，4.8hz，1h)，7.46(s，1h)，7.43-7.31(m，4h)，5.21(s，1h)，4.51(d，j＝5.7hz，2h)。实施例164.4-(3-氯苄基氨基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(50mg，0.14mmol)和3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(70mg，0.28mmol)开始，按照与上文概述的那些程序类似的程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮(13mg，24％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)392.4。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.91(s，1h)，8.65(d，j＝1.7hz，1h)，8.41(s，1h)，8.31(d，j＝2.7hz，1h)，7.91(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.87-7.82(m，1h)，7.74-7.71(m，1h)，7.46(s，1h)，7.41-7.31(m，4h)，5.20(s，1h)，4.51(d，j＝5.7hz，2h)，3.94(s，3h)。实施例165.4-(3-氯苄基氨基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(70mg，0.19mmol)和2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(59mg，0.38mmol)开始，按照以上概述的类似程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-(2-甲氧基吡啶-3-基)喹啉-2(1h)-酮(13mg，18％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)392.4。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.85(s，1h)，8.20(d，j＝3.2hz，1h)，8.16(s，1h)，7.86-7.82(m，1h)，7.76-7.67(m，2h)，7.44(s，1h)，7.42-7.30(m，3h)，7.27(d，j＝8.6hz，1h)，7.14(dd，j＝7.2，5.0hz，1h)，5.18(s，1h)，4.47(d，j＝5.9hz，2h)，3.91(s，3h)。实施例166：4-(3-氯苄基氨基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-2(1h)-酮。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(70mg，0.19mmol)和吡啶-4-基硼酸(95mg，0.77mmol)开始，按照与实施例170类似的程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-2(1h)-酮(7mg，10％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)362.4。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.97(s，1h)，8.66(d，j＝5.5hz，2h)，8.52(s，1h)，7.99-7.95(m，1h)，7.94-7.88(m，1h)，7.83(d，j＝6.1hz，2h)，7.46(s，1h)，7.42-7.31(m，4h)，5.21(s，1h)，4.52(d，j＝5.7hz，2h)。实施例167.4-(3-氯苄基氨基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮)。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(30mg，0.08mmol)和1-甲基-1h-吡唑-4-基硼酸(21mg，0.16mmol)，按照在实施例170中概述的类似程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮(8mg，27％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)365.3。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.76(s，1h)，8.22(s，1h)，8.09(s，1h)，7.90(s，1h)，7.71-7.65(m，2h)，7.44(s，1h)，7.43-7.31(m，3h)，7.21(d，j＝8.5hz，1h)，5.16(s，1h)，4.51(d，j＝5.8hz，2h)，3.89(s，3h)。实施例168.4-(3-氯苄基氨基)-6-苯基喹啉-2(1h)-酮。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(25mg，0.07mmol)和苯基硼酸(17mg，0.14mmol)，按照在实施例170中概述的类似程序获得呈白色固体的4-(3-氯苄基氨基)-6-苯基喹啉-2(1h)-酮(7mg，28％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)361.2。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.86(s，1h)，8.35(s，1h)，7.90-7.76(m，4h)，7.50(t，j＝7.7hz，2h)，7.45(s，1h)，7.42-7.30(m，5h)，5.19(s，1h)，4.50(d，j＝5.7hz，2h)。实施例169.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-4-(2-氟苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮。步骤1.6-溴-4-(3-氯苄基氨基)-8-氟喹啉-2(1h)-酮。从4-溴-2-氟苯胺(5.0g，26.3mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(4.7g，31.6mmol)，获得呈黄色固体的6-溴-4-(3-氯苄基氨基)-8-氟喹啉-2(1h)-酮(1.35g)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)381.2/383.2。步骤2.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-4-(2-氟苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮。从6-溴-4-(3-氯苄基氨基)-8-氟喹啉-2(1h)-酮(60mg，0.16mmol)和3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(33mg，0.24mmol)，获得呈白色固体的6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-4-(2-氟苄基氨基)喹啉-2(1h)-酮(12mg，20％)。lc-ms(esi)：m/z(m/m+2)398.5/400.5。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.84(s，1h)，7.83(s，1h)，7.80-7.75(m，1h)，7.49(d，j＝11.5hz，1h)，7.44(s，1h)，7.42-7.31(m，3h)，5.25(s，1h)，4.49(d，j＝5.8hz，2h)，2.45(s，3h)，2.29(s，3h)。实施例170.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮。步骤1.n1，n3-双(4-溴苯基)丙二酰胺。将4-溴苯胺(20mmol，3.44g，2当量)和二乙基丙二酸酯(10mmol，1.60g，1当量)加热至150℃持续20小时。将反应冷却并且用乙醇稀释且过滤以得到呈灰色固体的产物(1.10g，tlc.100％etoac)。δh(dmso-d6，400mhz)10.32(s，2h，2xnh2)，7.58(d，4h，j＝9.6，ar)，7.51(d，4h，j＝9.6，ar)，3.48(s，2h，ch2)；δc(dmso-d6，100mhz)165.9，138.7，132.0，121.4，115.4，46.4。步骤2.n1，n3-双(4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基)丙二酰胺。将来自步骤1的化合物(0.50mmol)和异噁唑硼酸(1.08mmol，2.2当量)溶解于甲苯/etoh(8ml/8∶2)中。添加2mna2co3(1.47mmol，735ul，3当量)和钯四(0.098mmol，113mg，20mol％)且加热至90℃持续5小时。将反应冷却，分配于etoac与h2o之间。将有机部分用h2o、饱和nacl洗涤，并且经na2so4干燥。梯度柱色谱法得到呈黄色固体的产物(117mg，tlc.1∶1/己烷∶etoac)。δh(cdcl3，400mhz)9.25(s，2h，2xnh2)，7.66(d，4h，j＝8.6，ar)，7.23(d，4h，j＝8.6，ar)，3.61(s，2h，ch2)，2.39(s，3h，me)，2.56(s，3h，me)。步骤3.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1h)-酮的制备。将来自步骤2的化合物(117mg)用多磷酸(585mg，按重量计5当量)处理且加热至140℃持续5小时。将反应冷却，用h2o稀释，超声处理且过滤以得到呈白色固体的所需产物(65mg，tlc.5％meoh/etoac)。δh(dmso-d6，400mhz)11.43(brs，1h，oh)，11.30(s，1h，nh)，7.70(s，1h，ar)，7.51(dd，1h，j＝8.4，1.6，ar)，7.35(d，1h，j＝8.4，ar)，5.77(s，1h，ch)，2.40(s，3h，me)，2.22(s，3h，me)。步骤4.4-氯-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮的制备。将步骤3化合物(0.156mmol，40mg)用net3(0.469mmol，65ul，3当量)、pocl3(0.5ml)处理并且加热至65℃持续3小时。将反应冷却，分配于etoac与h2o之间。将有机部分用h2o、饱和nacl洗涤，并且经na2so4干燥。梯度柱色谱法得到呈褐色固体的所需中间体4-(2，4-二氯喹啉-6-基)-3，5-二甲基异噁唑(tlc.8∶2/己烷∶etoac)。将固体溶解于二噁烷(2ml)中且添加6mhcl(2ml)并回流4小时。将反应冷却，用h2o稀释，用固体k2co3中和至ph9且过滤以得到呈膏状固体的所需产物(34mg，1∶1/己烷∶etoac)。δh(dmso-d6，400mhz)12.15(s，1h，nh)，7.78(s，1h，ar)，7.67(d，1h，j＝8.4，ar)，7.48(d，1h，j＝8.4，ar)，6.89(s，1h，ch)，2.42(s，3h，me)，2.24(s，3h，me)。步骤5.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)喹啉-2(1h)-酮。将来自步骤4的化合物(0.036mmol，10mg)在dmso与2-cl-苄胺(1ml)的1∶1混合物中加热至120℃过夜至48小时。将反应冷却，分配于etoac与h2o之间。将有机部分用h2o、饱和nacl洗涤，并且经na2so4干燥。梯度柱色谱法得到在冻干后呈膏状固体的所需产物(10mg，tlc.5％meoh/dcm)。δh(dmso-d6，400mhz)10.86(s，1h，nh)，7.99(s，1h，ar)，7.71(t，1h，j＝5.2，nh)，7.56(d，1h，j＝8.8，ar)，7.40-7.21(m，6h，ar)，5.16(s，1h，ch)，4.46(d，2h，j＝5.2，ch2)，2.42(s，3h，me)，2.26(s，3h，me)。实施例171.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((2-甲氧基苄基)氨基)喹啉-2(1h)-酮。按照如实施例170中的类似程序，但在步骤5中用2-ome-苄胺取代苄胺，获得呈膏状固体的所需产物(7mg)。δh(dmso-d6，400mhz)10.87(s，1h，nh)，8.00(s，1h，ar)，7.58(t，1h，j＝5.2，nh)，7.47(d，1h，j＝8.8，at)，7.31(d，1h，j＝8.8，ar)，7.26(t，1h，j＝7.2，ar)，7.17(d，1h，j＝7.2，ar)，7.04(d，1h，j＝7.2，ar)，6.90(t，1h，j＝7.2，ar)，5.07(s，1h，ch)，4.40(d，2h，j＝5.2，ch2)，3.88(s，3h，ome)，2.43(s，3h，me)，2.27(s，3h，me)。实施例172.6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-4-((2-氟苄基)氨基)喹啉-2(1h)-酮。按照如实施例170中的类似程序，但在步骤5中用2-f-苄胺取代苄胺，获得呈膏状固体的所需产物(9mg)。δh(dmso-d6，400mhz)10.92(s，1h，nh)，7.99(s，1h，ar)，7.64(t，1h，j＝5.6，nh)，7.47(d，1h，j＝8.4，ar)，7.40-7.28(m，3h，ar)，7.27-7.14(m，2h，ar)，5.19(s，1h，ch)，4.49(d，2h，j＝5.6，ch2)，2.43(s，3h，me)，2.26(s，3h，me)。实施例173-178可以与实施例170类似的方式获得。实施例179.4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-n-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺。经由4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酸(35mg，0.09mmol)和2-氨基乙醇(11mg，0.18mmol)，通过使用pybop(66mg，0.13mmol)作为偶联试剂，按照在实施例160步骤9中概述的类似程序获得呈白色固体的4-(苄基氨基)-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-n-(2-羟乙基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺(3mg，8％)。lc-ms(esi)：m/z(m+1)433.3。1hnmr(400mhz，dmso)δ10.96(s，0h)，8.20(t，j＝5.6hz，0h)，7.95(s，0h)，7.69(t，j＝5.9hz，0h)，7.39-7.31(m，j＝8.9，5.6hz，2h)，7.28-7.24(m，0h)，5.21(s，0h)，4.64(t，j＝5.4hz，0h)，4.43(d，j＝5.6hz，1h)，3.30(s，1h)，3.21-3.15(m，1h)，2.25(s，3h)，2.09(s，3h)。尽管在本文中说明且详细描述了本发明的具体实施方案，但是本发明不限于此。上述详细描述被提供作为本发明的示例，并且不应被解释为构成对本发明的任何限制。修改对于本领域的技术人员将是显而易见的，并且不脱离本发明的精神的所有修改旨在包括在所附权利要求的范围内。当前第1页12