(S)‑5‑苄基‑N‑(5‑甲基‑4‑氧代‑2,3,4,5‑四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯‑3‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑甲酰胺的晶型的制作方法

本发明涉及(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的新的晶型。
背景技术：
：国际公开号wo2014/125444(对应于美国专利申请公开号us2015/0353533a1)描述了一系列化合物，其为rip1抑制剂，且其可用于治疗rip1-介导的疾病。特别公开了(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。鉴定该化合物稳定的晶型将是高度期望的，以提供适用于治疗rip1-介导的疾病和障碍的该化合物形式，具体地，适用于给药至有需要的人的形式。技术实现要素：本发明涉及化合物：(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(以下称为"化合物a")的晶型，其中所述晶型为化合物a的溶剂合物的晶型。本发明化合物a的具体结晶溶剂合物为(c1-c4)烷基-乙酸酯、(c1-c3)烷基-醇、甲氧基-环戊烷、甲基-四氢呋喃和水(水合物)的溶剂合物。化合物a的其它结晶溶剂合物为混合溶剂合物，如其它溶剂合物的水合物形式，如(c1-c3)烷基-醇-水溶剂合物。更具体地，本发明涉及化合物a的结晶乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、水、乙醇、异丙醇、甲基-异丁基酮、2-甲基-四氢呋喃、碳酸二甲酯和甲氧基-环戊烷溶剂合物的形式。化合物a由结构(i)表示:化合物a可用于抑制rip1，且用于治疗疾病如炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。化合物a也可用于治疗疾病如牛皮癣和类风湿性关节炎和用于治疗烧伤。附图简述图1显示化合物a-形式1的x-射线粉末衍射图。图2显示化合物a的乙酸甲酯溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图3显示化合物a的乙酸乙酯溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图4显示化合物a的乙酸正丙酯溶剂合物x-射线粉末衍射图。图5显示化合物a的乙酸异丙酯溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图6显示化合物a的乙醇溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图7显示化合物a一水合物的x-射线粉末衍射图。图8显示化合物a的异丙醇溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图9显示化合物a的甲基-异丁基酮溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图10显示化合物a的2-甲基-四氢呋喃溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图11显示化合物a的碳酸二甲酯溶剂合物的x-射线粉末衍射图。图12显示化合物a的甲氧基-环戊烷溶剂合物的x-射线粉末衍射图。发明详述如上所述，(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或化合物a在本发明的晶型中以游离碱存在，即，非盐形式。因此，术语“化合物a”预期表示(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游离碱)。本文描述了化合物a的无水晶型(形式1)(以下称为，化合物a-形式1)，其中所述晶型的特征在于x-射线粉末衍射(xrpd)图基本上如图1所示。还描述了化合物a-形式1，其特征在于衍射数据基本上如表1所示。已发现化合物a将与多种溶剂形成结晶溶剂合物。本发明化合物a的具体结晶溶剂合物为(c1-c4)烷基-乙酸酯、(c1-c3)烷基-醇、甲氧基-环戊烷、甲基-四氢呋喃和水(水合物)的溶剂合物。化合物a的其它结晶溶剂合物为混合溶剂合物，如其它溶剂合物的水合物形式，如(c1-c3)烷基-醇-水溶剂合物。因此，本发明涉及化合物a的结晶溶剂合物形式。具体地，本发明涉及化合物a的结晶乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、水、乙醇、异丙醇、甲基-异丁基酮、2-甲基-四氢呋喃、碳酸二甲酯和甲氧基-环戊烷溶剂合物形式。因此，在一个实施方案中，本发明涉及化合物a-乙酸甲酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图2一致。本发明还涉及化合物a-乙酸甲酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表2一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-乙酸乙酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图3一致。本发明还涉及化合物a-乙酸乙酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表3一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-乙酸正丙酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图4一致。本发明还涉及化合物a-乙酸正丙酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表4一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-乙酸异丙酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图5一致。本发明还涉及化合物a-乙酸异丙酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表5一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-乙醇溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图6一致。本发明还涉及化合物a-乙醇溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表6一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a一水合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图7一致。本发明还涉及化合物a-一水合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表7一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-异丙醇溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图8一致。本发明还涉及化合物a-异丙醇溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表8一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-甲基-异丁基酮溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图9一致。本发明还涉及化合物a-甲基-异丁基酮溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表9一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-2-甲基-四氢呋喃溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图10一致。本发明还涉及化合物a-2-甲基-四氢呋喃溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表10一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-碳酸二甲酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图11一致。本发明还涉及化合物a-碳酸二甲酯溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表11一致。本发明的另一实施方案涉及化合物a-甲氧基-环戊烷溶剂合物，其中所述晶型的特征在于xrpd图谱基本上与图12一致。本发明还涉及化合物a-甲氧基-环戊烷溶剂合物，其中所述晶型的特征在于衍射数据基本上与表12一致。由于其潜在医药应用，化合物a的晶型优选为药学上可接受的晶型。这些药学上可接受的晶型包括溶剂合物和非溶剂合物形式。因此，化合物a-形式1为化合物a的药学上可接受的晶型。与化合物a的药学上可接受的结晶溶剂合物形式相关的溶剂为药学上可接受的。theinternationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse(ich)guidanceforindustryq3cimpurities:residualsolvents(1997)，推荐了何种量的残留溶剂被认为在药物中是安全的。术语"允许日接触量"(pde)定义为残留溶剂药学上可接受的摄取量。评估残留溶剂对人类健康的可能风险，并归属于以下三类之一：1类溶剂：要避免的溶剂；已知的人类致癌物质，强烈疑似的人类致癌物质和环境危害；2类溶剂：限制性溶剂；非遗传毒性动物致癌物质或其他不可逆的毒性如神经毒性或致畸性的可能致病因子；疑似其他显著但可逆性毒性的溶剂；3类溶剂：毒性低的溶剂；对人体毒性低的溶剂；不需要限制基于健康的暴露。3类溶剂每天的pde为50mg以上。已经为没有发现足够的毒理学数据的溶剂创建了单独的一组4类溶剂。这些溶剂没有发现足够的毒理学数据来建立pde。通常接受在药学上可接受的溶剂合物中存在的溶剂包括3类的那些溶剂。在本文所述的溶剂合物中，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙醇、水、甲基-异丁基酮和异丙醇为3类溶剂。因此，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙醇、水、甲基-异丁基酮和异丙醇溶剂合物通常可被认为是药学上可接受的溶剂合物。4类溶剂可能为药学上可接受的。在本文所述的溶剂合物中，2-甲基-四氢呋喃为4类溶剂。如本文所述，术语“本发明化合物”是指化合物a的晶型，其特征在于xrpd图谱基本上如图1-12所示和/或衍射数据基本上如表1-12所示。当在治疗用途或治疗方法方面使用时，术语“本发明化合物”是指化合物a的药学上可接受的晶型。本发明化合物的混合物，或化合物a的药学上可接受的晶型的混合物，可包括，例如，化合物a-形式1和化合物a一水合物的混合物。化合物a的一个药学上可接受的晶型为晶体化合物a-形式1，其特征在于xrpd图谱基本上如图1所示。化合物a的另一药学上可接受的晶型为晶体化合物a-形式1，其特征在于衍射数据基本上如表1所示。化合物a的其它药学上可接受的晶型可包括化合物a的乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙醇、水、异丙醇和甲基-异丁基酮结晶溶剂合物，其特征在于xrpd图谱基本上如图2-9所示和/或衍射数据基本上如表2-9所示。本领域的技术人员都知道且了解，使用的设备、湿度、温度、粉末晶体的取向，以及获取粉末xrpd图过程涉及的其他参数，可能引起衍射图的外观、强度和线位置的一些变化。与本发明提供的附图“基本上一致”的粉末x射线衍射图是以下xrpd图，本领域的技术人员认为该xrpd图表示的化合物具有与附图的xrpd图中提供的化合物相同的晶型。例如，xrpd图可与图1相同，或者更有可能稍微存在差异。这种xrpd图可不必显示本申请呈现的衍射图案中的每一个线条，和/或外观、强度可存在轻微变化，或者获取数据所涉及的条件差异导致的所述线条位置的移动。本领域技术人员能够通过对比它们的xrpd图，确定该结晶化合物样品具有与本文公开的晶型相同或不同的晶型。例如，本领域技术人员可以将晶体化合物a样品的xrpd图与图1重叠，利用本领域专业技能和知识，容易地确定该样品的xrpd图与化合物a-形式1的xrpd图是否基本一致。如果xrpd图与图1基本一致，样品的晶型可以容易和准确地确定为具有与化合物a-形式1相同的晶型。类似地，本领域技术人员能够确定由xrpd图获得的给定衍射角(以°2θ表示)与记载的值的位置是否大致相同。化合物a可特别用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍。该rip1激酶介导的疾病或障碍为通过激活rip1激酶介导的疾病或障碍，因此为其中抑制rip1激酶将提供益处的疾病或障碍。本发明的化合物可特别用于治疗可能至少部分地通过程序性坏死、凋亡或炎症细胞因子的产生来调节的疾病/障碍，尤其炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、银屑病、视网膜脱离、色素性视网膜炎、黄斑变性、胰腺炎、特应性皮炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊椎关节炎、痛风、全身型幼年特发性关节炎(sojia)、银屑病关节炎)、系统性红斑狼疮(sle)、干燥综合征、全身性硬皮病、抗磷脂综合征(aps)、血管炎、骨关节炎、肝损伤/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆疾病、原发性硬化性胆管炎(psc)、对乙酰胺基酚中毒、肝毒性)、肾损伤/受伤(肾炎、肾移植、手术、给药肾毒性药物例如顺铂、急性肾损伤(aki))、乳糜泻、自身免疫特发性血小板减少性紫癜(自身免疫性itp)、移植排斥、实体器官的缺血再灌注损伤、败血症、全身性炎症反应综合征(sirs)、脑血管意外(cva、中风)、心肌梗塞(mi)、动脉粥样硬化、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(als)、变应性疾病(包括哮喘和特应性皮炎)、多发性硬化、i型糖尿病、韦格纳肉芽肿、肺结节病、白塞氏病(behcet’sdisease)、白细胞介素-1转换酶(ice，也已知为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、慢性阻塞性肺病(copd)、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征(traps)、牙周炎、nemo-缺乏综合征(nf-κ-b关键调节基因(也已知为ikkγ或ikkg)缺乏综合征)、hoil-1缺乏((也已知为rbck1)heme-氧化的irp2泛素连接酶-1缺乏)、链状泛素链组装复合物(lubac)缺乏综合征、血液和实体器官恶性肿瘤、细菌感染和病毒感染(例如肺结核和流感)，和溶酶体贮积病(尤其是，戈谢病，并包括gm2神经节苷脂贮积病、α-甘露糖苷贮积症、天冬氨酰葡糖胺尿症、胆固醇酯贮积症、慢性己糖胺酶a缺乏、胱氨酸贮积症、达农病(danondisease)、法布里病、法伯病、岩藻糖苷沉积症、半乳糖唾液酸苷贮积症、gm1神经节苷脂贮积病、粘脂质累积、小儿游离唾液酸贮积病、幼年己糖胺酶a缺乏、克拉伯病、溶酶体酸脂酶缺乏、异染性脑白质营养不良、粘多糖累积病、多种硫酸酯酶缺乏症、尼曼匹克氏病、神经元蜡样脂褐质沉积症、庞皮病、致密性成骨不全症、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸贮积病、泰-萨克斯病(tay-sachs)，和沃尔曼病)。上述疾病/障碍的治疗可能涉及，更具体地，改善由于所述疾病导致的持续性器官受伤或损伤。例如，本发明的化合物尤其可以用于改善在局部缺血脑损伤或外伤性脑损伤后的脑组织受伤或损伤，或用于改善在心肌梗塞后的心脏组织受伤或损伤，或用于改善与亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默氏病或帕金森病有关的脑组织受伤或损伤，或用于改善与非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝胆管疾病或原发性硬化性胆管炎相关的肝组织受伤或损伤。此外，更具体地，选自本文所述的那些疾病/障碍的治疗可涉及，对与过量对乙酰氨基酚相关的肝组织损伤或损害的改善，或对肾移植或给药肾毒性药物或物质(例如顺铂)后肾组织损伤或损害的改善。化合物a可特别用于治疗炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、视网膜脱离、色素性视网膜炎、关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风和全身性幼年特发性关节炎(sojia))、移植排斥、和/或实体器官的局部缺血再灌注损伤。化合物a也可用于治疗烧伤。rip1-介导的疾病状况的治疗，或更广义的，免疫介导的疾病的治疗，可使用化合物a作为单一治疗实现，或以双重或多重组合治疗，特别用于治疗顽固性病情，如与其它抗炎和/或抗tnf试剂组合，其可以本领域已知的治疗有效量给药。化合物a可单独使用或与其它治疗剂组合使用。组合治疗因此包括给药至少一种药学上可接受的化合物a的晶型和至少一种其它治疗活性剂。化合物a和其它治疗活性剂可在单一药物组合物中一起给药或分开给药，且当分开给药时，其可同时或以任何顺序相继进行。将对化合物a和其它治疗活性剂的量和相对的给药时间进行选择以实现所需组合的治疗效果。因此在另一方面，提供一种组合，其包含化合物a的药学上可接受的晶型以及一种或多种其它治疗活性剂。在一方面，提供一种组合，其包含化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱，以及一种或多种其它治疗活性剂。在另一方面，提供一种组合，其包含化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一个的衍射数据，以及一种或多种其它治疗活性剂。因此在本发明一方面，化合物a的药学上可接受的晶型，或包含化合物a的药学上可接受的晶型的药物组合物可与一种或多种其它治疗剂，例如抗炎剂和/或抗tnf试剂组合使用，或该药物组合物包含该一种或多种其它治疗剂。例如，化合物a可以与其它抗炎药组合给药用于任一上述适应症，包括口服或局部皮质类固醇(如泼尼松和布地奈德)、抗-tnf药(包括抗tnf生物制剂)、5-氨基水杨酸和美沙拉秦制剂、羟基氯喹、硫代嘌呤(thiopurine)(咪唑硫嘌呤(azathioprin)、疏基嘌呤)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、钙神经素抑制剂(环孢菌素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸mtor抑制剂(西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司)、jak抑制剂(托法替尼(tofacitinib))、)、syk抑制剂(福他替尼(fostamatinib))、抗il6生物制剂、抗il1(阿那白滞素卡那单抗(canakinumab)利纳西普(rilonacept))、抗il12和il23生物制剂(尤特克单抗(ustekinumab))、抗il17生物制剂(苏金单抗(secukinumab))、抗cd22(依帕珠单抗)、抗整联蛋白试剂(那他珠单抗)、维多珠单抗(vedolizumab))、抗ifna(sifalimumab)、抗-cd20或cd4生物制剂和针对t细胞或b细胞受体或白介素的其它细胞因子抑制剂或生物制剂。合适的抗炎生物试剂的实例包括(抗il6rmab)、抗cd20mabs(利妥昔单抗和奥伐木单抗(ofatumumab))、阿巴西普阿那白滞素尤特克单抗和贝利单抗(belimumab)其它合适的抗炎生物试剂的实例包括卡那单抗利纳西普苏金单抗、依帕珠单抗、sifalimumab和尤特克单抗合适的抗tnf试剂生物试剂的实例包括依那西普阿达木单抗英夫利昔单抗赛妥珠单抗和戈利木单抗(golimumab)因此，本发明一个实施方案涉及治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍的方法，包括向需要的人给药治疗有效量的化合物a的药学上可接受的晶型。在另一实施方案中，本发明涉及治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍的方法(具体地，本文所述的疾病或障碍)，包括向需要的人给药治疗有效量的化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱。本发明还涉及治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍的方法(具体地，本文所述的疾病或障碍)，包括向需要的人给药治疗有效量的化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一个的衍射数据。具体地，本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型，其用于治疗。更具体地，本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱，其用于治疗。本发明还提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一个的衍射数据，其用于治疗。在另一实施方案中，本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型，其用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍。更具体地，本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱，其用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍，具体的，本文所述的疾病或障碍。本发明还提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一个的衍射数据，其用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍，具体的，本文所述的疾病或障碍。本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型作为活性治疗物质的用途。更具体地，本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱在治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍，例如，本文所述的疾病或障碍中的用途。本发明还提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一个的衍射数据在治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍，例如，本文所述的疾病或障碍中的用途。本发明具体提供化合物a的药学上可接受的晶型作为活性治疗物质在治疗患有rip1激酶-介导的疾病或障碍的需要的人中的用途。本发明进一步提供化合物a的药学上可接受的晶型在制备用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍的药物中的用途。更具体地，本发明提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱，在制备用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍，例如，本文所述的疾病或障碍的药物中的用途。本发明还提供化合物a的药学上可接受的晶型，其特征在于表1-9任一个的衍射数据，在制备用于治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍，例如，本文所述的疾病或障碍的药物中的用途。治疗“有效量”旨在表示，当给予有此需要的患者所述治疗时，足够达到如本文所定义的治疗效果的化合物a的量。因此，例如，化合物a的药学上可接受的晶型的治疗有效量是指：当给药至有此需要的人时，足以调节和/或抑制rip1激酶活性，使rip1介导的疾病症状降低、减缓或阻止的化合物a的量。为避免疑虑，当对化合物a(即，对本文公开的化合物a的药学上可接受的晶型)提供重量/重量范围时，该重量是指化合物a(游离碱)的当量且不包括包含的溶剂提供的额外重量，如果该溶剂在晶型中存在的话。对应于所述量的化合物a的药学上可接受的晶型的量依据多种因素而改变，例如功效、生物半衰期、疾病状况及其严重程度、所需治疗患者的个体差异(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，化合物a的治疗持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的个体差异(例如，体重)、具体晶型及其性质(例如，药物动力学特性)、疾病或病症及其严重程度和具体的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。“治疗”或“疗法”是指患者的疾病或病症至少有所减轻。减轻疾病或病症的治疗方法包括以任一常规可接受方法使用本发明化合物，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈本发明描述的rip1激酶介导的的疾病或病症。本发明的化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。胃肠外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。胃肠外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻道吸入。局部给药包括施用至皮肤。本发明的化合物可给药一次或根据给药方案给药，其中在给定时间段以不同的时间间隔给药一定次数。例如，剂量可以每天给药一次、二次、三次或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明的化合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或病症、待治疗的疾病或病症的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个体患者对于给药方案的反应或由于个体患者需要随时间变化来进行调整。总日剂量范围为1mg至2000mg化合物a，优选地，总日剂量范围为1mg至250mg化合物a。对于治疗应用，本发明的化合物通常，但不必需，在给药于患者前配制为药物组合物或给药单元。因此，本发明还涉及包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及给药单元，其包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明进一步涉及包含化合物a的药学上可接受的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及给药单元，其包含化合物a的药学上可接受的晶型和一种或多种药学上可接受的赋形剂。更具体地，本发明涉及包含化合物a的药学上可接受的晶型(其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱)、和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明还涉及包含化合物a的药学上可接受的晶型(其特征在于表1-9任一个的衍射数据)、和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本发明的药物组合物或给药单元可以以散装形式制备和包装，其中有效量的本发明化合物可以被取出然后给予患者，例如以粉剂、糖浆和注射溶液。或者，本发明的药物组合物或给药单元可以以单位剂型制备和包装。对于口服应用，例如，可以给药一个或多个片剂或胶囊。一剂该药物组合物包含至少治疗有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，药物组合物或给药单元可包含1mg至1000mg化合物a。根据本发明的给药单元包含治疗有效量的化合物a，其中至少10％重量的所述治疗有效量的化合物a、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量、或至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量的所述治疗有效量的化合物a，以化合物a的药学上可接受的晶型存在。根据本发明的给药单元包含治疗有效量的化合物a，其中至少10％重量的所述治疗有效量的化合物a、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量、或至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量的所述治疗有效量的化合物a，以化合物a的药学上可接受的晶型存在，该晶型特征在于图1-9任一个的xrpd图谱。根据本发明的给药单元包含治疗有效量的化合物a，其中至少10％重量的所述治疗有效量的化合物a、或至少30％重量、或至少40％重量、或至少50％重量、或至少60％重量、或至少70％重量、或至少80％重量、或至少90％重量、或至少95％重量、或至少96％重量、或至少97％重量、或至少98％重量、或至少99％重量的所述治疗有效量的化合物a，以化合物a的药学上可接受的晶型存在，该晶型特征在于表1-9任一个的衍射数据。化合物a的总含量，以及化合物a的药学上可接受的晶型的相对含量，可通过本领域技术人员已知的标准分析测定。合适的方法包括但不限于热分析、hplc和xrpd。在根据本发明的给药单元的一个优选实施方案中，所述治疗有效量的化合物a中不超过90％重量为非晶体(例如，无定形)。优选地，所述治疗有效量的化合物a中不超过80％重量、或不超过70％重量、或不超过60％重量、或不超过50％重量、或不超过40％重量、或不超过30％重量、或不超过20％重量、或不超过10％重量为无定形的。优选地，所述治疗有效量的化合物a中不超过5％重量、或不超过4％重量、或不超过3％重量、或不超过2％重量、或不超过1％重量、或不超过0.5％重量、或不超过0.2％重量、或不超过0.1％重量为无定形的。无定形化合物a的总含量，以及化合物a的晶型1-9任一个的相对含量可通过本领域技术人员已知的标准分析测定。合适的方法包括但不限于热分析、hplc和xrpd(参见例如k.d.harris,powderdiffractioncrystallographyofmolecularsolids,topcurr.chem.,2012,315:133-77；n.chieng,t.rades,j.aaltonen,anoverviewofrecentstudiesontheanalysisofpharmaceuticalpolymorphs,jpharmbiomedanal.2011,25:55(4):618-44；r.hilfiker,polymorphism,wiley-vch,1sted.2006；h.g.brittain,polymorphisminpharmaceuticalsolids(drugsandthepharmaceuticalsciences),informahealthcare,2nded.2009)。如本文提供，包含1mg至1000mg化合物a的单位剂型(药物组合物或给药单元)可每天给药一次、两次、三次或四次，优选每天给药一次、两次或三次，且更优选地，每天给药一次或两次，以实现治疗rip1激酶-介导的疾病或障碍。本发明的药物组合物或给药单元通常包含化合物a的一种药学上可接受的晶型。然而，在一些实施方案中，本发明的药物组合物或给药单元包含化合物a的一种以上的药学上可接受的晶型的混合物。此外，本发明的药物组合物或给药单元可任选进一步包含一种或多种其它药物活性化合物。本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给定形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免当向患者给药时将实质性地降低本发明的化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其成为药学上可接受的。本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药至患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊袋剂(sachet)和扁囊剂；(2)适于胃肠外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的那些，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳剂、软膏剂、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。合适的药学上可接受的赋形剂将根据具体选择的剂型而变化。此外，可根据它们可在组合物中发挥的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药至患者后促进本发明的化合物从一个器官或身体部分运载或运输至另一器官或身体部分的能力来选择一些药学上可接受的赋形剂。可根据提高患者顺应性的能力来选择一些药学上可接受的赋形剂。合适的药学上可接受的赋形剂包括下列类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，一些药学上可接受的赋形剂可以发挥多于一种功能以及可发挥替代性功能，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有若干本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)、thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited)，以及thehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。本发明的药物组合物是使用本
技术领域：
人员已知的技术和方法制备的。通常用于本领域的一些方法描述在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)。因此，本发明的另一实施方案为制备药物组合物或给药单元的方法，其包括将化合物a的药学上可接受的晶型与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。在另一实施方案中，提供一种制备药物组合物或给药单元的方法，其包括将化合物a的药学上可接受的晶型(其特征在于图1-9任一个的xrpd图谱)，与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。在另一实施方案中，提供一种制备药物组合物或给药单元的方法，其包括将化合物a的药学上可接受的晶型(其特征在于表1-9任一个的衍射数据)，与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合的步骤。在一方面，本发明涉及固体口服剂型如片剂或胶囊，其包含有效量的本发明的化合物和稀释剂或填料。合适的稀释剂和填料包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。该口服固体剂型可进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、海藻酸、黄蓍胶、瓜尔胶、聚乙烯吡咯酮、和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。该口服固体剂型可进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括聚乙烯聚吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。该口服固体剂型可进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。即使没有进一步的阐述，本领域技术人员也可以使用前面的描述最大限度地利用本发明。因此，以下实施例将被解释为仅是说明性的，而不是以任何方式限制本发明的范围。实施例在以下实验描述中，可使用以下缩写：缩写含义cpme环戊基甲基醚(甲氧基环戊烷)d天et乙基etoac乙酸乙酯h，hr小时hplc高效液相色谱法ipa乙酸异丙酯mch甲基环己烷me甲基metoac乙酸甲酯meoh或ch3oh甲醇2methf2-甲基-四氢呋喃mibk甲基异丁基酮min分钟rt或rt室温satd.饱和tbme叔丁基甲基醚xrpd或pxrdx-射线粉末衍射或粉末x-射线衍射实施例1：化合物a(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺可通过国际专利申请公开号wo2014/125444(现在的美国专利申请号14/763,183)中所述的方法制备，或通过与其中所述类似的方法制备。实施例2：化合物a-形式1在60℃将(s)-5-苄基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂环庚三烯-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(100mg)溶于0.9ml甲苯和0.1ml甲基环己烷，然后在室温(20℃)轻微搅拌4天。4天后，回收灰白色固体(76mg，76％回收率)。该材料的xrpd图谱示于图1且相应的衍射数据提供于表1。xrpd分析使用pananalyticalx’pertpro衍射仪进行，其装配铜阳极x-射线管，可程序控制的狭缝和安装镍滤波器的x’celerator检测器。发电机电压和电流分别设定为45kv和40ma，以产生至少在2-40°2θ范围内的铜kα辐射粉末衍射图。测试样品使用玛瑙研钵和研杵轻轻研磨，并且将所得细粉安装在硅零背景板上。表1.衍射角(°2θ)5.708.4611.4616.3617.1019.8221.6322.0323.1123.7524.3524.94实施例3：化合物a-形式1将化合物a的样品溶于4体积的mibk，轻微搅拌且加热至45℃。如果一部分化合物a的样品以晶型1存在，而非无定形物质，则需要加热至65-70℃以完全溶解该样品，然后冷却至45℃以进行种晶。此外，如果需要净化过滤，应将该溶液保持在50-60℃的温度且可使用0.2体积mibk用于清洗，然后冷却至45℃以进行种晶。在45℃将1％wt形式1晶种在0.17体积mch中的悬浮液直接添加至化合物a-mibk溶液。包含晶种的容器可用0.17体积mch洗涤且将额外晶种材料和mch直接添加至化合物a重结晶混合物中。将所得混合物在45℃搅拌1小时，然后以缓慢稳定流或计时的(每15分钟)等分试样添加5.7体积的mch，持续至少3小时。mch的添加完成后所得混合物在45℃轻微搅拌3小时。所得混合物以0.1-0.25℃/min的速率冷却至约35℃，然后过滤(混合物温度应保持在>35℃直到过滤完全)。滤饼用4体积的已预热至35℃的4/1(mch/mibk)洗涤。结晶材料在70℃真空下，用氮气吹扫干燥以提供化合物a的形式1，产率80-90％，其具有与图1基本上相同的xrpd。实施例4：化合物a-乙酸甲酯(1:1)溶剂合物将化合物a-形式1的样品与乙酸甲酯混合且将所得混合物在5-40℃进行温度-循环的熟化达72小时。所得固体物质(过滤和干燥后)得到图2所示的xrpd图谱。相应的衍射数据提供于表2。xrpd衍射图使用具有hi-stargadds检测器的brukerd8discovery衍射计或panalyticalx’pertpro衍射计在si零背景晶片上获得。所有衍射图使用单色cukα(45kv/40ma)辐射和0.02°2θ的步长收集。表2.实施例5：化合物a-乙酸乙酯(1:1)溶剂合物将化合物a-形式1的样品与乙酸乙酯混合且将所得混合物在5-40℃进行温度-循环的熟化达72小时。所得固体物质(过滤和干燥后)得到图3所示的xrpd图谱。相应的衍射数据提供于表3。xrpd衍射图使用实施例4所述的参数获得。表3.实施例6：化合物a-乙酸正丙酯(1:0.5)溶剂合物将化合物a-形式1(～50mg)溶于10体积的乙酸正丙酯，然后冷却且用痕量的晶体化合物a-etoac溶剂合物种晶。将形成的结晶材料过滤且干燥。该样品用作乙酸正丙酯溶剂合物晶种。将化合物a-形式1(100mg)溶于10体积的乙酸正丙酯，然后冷却且用乙酸正丙酯溶剂合物晶种进行种晶。将形成的结晶材料过滤且干燥。该材料的xrpd图谱示于图4且相应的衍射数据提供于表4。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表4.衍射角(°2θ)4.777.448.3810.1411.8012.1813.3314.1014.9616.2016.4116.84实施例7：化合物a-乙酸异丙酯(1:0.5)溶剂合物将化合物a-形式1(50mg)在2ml乙酸异丙酯中形成浆液且用痕量的晶体化合物a-etoac溶剂合物种晶。形成的结晶材料通过过滤分离，干燥且用作乙酸异丙酯溶剂合物晶种。在室温，将化合物a-形式1(100mg)在10体积的乙酸异丙酯中形成浆液且用乙酸异丙酯溶剂合物晶种进行种晶。形成的结晶材料通过过滤分离且干燥。该材料的xrpd图谱示于图5且相应的衍射数据提供于表5。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表5.衍射角(°2θ)4.747.458.3110.0711.7513.2814.9716.3016.7116.9718.0319.05实施例8：化合物a-乙醇(1:1)溶剂合物将化合物a-形式1(100mg)溶于10体积的热乙醇中且在室温静置缓慢蒸发。4天后，所得固体分离。该样品用作乙醇溶剂合物晶种。化合物a-形式1(100mg)在室温悬浮于乙醇(使用最少的乙醇)。添加乙醇溶剂合物晶种且所得浆液在室温搅拌12天。将形成的结晶材料过滤且在室温在滤器中干燥。该材料的xrpd图谱示于图6且相应的衍射数据提供于表6。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表6.衍射角(°2θ)4.766.287.378.3911.7813.3314.1014.9116.4416.8517.9019.01实施例9：化合物a一水合物将化合物a-形式1的样品添加至1:1meoh/水，且变为油状物。搅拌约24小时后，该油状物固化为结晶固体，其通过真空过滤分离。在55℃真空干燥过夜后，该晶体显示，水仅以1摩尔当量存在。该材料的xrpd图谱示于图7且相应的衍射数据提供于表7。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表7.衍射角(°2θ)9.039.6610.2912.2913.0214.6815.1117.5417.9819.4520.6021.51实施例10：化合物a-异丙醇(1:1)溶剂合物将化合物a-形式1(5.5g)溶于10体积的ipa，加热(>70℃)以提供澄清的淡黄色溶液。将溶液冷却至约50℃持续25分钟。一旦冷却至50℃，白色结晶材料自己成核。该浆液在45-50℃保持1hr，然后冷却至20-25℃持续3小时。当温度达到约26℃时，滴加tbme(10体积，55ml)。该悬浮液在20-25℃保持过夜。灰白色浆液在布氏漏斗中过滤且用30ml室温的tbme洗涤。将回收的固体在55℃真空干燥以提供4.4g白色至浅黄色固体(80％回收率)。该材料的xrpd图谱示于图8且相应的衍射数据提供于表8。表8.衍射角(°2θ)8.2210.3512.0316.3918.6919.9723.2424.6426.1828.07实施例11：化合物a–甲基-异丁基酮溶剂合物在10℃将100mg化合物a的样品在10体积的1/1(vol/vol)mibk/mch中形成浆液，直到通过过滤取样少量部分显示单一xrpd图谱。剩余样品通过过滤分离且在55℃真空干燥。该材料的xrpd图谱示于图9且相应的衍射数据提供于表9。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表9.衍射角(°2θ)4.747.518.2111.7613.3013.8715.1616.2217.0318.2618.9519.69实施例12：化合物a-2-甲基-四氢呋喃(1:0.6)溶剂合物将无定形化合物a(115mg)搅拌加入2methf/mch的4/1混合物中(1.15ml)。所得混合物加热以溶解化合物a，然后冷却至室温。在室温，将0.3mlmch滴加以促进固体形成。所得固体在4天后分离。将该材料的xrpd图谱示于图10且相应的衍射数据提供于表10。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表10.衍射角(°2θ)4.737.508.2511.7212.3413.1413.5315.0215.9216.1616.5516.89实施例13：化合物a-碳酸二甲酯(1:1)溶剂合物将化合物a-形式1的样品与碳酸二甲酯混合且所得混合物在5-40℃进行温度-循环的熟化达72小时。所得固体物质(过滤和干燥后)得到图11所示的xrpd图谱。相应的衍射数据提供于表11。xrpd衍射图使用实施例4所述的参数获得。表11.实施例14：化合物a-甲氧基-环戊烷(1:0.5)溶剂合物将化合物a-形式1(100mg)添加至5体积cpme中，其形成胶体。将该混合物搅拌3天，然后形成固体。将固体真空过滤且在滤器中在室温干燥。该材料的xrpd图谱示于图12且相应的衍射数据提供于表12。xrpd衍射图使用实施例2所述的参数获得。表12.衍射角(°2θ)4.717.388.2911.7011.8213.0413.5314.8515.7716.2416.6817.89当前第1页12