发明背景本发明涉及可用作mth1(人类mutt同系物1)蛋白的抑制剂的嘧啶衍生物及其作为药物、特别是用于治疗癌症的用途。嘧啶的衍生物本身长期以来被称为治疗剂或潜在治疗剂。医疗用途领域覆盖大范围，且包括皮炎、呼吸系统疾病、疼痛、自身免疫性疾病、心血管病况、神经系统疾病和膀胱过动症等医学适应症。基于嘧啶的化合物可能对其有益的广泛范围的医学病况与其中基于嘧啶的化合物可能发挥作用的各种生理过程相关。仅相对近来，特定组的基于嘧啶的化合物已经被描述为通过防止dntp(脱氧核苷酸三磷酸)合并物（pool）的无害(sanitation)来提供mth1抑制和根除癌症(gad,helleday等人,nature第508卷,2014年4月10日,第215页，其以其整体通过引用并入本文)。已知癌症通常具有功能障碍的氧化还原调节，导致损伤dna和游离dntp的反应性物质的产生。mth1蛋白被描述为使氧化的dntp合并物无害，以防止在dna复制期间并入受损的碱基。显示癌细胞需要mth1活性以避免并入氧化的dntp，这会导致dna损伤和细胞死亡。相反，mth1在正常细胞中不是必需的。因此，基本思想是将mth1靶向为通常不必要的酶，其仅在癌细胞中变得必要，因此选择性靶向癌细胞。这与可以避免剂量限制性副作用的期望相关。显示某些特征的mth1抑制化合物有效杀死癌细胞系并减少肿瘤生长。被鉴定为通过helleday组提供有希望的抑制的嘧啶化合物组共有2-氨基-(n-烷基氨基)-6-杂芳基嘧啶结构，其中杂芳基基团经由碳-碳键与嘧啶环连接(wo2014/084778a1，其以其整体通过引用并入本文)。尽管在开发药物活性化合物和治疗诸如癌症的病况方面有不断进展，但仍然需要进一步和/或改善的mth1抑制剂。更一般地，仍然需要替代和/或改善的癌症治疗。活性氧物质(ros)的形成也参与除了癌症以外的许多人类病理病况，所述病况仍然需要改善的、额外的或替代的疗法。发明概述本发明提供了用于治疗癌症的化合物，特别是式i或式ii的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗癌症，其中r1代表任选地被一个或多个取代基e1取代的alk1，任选地被一个或多个取代基e3取代的alk2，或任选地被一个或多个取代基e4取代的alk3；e1、e3、e4各自独立地选自卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21以及任选地被一个或多个取代基e11取代的芳基；e11独立地选自任选地被一个或多个取代基e21取代的alk1、卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；e21独立地选自卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8、re9、re10、re11、re12、re13、re16、re17、re18、re19、re20和re21各自独立地选自h、alk1、alk2、alk3和芳基，其各自可以任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn和c1-c12烷氧基取代；其中re19也可以选自f，x1和x2与它们所连接的n一起形成杂环，其选自：(1)其中r41、r42、r43、r44、r45和r46独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m41取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m42取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m43取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m44取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m45取代的alk3、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421，或r41与r42、r43与r44或r45与r46一起形成=o或=s，或r43和r44、r41和r42或r45和r46的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m46取代，或r41与r43或r43与r45的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m47取代，r401、r402、r403、r404、r405、r406、r407、r408、r409、r410、r411、r412、r413、r416、r417、r418、r419、r420、r421各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m48取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m49取代的芳基，其中-s(o)2r419中的r419也可以是f或乙烯基，其中r401、r405、r408也可以各自独立地是乙烯基，m41、m44、m45和m48各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m49a取代的芳基，m42独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m43、m49各自独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1；m46和m47各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m49a取代的芳基；m48a独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；m49a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；条件是除了上述式1中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417和-s(o)2nr420r421；(2)其中q选自o、s和cr57r58，其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m51取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m52取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m53取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m54取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51与r52、r53与r54、r55与r56或r57与r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m56取代，或r51与r57、r53与r57或r53与r55的组合与它们所连接的c原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m57取代，r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m58a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59取代的芳基；其中-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中r501、r505和r508也可以各自独立地是乙烯基，m51、m54、m55和m58a各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基，m52独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m53和m59各自独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m58b独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；条件是除了上述式2中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr503r504、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517和-s(o)2nr520r521；(3)其中u选自cr77r78、o和s；t选自cr80r81、o和s，条件是u和t中仅一个可以选自o和s；且r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m71取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m72取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m73取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m74取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m75取代的alk3、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的组合一起形成=o或=s，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m76取代，或r72和r74、r74和r80、r80和r78或r78和r76的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m77取代，r701、r702、r703、r704、r705、r706、r707、r708、r709、r710、r711、r712、r713、r716、r717、r718、r719、r720和r721独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m78a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79取代的芳基；其中-s(o)2r719中的r719也可以是f或乙烯基，其中r701、r705和r708也可以各自独立地是乙烯基，m71、m74、m75和m78a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m72各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m73和m79各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1；m76和m77各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m78b各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；m79a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；条件是除了上述式3中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr703r704、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717和-s(o)2nr720r721和(4)其中r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m91取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m92取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m93取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m94取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m95取代的alk3、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98、r99和r100或r101和r102的组合一起形成=o或=s，或r101和r97一起形成氧桥成员(–o-)，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98或r99和r100的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m96取代，或r91和r101、r93和r101、r93和r95、r95和r97、r97和r99的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m97取代，r901、r902、r903、r904、r905、r906、r907、r908、r909、r910、r911、r912、r913、r916、r917、r918、r919、r920和r921各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m98a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m99取代的芳基；其中-s(o)2r919中的r919也可以是f或乙烯基，其中r901、r905和r908也可以各自独立地是乙烯基，m91、m94、m95和m98a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m99a取代的芳基；m92各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1；m93和m99各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1；m96和m97各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921、任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m99a取代的芳基；m98b各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，m99a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1，条件是除了上述式4中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921；且其中alk1表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的支链或非支链烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基，或总共具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的烷基，alk2表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子且具有一个或多个双键的烯属基团，且包括具有一个或多个双键的无环支链和非支链c2-c12碳链，具有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个或多个双键且具有或不具有侧链的碳环，总共具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的无环支链和非支链碳链和总共具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烯基取代的烷基基团，alk3表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的支链或非支链炔基或总共具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的炔基，且x是0、1或2。n-原子处的星号应当强调，通过该n原子，各种描绘的环体系连接至嘧啶分子。从上述式和取代基的名称可以显而易见，本发明提供具有饱和n-原子的嘧啶化合物，其在嘧啶分子的位置6包含杂环烷基基团，所述基团经由其n-原子与嘧啶分子连接。嘧啶分子还包含嘧啶分子的位置4以及位置2的氨基，然而所述氨基不是杂环烷基基团的一部分。如将在下面更详细地描述，本发明的化合物不仅已经显示出对mth1蛋白具有有利的抑制特性，而且具有令人惊讶地良好的溶解度(其可能与改善的生物利用度和易于制备相关)以及微粒体稳定性(体外清除)特性。测量的一些ic50值是前所未有的(亚纳摩尔范围)。此外，本发明的化合物能够结合靶标的程度(停留时间，基于kd值计算)必须被认为是令人惊讶的，如下文进一步所示。如本文所用，术语“alk1”涵盖以下：i)包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烷基。c1-c12烷基可以是支链的，从c3烷基开始，即从具有3个碳原子的链开始，或者可以是非支链的(直链)。c1-c12烷基因此涵盖例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基、2,2-二甲基-丙基、1-乙基-丙基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异-辛基、正壬基、异壬基、新戊基、正癸基、异癸基、正十一烷基、异十一烷基、正十二烷基、异十二烷基。ii)除了无环支链或非支链烷基(i)之外，alk1还涵盖饱和环烷基，即具有至少3个且至多12个碳原子(即3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)的碳环基团。c3-c12环烷基应当涵盖单环、多环和螺环体系以及部分环状体系。环烷基可以具有烷基取代基，只要碳原子的总数不超过12或可以不具有烷基取代基。因此，碳环c3-至c12烷基涵盖例如环戊基、环丁基、环丙基、环己基、环庚基、环辛基、螺戊基、螺己基、螺[4.4]壬基、螺[2.6]壬基、螺[3.5]壬基、双环己基、双环[4.2.0]辛基、双环[5.3.0]癸基、四环[5.2.2.0.0.]十一烷基、三环[3.3.1.1]癸基。iii)术语alk1还包括环烷基取代的c3-c8环烷基-c1-c8烷基，即被环烷基取代的直链或支链烷基，其中不超过12个碳原子的总数。环烷基取代的烷基包含4、5、6、7、8、9、10或12个碳原子，并且经由烷基的碳原子作为取代基连接。实例包括环丙基-c1-c8烷基-，诸如环丙基-甲基-、环丁基-c1-c8烷基，诸如环丁基乙基、环戊基-c1-c7烷基、环己基-c1-c6烷基、环庚基-c1-c5烷基和环辛基-c1-c4烷基。通常，在本发明的整个描述中，在无环烷基中，优选c1-c6烷基，特别是上面明确提及的那些。在环状结构中，本文通常优选单环c3、c4、c5和c6环烷基基团。如本文所用，术语alk2表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10或12个碳原子的烯烃并且包含至少一个双键。烯烃可以是无环或环状的。例如，无环和/或环状烯烃可以仅包含一个双键。烯属取代基优选经由单键连接至它们所连接的基团。无环烯属基团可以是支链的(从c3烯基开始)或者可以是非支链的。无环烯烃涵盖例如乙烯基(h2c=ch-)、烯丙基(丙-2-烯-1-基;h2c=ch-ch2-)、异丙烯基(h2c=c(-ch3)-)、丁-2-烯-1-基和丁-3-烯-1-基。alk2还涵盖具有5至10个碳原子的碳环，其包含至少一个双键，并且可以任选地具有侧链，只要总碳数不超过12。alk2还包括总共具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的无环支链或非支链烯烃，即c3-c8环烷基-c1-c8烯属基团，诸如c3-c8环烷基-c1-c8烯属基团，诸如1-环丙基-1-丙烯-2-基或总共具有6至12个碳原子的环烯基取代的烷基基团。本文中通常优选无环c2-c12烯属基团，诸如仅具有一个双键的c2-c12烯基。在示例性实施方案中，本文通常优选无环c2-c6烯属基团，诸如c2-c6烯基，特别是上面明确提及的那些。如本文所用，缩写alk3代表支链或非支链c2-c12炔基基团，即具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。c2-c12炔基取代基经由单键连接至它们所连接的基团。c2-c12炔基基团可以是支链的(从c4炔基开始)或者可以是非支链的。alk3还涵盖总共具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的炔基，例如环丙基-乙炔基。然而，本文中通常优选非支链或支链的c2-c12炔基基团，更特别是非支链或支链的c2、c3、c4、c5或c6炔基。通常，在上述基团alk1、alk2、alk3中，通常使用alk1。如本文所用，术语“芳基”代表c6-c14芳族基团，包括单环芳族环，或9至14元双环或三环体系，其中至少一个环是芳族的。它们可以包含6、7、8、9、10、11、12、13或14个c原子。“芳基”应当仅包含碳环芳族环体系，即其中环成员都是碳原子的环体系，诸如苯基、萘-1-基、萘-2-基。苯基是特别优选的。如本文所用，术语“杂环基”应当代表包含碳和至少一个杂原子作为环成员的芳族和非芳族单环或多环环体系，即杂芳基（hetaryl）(杂芳基（heteroaryl）)以及饱和杂环基，即杂环烷基，和不饱和、但非芳族杂环基环体系。与前提条件一致，杂环基基团不含氮原子。如本文所用的“杂芳基”或“杂芳基”应当涵盖单环芳族环体系和双环或三环环体系，其中至少一个环是芳族的，并且其包含1、2、3或4个选自氧和硫的杂原子。杂芳基通常包括5至10元环体系。杂芳基的实例包括：•5元单环环体系，诸如基于以下的那些：•双环环体系，诸如：饱和杂环基基团，即杂环烷基，和不饱和、但非芳族杂环基在下文中缩写为“hetalk”。其涵盖非芳族单环或多环，例如双环，包含碳原子和至少一个杂原子、例如1或2个选自氧(o)和硫(s)的杂原子的环体系。hetalk基团可以是杂环烷基基团，并且因此是饱和的，或者可以是不饱和的，非芳族杂环，其在环中具有一个或多个碳-碳双键或碳-杂原子双键，只要该环不通过它们的存在而赋予芳香性。例如，hetalk包括具有3、4、5、6或7个环成员的单环环体系，其中1或2个可以是杂原子，例如具有1或2个杂原子的单环环体系。hetalk基团还包括双环环体系，包括具有至多10个环成员和1或2个杂原子的螺环体系。在本文的所有实施方案中，饱和杂环烷基通常是优选的。杂环烷基和不饱和杂环基基团的实例包括但不限于：•3元杂环烷基基团，诸如：•4元杂环烷基基团，诸如：•5元杂环烷基和不饱和杂环基基团，诸如：•6元杂环烷基和不饱和杂环基基团，诸如：•7元杂环烷基基团，诸如•双环杂环烷基基团，诸如：7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]辛基。术语“c1-12烷氧基”应当表示由经由单键与氧键合的c1-c12烷基(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)构成的单价取代基：–o-c1-c12烷基。术语“烷氧基”应当包括卤素取代的烷氧基基团，即c1-12卤代烷氧基。根据本发明的c1-12烷氧基取代基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。术语“-cn”表示经由碳原子连接的腈基。术语“-oh”与羟基或羟基基团可互换使用。如本文所用的术语卤素通常涵盖氟(f)、氯(cl)、溴(br)和碘(i)取代基，通常优选f和cl。f是最优选的。符号“=o”在本文中用于表示氧代基团，“=s”在本文中用于表示硫代基团。通常，“=o”优于“=s”。以下取代基可以由下式说明：-s(o)xr1基团(其中x为0)分别代表硫烷基或硫醇基。x可以是0、1或2，且优选为2。如本文所用的“任选取代的”是指取代是任选的。因此，指定的基团可以是未取代或取代的。如果被取代，则基团上的任何数目的氢可以被来自所示可能取代基的选择替换，条件是不超过原子的正常化合价并且得到稳定的化合物。应当理解，按照惯例，各种取代基彼此独立地进行选择。换言之，例如，如果r91至r102的多于一个取代基是-c(o)r901，则r901可以对于每个和任何取代基而不同。对特定基团“r901”(或任何其它)的提及仅仅为提及一组取代基的简化方式，并且暗示独立地选自变量涵盖的基团组，而不考虑具体名称。换言之，不存在取代基的相互依赖。通常，根据本发明由nx1x2形成的4、5、6或7元杂环被一个、两个、三个或四个取代基取代，意味着在可用的r取代基中，除了一个、二个、三个或四个以外的所有都是h。因此，对r基团的某些组中的“至少一个”的提及通常意指所述r基团中的一个、两个、三个或四个如前所述，且剩余部分是h。“至少一个”不同于h的r基团意指一个、两个或三个。在某些实施方案中，本发明提供式i的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗癌症，其中r1代表任选地被一个或多个取代基e1取代的alk1，任选地被一个或多个取代基e3取代的alk2，或任选地被一个或多个取代基e4取代的alk3；e1、e3、e4各自独立地选自卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21以及任选地被一个或多个取代基e11取代的芳基；e11独立地选自任选地被一个或多个取代基e21取代的alk1、卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；e21独立地选自卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、-c(o)re1、-c(o)ore2、-c(o)nre3re4、-ore5、-oc(o)re6、-nre7c(o)re8、-nre9c(o)ore10、-nre11c(o)nre12re13、-nre16s(o)2re17、-os(o)2re18、-s(o)xre19和-s(o)2nre20re21；re1、re2、re3、re4、re5、re6、re7、re8、re9、re10、re11、re12、re13、re16、re17、re18、re19、re20和re21各自独立地选自h、alk1、alk2、alk3和芳基，其各自可以任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代(=o)、硝基、-cn和c1-c12烷氧基取代；其中r1优选地代表非支链c1-c12烷基、支链c1-c12烷基、c3-c8环烷基或c3-c8环烷基-c1-c8烷基-，x1和x2与它们所连接的n一起形成杂环，其选自：(1)其中r41、r42、r43、r44、r45和r46独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m41取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m42取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m43取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m44取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m45取代的alk3、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421，或r41与r42、r43与r44或r45与r46一起形成=o或=s，或r43和r44、r41和r42或r45和r46的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m46取代，或r41与r43或r43与r45的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m47取代，r401、r402、r403、r404、r405、r406、r407、r408、r409、r410、r411、r412、r413、r416、r417、r418、r419、r420和r421各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m48取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m49取代的芳基，m41、m44、m45和m48各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m49a取代的芳基，m42独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1；m43、m49各自独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1；m46和m47各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m49a取代的芳基；m48a独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；m49a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；条件是除了上述式1中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417和-s(o)2nr420r421；(2)其中q选自o、s和cr57r58，其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m51取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m52取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m53取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m54取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51与r52、r53与r54、r55与r56或r57与r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m56取代，或r51与r57、r53与r57或r53与r55的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m57取代，r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m58a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59取代的芳基；m51、m54、m55和m58a各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基，m52独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1；m53和m59各自独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m58b独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；条件是除了上述式2中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr503r504、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517和-s(o)2nr520r521；(3)其中u选自cr77r78、o和s；t选自cr80r81、o和s，条件是u和t中仅一个可以选自o和s；且r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m71取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m72取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m73取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m74取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m75取代的alk3、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的组合一起形成=o或=s，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m76取代，或r72和r74、r74和r80、r80和r78或r78和r76的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m77取代，r701、r702、r703、r704、r705、r706、r707、r708、r709、r710、r711、r712、r713、r716、r717、r718、r719、r720和r721独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m78a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79取代的芳基；m71、m74、m75和m78a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m72各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1；m73和m79各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1；m76和m77各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m78b各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；m79a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；条件是除了上述式3中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr703r704、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717和-s(o)2nr720r721和(4)其中r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m91取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m92取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m93取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m94取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m95取代的alk3、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98、r99和r100或r101和r102的组合一起形成=o或=s，或r101和r97一起形成氧桥成员(–o-)，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98或r99和r100的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m96取代，或r91和r101、r93和r101、r93和r95、r95和r97、r97和r99的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m97取代，r901、r902、r903、r904、r905、r906、r907、r908、r909、r910、r911、r912、r913、r916、r917、r918、r919、r920和r921各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m98a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m99取代的芳基；且m91、m94、m95和m98a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m99a取代的芳基；m92各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1；m93和m99各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1；m96和m97各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921、任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m99a取代的芳基；m98b各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，m99a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，条件是除了上述式4中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921；且其中alk1表示具有1至12个碳原子的支链或非支链烷基，具有3至12个碳原子的环烷基，或总共具有4至12个碳原子的环烷基取代的烷基，alk2表示具有2至12个碳原子且具有一个或多个双键的烯属基团，且包括具有一个或多个双键的无环支链和非支链c2-c12碳链，具有5至10个碳原子和一个或多个双键且具有或不具有侧链的碳环，总共具有5至12个碳原子的环烷基取代的无环支链和非支链碳链和总共具有6至12个碳原子的环烯基取代的烷基基团，alk3表示具有2至12个碳原子的支链或非支链炔基或总共具有5至12个碳原子的环烷基取代的炔基，x为1或2。对于具有每个和任何基团nx1x2的式i的化合物，r1优选代表alk1，特别是非支链的c1-c12烷基、支链c1-c12烷基、c3-c8环烷基或c3-c8环烷基-c1-c8烷基-或被芳基、优选苯基(所述芳基可以任选地如上所述被取代)取代的alk1，优选被一个或多个独立地选自支链或非支链c1-c12烷基、c1-c12烷氧基、卤素、羟基、硝基和-cn的取代基取代的alk1。对于具有任何基团nx1x2的式i的化合物，r1更优选地代表非支链的c1-c12烷基、支链c1-c12烷基、c3-c8环烷基或c3-c8环烷基-c1-c8烷基-。在根据式i的化合物的某些优选实施方案中，nhr1代表甲基氨基，如下式iii所示在根据式i的化合物的某些其它实施方案中，nhr1代表环丙基氨基，如下式iv所示：在进一步示例性实施方案中，r1可以是乙基、异丙基、环丙基-甲基-、环戊基-甲基-或c1-c12烷氧基-苯基-乙基-，诸如(2-甲氧基-苯基)-乙基-。在某些实施方案中，在根据式i、ii、iii和iv之一的每种和任何化合物中，x1和x2可以与它们所连接的n一起形成根据式1的杂环其中r41、r42、r43、r44、r45和r46独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m41取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m42取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m43取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m44取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m45取代的alk3、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421，或r41与r42、r43与r44或r45与r46一起形成=o或=s，或r43和r44、r41和r42或r45和r46的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m46取代，或r41与r43或r43与r45的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m47取代，r401、r402、r403、r404、r405、r406、r407、r408、r409、r410、r411、r412、r413、r416、r417、r418、r419、r420、r421各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m48取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m49取代的芳基，其中-s(o)2r419中的r419也可以是f或乙烯基，其中r401、r405、r408也可以各自独立地是乙烯基，m41、m44、m45和m48各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m49a取代的芳基，m42独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m43、m49各自独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1；m46和m47各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421、任选地被一个或多个取代基m48a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m49a取代的芳基；m48a独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-c(o)nr403r404、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419和-s(o)2nr420r421；m49a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r401、-c(o)or402、-or405、-oc(o)r406、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417、-os(o)2r418、-s(o)xr419、-s(o)2nr420r421和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；其中x为0、1或2，优选为2，条件是除了上述式1中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413、-nr416s(o)2r417和-s(o)2nr420r421；例如，r41、r42、r43、r44、r45和r46中的至少2个、或至少3个、或至少4个、或至少5个可以是氢。优选地，r41、r42、r43、r44、r45和r46中的至少4个或至少5个是氢。例如，根据上述式1的氮杂环丁烷基基团可以是单取代或二取代的，即r41、r42、r43、r44、r45和r46中的4至5个为h，并且例如r41、r42、r43、r44、r45和r46中的一个或两个不同于h，并且优选独立地选自氟、氯、羟基、c1-c12烷氧基、苯基、取代的苯基、卤素-取代的苯基、苄基、取代的苄基、卤素-取代的苄基、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2；或r41、r42、r43、r44、r45和r46中的两个一起形成氧代基团或螺基团。从以下实施例和表1中显而易见，r43和r44之一可以是h、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f或-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2，而r43和r44中的另一个以及r41、r42、r45和r46则优选为h。如果r43和r44、r41和r42或r45和r46的组合与它们所连接的c原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环环体系(所述环体系任选地被一个或多个取代基m46取代)，所述环体系可以是饱和的。如果因此形成的环体系是杂环的，则其优选含有o，通常仅一个氧原子。与前提条件一致，所述环体系可以不包含n环成员。4至10元碳环环体系可以是例如4、5、6或7元单环环体系，或者可以是7、8、9或10元双环环体系。环体系可以包含例如与苯环稠合的饱和碳环或杂环3、4、5或6元环。因此形成的3或4至10元碳环或杂环环体系的实例包括以上所述的3或4至7元单环杂环烷基基团和双环杂环烷基基团中的一些，其可以任选地与苯环稠合（annealed），只要因此形成的环体系不包含多于10个环原子。如果r41与r43或r43与r45的组合与它们所连接的c原子一起形成4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环环体系(所述环体系任选地被一个或多个取代基m47取代)，所述环体系可以例如是饱和的。如果因此形成的环体系是杂环，则其优选含有o，优选仅一个氧原子。与前提条件一致，所述环体系可以不包含n环成员。在替代方案中，环体系可以包含与碳环或杂环稠合的苯环，所述碳环或杂环包括r41与r43或r43与r45以及它们所连接的c原子。因此形成的3至10元碳环或杂环环体系的实例包括以上所述的3或4至7元单环杂环烷基基团和双环杂环烷基基团，其可以任选地与苯环稠合，只要因此形成的环体系不包含多于10个环原子。在另一个替代实施方案中，通过r41与r43或r43与r45的组合与它们所连接的c原子一起形成的环体系可以是或包含苯环。如前提条件所表示，选择包含任何取代基(如果存在的话)的r41、r42、r43、r44、r45和r46，使得根据式1的氮杂环丁烷基基团不包含氨基或任何其它n环成员(在任何螺或稠合基团中)。除了上述式1中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr403r404、-nr407c(o)r408、-nr409c(o)or410、-nr411c(o)nr412r413和-nr416s(o)2r417。当然，如果r和m的各自定义可以预见其且在其情况下，则也可以使用这些取代基。在优选实施方案中，r41、r42、r43、r44、r45和r46中的至少一个选自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的环戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5);-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。反之亦然，剩余位置将由h构成。在某些其它优选实施方案中，选择包含任何取代基(如果存在的话)的r41、r42、r43、r44、r45和r46，使得上述式1中所示的n原子是式1包含的唯一n原子。例如，在根据式i或ii各自以及iii和iv的化合物中，x1和x2可以与它们所连接的n一起形成根据以下式1a至1o的氮杂环丁烷基结构：特别优选的是根据上述式1a、1c、1h、1i、1k、1p和1q的氮杂环丁烷基基团。因此，本发明尤其涵盖以下根据式i的化合物的示例性实施方案，分别是以下化合物组：r1nx1x2任选地取代的c1-c6烷基式1任选地取代的c1-c6烷基1a-1q任选地取代的c1-c6烷基式1任选地取代的c1-c6烷基1a-1q任选地取代的c1-c6烷基式1任选地取代的c1-c6烷基1a-1q任选地取代的c1-c6烷基式1任选地取代的c1-c6烷基1a-1q任选地取代的c1-c6烷基式1任选地取代的c1-c6烷基1a-1q任选地取代的c3或c4环烷基式1任选地取代的c3或c4环烷基1a-1q任选地取代的c3或c4环烷基式1任选地取代的c3或c4环烷基1a-1q任选地取代的c3或c4环烷基式1任选地取代的c3或c4环烷基1a-1q任选地取代的c3或c4环烷基式1任选地取代的c3或c4环烷基1a-1q任选地取代的c3或c4环烷基式1任选地取代的c3或c4环烷基1a-1q-c2h5式1-c2h51a-1q异丙基式1异丙基1a-1q环丙基-甲基-式1环丙基-甲基-1a-1q环戊基-甲基-式1环戊基-甲基-1a-1qalk1，被未取代或取代的苯基取代式1alk1，被未取代或取代的苯基取代1a-1q-c2h4-(未取代或取代的苯基)式1-c2h4-(未取代或取代的苯基)1a-1q在替代实施方案中，在根据上述式i、ii、iii和iv之一的每种和任何化合物中，x1和x2可以与它们所连接的n一起形成根据式2的杂环：其中q选自o、s和cr57r58，其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m51取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m52取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m53取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m54取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51与r52、r53与r54、r55与r56或r57与r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m56取代，或r51与r57、r53与r57或r53与r55的组合与它们所连接的c原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m57取代，r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m58a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59取代的芳基；其中-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中r501、r505和r508也可以各自独立地是乙烯基，m51、m54、m55和m58a各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基，m52独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m53和m59各自独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m58b独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；条件是除了上述式2中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr503r504、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517和-s(o)2nr520r521；如本文中一般定义，x可以是0、1或2，且优选为2。例如，r51、r52、r53、r54、r55、r56中的至少2个、或至少3个、或至少4个、或至少5个可以是h。在特别优选的实施方案中，q是cr57r58(吡咯烷基团)。在某些实施方案中，q是cr57r58且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m51取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m52取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m53取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m54取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m55取代的alk3、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51与r52、r53与r54、r55与r56或r57与r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m56取代，或r51与r57、r53与r57或r53与r55的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m57取代，更优选地：r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58独立地选自h、羟基、卤素、c1-c12烷基，更优选任选地被一个或多个取代基m51取代的c1-c6烷基，任选地被一个或多个取代基m52取代的芳基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521，或r51与r52、r53与r54、r55与r56或r57与r58一起形成=o或=s，或r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的组合与它们所连接的c原子一起形成4至7元碳环，所述环任选地被一个或多个取代基m56取代，且r501、r502、r503、r503、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r514、r515、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自独立地选自h、任选地取代的c1-c12烷基、更优选任选地取代的c1-c6烷基和任选地取代的芳基，其中任选地-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中任选地r501、r505和r508也可以各自独立地是乙烯基。在式i、ii、iii或iv的任一种的化合物的某些优选实施方案中，q选自o、s和cr57r58，优选cr57r58，且选择r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58(包含取代基，如果存在的话)，使得上述式2中所示的n原子是式2包含的唯一n原子。在式i、ii、iii或iv的任一种的化合物的某些实施方案中，q最优选为cr57r58，且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一个选自羟基、羟基-取代的c1-c6烷基，诸如羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、卤素，诸如氟、氯、c1-c6烷氧基(-or505)，诸如甲氧基、乙氧基、-nr507c(o)r508(其中r507选自h、甲基、乙基、丙基，且r508独立地选自甲基、乙基、丙基)、-c(o)nr503r504(其中r503选自h、甲基、乙基、丙基，且r504独立地选自h、甲基、乙基、丙基)。在式i、ii、iii或iv的任一种的化合物的特别优选实施方案中，q最优选为cr57r58，且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一个选自未取代的苯基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基；未取代的苄基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苄基；或未取代的苯基乙基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基乙基。在其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一个选自任选地取代的苯基、苄基或苯乙基的那些实施方案中，r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少另一个优选地选自羟基、c1-6烷氧基、卤素，特别是f或cl，或氧代。如果r51和r52、r53和r54、r55和r56或r57和r58的组合与它们所连接的c原子一起形成任选地被一个或多个取代基m56取代的4至10元碳环或杂环环体系或r51与r57、r53与r57或r53与r55的组合与它们所连接的c原子一起形成任选地被一个或多个取代基m57取代的3或4至10元碳环或杂环环体系，则3或4至10元碳环或杂环环体系可以是饱和的。如果因此形成的环体系是杂环的，则其优选含有o，例如仅一个氧原子。3或4至10元碳环环体系可以是例如3或4至7元单环环体系，或者可以是7至10元双环环体系。环体系可以包含例如与苯环稠合的饱和碳环或杂环3至6元环。因此形成的4至10元碳环或杂环环体系的实例包括以上作为实例描述的4至7元单环杂环烷基基团和双环杂环烷基基团，其可以任选地与苯环稠合，只要因此形成的环体系不包含多于10个环原子。其中r51与r57形成碳环环体系的nx1x2的示例性实施方案是八氢吲哚-1-基或2,3-二氢-吲哚-1-基。在根据式i、ii、iii或iv的化合物的优选实施方案中，其中x1和x2与它们所连接的n一起形成根据式2的杂环，q最优选为cr57r58，且r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一个选自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的环戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5)、-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。优选地，在式i、ii、iii或iv中的任一个的化合物中，在上式2中，r51、r52、r55和r56中的至少一个选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基和噻吩-3-基。剩余的r51、r52、r55和r56则可以例如是h。优选地，如果r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58、优选r51、r52、r55和r56中的至少一个选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基，则r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的另一个优选地选自羟基、c1-6烷氧基、卤素，特别是f或cl，或氧代。进一步优选的实施方案是其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一个是或包含-(c6h4)-s(o)2f、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o和-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2的那些。根据式i、ii、iii或iv的化合物中可以存在的根据式2的基团的示例性实施方案说明于下式2a至2x3中。上述特定实施方案应当涵盖形成下面列出的任何实施方案的一部分的根据式2的任何基团，而无论其是否具有式i或ii，而无论r1。除了上述明确实例以外，在一个或多个不同位置(例如在位置2而不是3或反之亦然)具有相同取代基/取代基组合的吡咯烷基团同样是本发明的实例。例如，在式2中，各种取代基或基团和部分如下：r501、r502、r503、r504、r505、r506、r507、r508、r509、r510、r511、r512、r513、r516、r517、r518、r519、r520和r521各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m58a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59取代的芳基；其中-s(o)2r419中的r519也可以是f或乙烯基，其中r501、r505和r508也可以各自独立地是乙烯基，m51、m54和m55各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m52独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m53独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521和任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1；m56和m57各自独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519、-s(o)2nr520r521、任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基；m58a独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501a、-c(o)or502a、-c(o)nr503ar504a、-or505a、-oc(o)r506a、-nr507ac(o)r508a、-nr509ac(o)or510a、-nr511ac(o)nr512ar513a、-nr516as(o)2r517a、-os(o)2r518a、-s(o)xr519a、-s(o)2nr520ar521a和任选地被一个或多个取代基m59a取代的芳基，m58b独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代(=o)、-c(o)r501、-c(o)or502、-c(o)nr503r504、-or505、-oc(o)r506、-nr507c(o)r508、-nr509c(o)or510、-nr511c(o)nr512r513、-nr516s(o)2r517、-os(o)2r518、-s(o)xr519和-s(o)2nr520r521；m59独立地选自卤素、硝基、羟基、-c(o)r501a、-c(o)or502a、-c(o)nr503ar504a、-or505a、-oc(o)r506a、-nr507ac(o)r508a、-nr509ac(o)or510a、-nr511ac(o)nr512ar513a、-nr516as(o)2r517a、-os(o)2r518a、-s(o)xr519a、-s(o)2nr520ar521a和任选地被一个或多个取代基m58b取代的alk1，m59a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代(=o)、c(o)r501a、-c(o)or502a、-c(o)nr503ar504a、-or505a、-oc(o)r506a、-nr507ac(o)r508a、-nr509ac(o)or510a、-nr511ac(o)nr512ar513a、-nr516as(o)2r517a、-os(o)2r518a、-s(o)xr519a、-s(o)2nr520ar521a和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；其中r501a、r502a、r503a、r504a、r505a、r506a、r507a、r508a、r509a、r510a、r511a、r512a、r513a、r516a、r517a、r518a、r519a、r520a和r521a各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m58c取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m59b取代的芳基，其中-s(o)2r419a中的r519a也可以是f或乙烯基，且其中r501a、r505a和r508a也可以各自独立地是乙烯基，m58c独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代、-c(o)r501b、-c(o)or502b、-c(o)nr503br504b、-or505b、-oc(o)r506b、-nr507bc(o)r508b、-nr509bc(o)or510b、-nr511bc(o)nr512br513b、-nr516bs(o)2r517b、-os(o)2r518b、-s(o)xr519b、-s(o)2nr520br521b和任选地被一个或多个取代基m59b取代的芳基，m59b独立地选自卤素、-cn、硝基、羟基、氧代、-c(o)r501b、-c(o)or502b、-c(o)nr503br504b、-or505b、-oc(o)r506b、-nr507bc(o)r508b、-nr509bc(o)or510b、-nr511bc(o)nr512br513b、-nr516bs(o)2r517b、-os(o)2r518b、-s(o)xr519b、-s(o)2nr520br521b，其中r501b、r502b、r503b、r504b、r505b、r506b、r507b、r508b、r509b、r510b、r511b、r512b、r513b、r516b、r517b、r518b、r519b、r520b和r521b各自独立地选自h、任选地被卤素、-cn、硝基、羟基、氧代取代的alk1和任选地被卤素、-cn、硝基或羟基取代的芳基，其中-s(o)2r419a中的r519a也可以是f或乙烯基，且其中r501a、r505a和r508a也可以各自独立地是乙烯基。与上述相同的取代模式(m和r的名称可变)也适用于式1、2和4的m和r基团和部分。因此，本发明涵盖以下根据式i的化合物的示例性实施方案，分别是以下化合物组：r1nx1x2任选地取代的c1-c6烷基式2任选地取代的c1-c6烷基2a-2x3任选地取代的c3或c4环烷基式2任选地取代的c3或c4环烷基2a-2x3任选地取代的c3或c4环烷基式2任选地取代的c3或c4环烷基2a-2x3-ch3式2-ch32a-2x3-c2h5式2-c2h52a-2x3环丙基式2环丙基2a-2x3异丙基式2异丙基2a-2x3环丙基-甲基-式2环丙基-甲基-2a-2x3环戊基-甲基-式2环戊基-甲基-2a-2x3alk1，被未取代或取代的苯基取代式2alk1，被未取代或取代的苯基取代2a-2x3-c2h4-(未取代或取代的苯基)式2-c2h4-(未取代或取代的苯基)2a-2x3在根据本发明的某些替代实施方案中，在根据上述式i、ii、iii、iv之一的每种和任何化合物中，x1和x2可以与它们所连接的n一起形成根据式3的杂环：其中u选自cr77r78、o和s；t选自cr80r81、o和s，条件是u和t中仅一个可以选自o和s；且r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m71取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m72取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m73取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m74取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m75取代的alk3、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的组合一起形成=o或=s，或r71和r72、r73和r74、r75和r76、r77和r78或r80和r81的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m76取代，或r72和r74、r74和r80、r80和r78或r78和r76的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m77取代，r701、r702、r703、r704、r705、r706、r707、r708、r709、r710、r711、r712、r713、r716、r717、r718、r719、r720和r721独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m78a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79取代的芳基；其中-s(o)2r719中的r719也可以是f或乙烯基，其中r701、r705和r708也可以各自独立地是乙烯基，m71、m74、m75和m78a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m72各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m73和m79各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1；m76和m77各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721、任选地被一个或多个取代基m78b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m79a取代的芳基；m78b各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-c(o)nr703r704、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719和-s(o)2nr720r721；m79a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、卤素、-c(o)r701、-c(o)or702、-or705、-oc(o)r706、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717、-os(o)2r718、-s(o)xr719、-s(o)2nr720r721和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1；条件是除了上述式3中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr703r704、-nr707c(o)r708、-nr709c(o)or710、-nr711c(o)nr712r713、-nr716s(o)2r717和-s(o)2nr720r721根据一般定义，x可以是0、1或2，且优选为2。因此，式3涵盖例如以下基团：最优选地，x1和x2与它们所连接的n一起形成根据式3a的6元环。在某些其它优选的实施方案中，x1和x2与它们所连接的n一起形成根据式3b的6元环。根据前提条件，根据式3的基团在由取代基形成的任何杂环中不包含任何氨基或n环成员。在某些示例性实施方案中，u选自cr77r78、o和s；且t选自cr80r81、o和s，条件是u和t中仅一个可以选自o和s；且其中上式3中所示的n原子是由式3定义的基团所包含的唯一n原子。在优选实施方案中，根据式3的基团可以是单、二或三取代的，即，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的一个、两个或三个不同于h。在具有用于根据式i、ii、iii和iv的化合物中的根据式3(诸如3a或3b，最优选3a)的基团的化合物的优选实施方案中，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一个选自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的环戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5);-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。剩余的r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81将通常为h，如从本文实施例所显而易见。在具有用于根据式i、ii、iii和iv的化合物中的根据式3(诸如3a或3b，最优选3a)的基团的化合物的某些优选实施方案中，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一个选自未取代的苯基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基；未取代的苄基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苄基；或未取代的苯基乙基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基乙基。在一些实施方案中，r71、r72、r75和r76中的至少一个选自：未取代的苯基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基；未取代的苄基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苄基；或未取代的苯基乙基或被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、甲氧基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-s(o)2f、-s(o)2ch=ch2、-nh-c(o)-ch=ch2、-c(o)-ch=ch2和-ch(=o)取代的苯基乙基。具有取代的苄基，特别是被一个或多个卤素、优选f和/或cl、-羟基、c1-c6烷氧基、甲氧基、c1-c6卤代烷氧基取代的苄基的实施方案是优选的。在其中r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少一个选自任选地取代的苯基、苄基或苯乙基的那些实施方案中，r51、r52、r53、r54、r55、r56、r57和r58中的至少另一个优选地选自羟基、c1-6烷氧基、卤素，特别是f或cl，或氧代。在具有用于根据式i、ii、iii和iv的化合物中的根据式3(诸如3a或3b)的基团的化合物的优选实施方案中，r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一个选自-o-ch3、-ch2-o-ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-cf3、-ch2-br、f、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的环戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-so2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-o-(ch2)2-(c6h5);-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。优选地，如果r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的至少一个选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基，则r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81中的另一个优选地选自羟基、c1-6烷氧基、卤素，特别是f或cl，或氧代。在那些实施方案中，剩余的r71、r72、r73、r74、r75、r76、r77、r78、r80和r81优选为h。用于式i、ii、iii和iv中的每一个的化合物中的根据式3的基团的示例性实施方案说明于下式3ba和3aa至3ac1中：因此，本发明涵盖以下根据式i的示例性化合物，分别是以下化合物组，其具有对应于式3的nx1x2：r1nx1x2任选地取代的c1-c6烷基式3任选地取代的c1-c6烷基式3ba和3aa至3ac1任选地取代的c3或c4环烷基式3任选地取代的c3或c4环烷基式3ba和3aa至3ac1任选地取代的c3或c4环烷基式3任选地取代的c3或c4环烷基式3ba和3aa至3ac1-ch3式3-ch3式3ba和3aa至3ac1-c2h5式3-c2h5式3ba和3aa至3ac1环丙基式3环丙基式3ba和3aa至3ac1异丙基式3异丙基式3ba和3aa至3ac1环丙基-甲基-式3环丙基-甲基-式3ba和3aa至3ac1环戊基-甲基-式3环戊基-甲基-式3ba和3aa至3ac1alk1，被未取代或取代的苯基取代式3alk1，被未取代或取代的苯基取代式3ba和3aa至3ac1-c2h4-(未取代或取代的苯基)式3-c2h4-(未取代或取代的苯基)式3ba和3aa至3ac1在某些替代实施方案中，在根据上述式i、ii、iii和iv之一的任何化合物中，x1和x2可以与它们所连接的n一起形成根据式4的杂环：其中r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102独立地选自h、羟基、硝基、-cn、卤素、任选地被一个或多个取代基m91取代的alk1、任选地被一个或多个取代基m92取代的芳基、任选地被一个或多个取代基m93取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基m94取代的alk2、任选地被一个或多个取代基m95取代的alk3、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921；或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98、r99和r100或r101和r102的组合一起形成=o或=s，或r101和r97一起形成氧桥成员(–o-)，或r91和r92、r93和r94、r95和r96、r97和r98或r99和r100的组合与它们所连接的c原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m96取代，或r91和r101、r93和r101、r93和r95、r95和r97、r97和r99的组合与它们所连接的c原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基m97取代，r901、r902、r903、r904、r905、r906、r907、r908、r909、r910、r911、r912、r913、r916、r917、r918、r919、r920和r921各自独立地选自h、任选地被一个或多个取代基m98a取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m99取代的芳基；其中-s(o)2r919中的r919也可以是f或乙烯基，其中r901、r905和r908也可以各自独立地是乙烯基，m91、m94、m95和m98a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m99a取代的芳基；m92各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1；m93和m99各自独立地选自羟基、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1；m96和m97各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921、任选地被一个或多个取代基m98b取代的alk1和任选地被一个或多个取代基m99a取代的芳基；m98b各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、-cn、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919和-s(o)2nr920r921，m99a各自独立地选自羟基、氧代(=o)、硝基、卤素、-c(o)r901、-c(o)or902、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917、-os(o)2r918、-s(o)xr919、-s(o)2nr920r921和任选地被一个或多个卤素、-cn、硝基、羟基或c1-12烷氧基取代的alk1，条件是除了上述式4中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-or905、-oc(o)r906、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921。与前提条件一致，v是cr101r102，且除了上述式4中描绘的n-原子之外，任何n-原子(如果存在的话)以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、-cn、-c(o)nr903r904、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921，更优选地-c(o)nr903r904、-nr907c(o)r908、-nr909c(o)or910、-nr911c(o)nr912r913、-nr916s(o)2r917和-s(o)2nr920r921。在进一步示例性实施方案中，v是cr101r102，且上式4中所示的n原子是由式4所包含的唯一n原子。可以用于上述根据式i、ii、iii或iv的任何化合物中的根据式4的基团的实例如下：优选地，r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102中的至少一个选自-o-ch3、-o-ch2-ch3、-o-(c1-6烷基)、-o-alk1、-ch2-o-ch3、-(ch2)2-4-o-(ch2)0-4ch3、-ch2-s-ch3、-oh、-ch2-oh、-(ch2)2-4-oh、-cf3、-ch2-br、-(ch2)2-4-br、-f、-cl、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、氯-苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、甲氧基-苄基、2-甲氧基-苄基、4-甲氧基-苄基、甲基-苄基、2-甲基-苄基、3-甲基-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、苯乙基、二苯基-羟基-甲基(-c(oh)(c6h5)2)、苯并呋喃基、2-苯并呋喃基、噻吩基、噻吩-3-基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的异丁基、取代或未取代的环戊基、-ch2-c(o)-o-c4h9、-c(o)-nh2、-c(o)-nh-(c6h5)、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-s(o)2f、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-o-c(ch3)3、-c(o)-nh-(ch2)2-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-nh-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-c(o)-ch=ch2、-(c6h4)-ch=o、-(c6h4)-s(o)2-ch=ch2、-(c6h4)-f、-(c6h4)-s(o)2f、-o-(ch2)2-(c6h5)、-c(o)-o-(c6f5)、-ch2-c(o)-o-(c6f5)、-ch=o和烯丙基。优选地，剩余的r91、r92、r93、r94、r95、r96、r97、r98、r99、r100、r101和r102为h。优选地，在根据式i、ii、iii或iv的化合物中，x1和x2与它们所连接的n一起形成杂环，其选自：氮杂环丁烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基、3-氧代-氮杂环丁烷-1-基、3-氯-氮杂环丁烷-1-基、3-羟基-氮杂环丁烷-1-基、2-(4-氟-苯基)-氮杂环丁烷-1-基、2-(4-氯-苯基)-氮杂环丁烷-1-基、1-氧杂-5-氮杂螺[3.3]庚基、3-(n-(2-(4-氟磺酰基-苯基)-乙基)-氨基-羰基)-氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基甲基-吡咯烷-1-基、(s)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基、(r)-3-羟基甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基乙基-吡咯烷-1-基、3,3-二氟-吡咯烷-1-基、3-甲氧基-吡咯烷-1-基、3-乙氧基-吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基、(r)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、(s)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基、2-异丙基-吡咯烷-1-基、2-异丁基-吡咯烷-1-基、(2s)-2-(溴甲基)吡咯烷-1-基、2-苯基-吡咯烷-1-基、2-苄基-吡咯烷-1-基、2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、3-羟基-3-苯基-吡咯烷-1-基、2-((s)-二苯基-羟基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-((r)-二苯基-羟基-甲基)-吡咯烷-1-基、2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基、(s)-2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基、(r)-2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基、2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷-1-基、2-(2-甲基-苄基)-吡咯烷-1-基、2-(3-甲基-苄基)-吡咯烷-1-基、2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基、2-(4-氯-苄基)-吡咯烷-1-基、2-甲基-吡咯烷-1-基、2,3-二甲基-吡咯烷-1-基、3-乙基-3-羟基-吡咯烷-1-基、3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-5-甲基-吡咯烷-1-基、3-羟基-3-三氟甲基-吡咯烷-1-基、2-(3-氯-苄基)-吡咯烷-1-基、3-三氟甲基-吡咯烷-1-基、3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基、(s)-3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基、(r)-3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基、2-甲基-八氢-吲哚-1-基、2,3-二氢-吲哚-1-基、2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基、2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2s,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2s,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2r,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、(2r,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基、1-吡咯烷-2-基-乙酸丁酯、1-吡咯烷-2-(2-氯-苄基)甲酰胺、1-吡咯烷-2-基-乙酸、(s)-5-羟基甲基-2-氧代-吡咯烷-1基、2-环戊基-吡咯烷-1-基、3-苯基-2-氧代-吡咯烷-1-基、5-(4-氯-苯基)-2-氧代-吡咯烷1-基、2-(n-苯基氨基羰基)-吡咯烷1-基、2-噻吩-3-基-吡咯烷-1-基、5-苄基-2-氧代-吡咯烷-1-基、4-苄基-2-氧代-吡咯烷-1-基、2-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-基、(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、2-(甲基硫烷基甲基)吡咯烷-1-基、2-乙烯基-吡咯烷-1-基、2-(n-(2-(4-氟磺酰基-苯基)-乙基)-氨基-羰基)-吡咯烷-1-基、2,2-二烯丙基-吡咯烷-1-基、2-(4-苯基-苯基)-吡咯烷-1-基、3-(n-(3-丙烯酰基氨基-苯基)-氨基-)-3-羟基-吡咯烷-1-基、3-(4-丙烯酰基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-1-基、3-(3-丙烯酰基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-1-基、3-羟基-3-(3-乙烯基磺酰基苯基)吡咯烷-1-基、3-(3-氟磺酰基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-1-基、3-(4-氟磺酰基-苯基)-3-羟基-吡咯烷-1-基、2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)氧基羰基-吡咯烷-1-基、2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)氧基羰基甲基-吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、3-氟-哌啶-1-基、3,3-二氟-哌啶-1-基、3-氯-哌啶-1-基、3-羟基-哌啶-1-基、3-甲氧基-哌啶-1-基、3-羟基-3-苯基-哌啶-1-基、(s)-3-羟基-3-苯基-哌啶-1-基、(r)-3-羟基-3-苯基-哌啶-1-基、3-苄基-3-羟基-哌啶-1-基、(r)-5,5-二氟-3-羟基-哌啶-1-基、(s)-5,5-二氟-3-羟基-哌啶-1-基、2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基、2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基、(r)-2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基、(s)-2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基、2-(2-氯-苄基)-哌啶-1-基、2-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基、3,4-二氢-2h-喹啉-1-基、2-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基、6-(n-(2-(4-丙烯酰基氨基-苯基)-乙基)-氨基-羰基)-哌啶-1-基、(r)-2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基、(s)-2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基、2-(n-(2-(4-氟磺酰基-苯基)-乙基)-氨基-羰基)-哌啶-1-基、[4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、6’-氟-4’-羟基-螺[氮杂环丁烷-3,2’-苯并二氢吡喃（chromane）]-1-基和6-(三氟甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基。根据本发明的优选化合物，其优选用于治疗癌症，如下：[1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺-甲酸盐1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇–甲酸盐(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇–甲酸盐6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺-甲酸盐6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺-甲酸盐n4-环丙基-6-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺[(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇–甲酸盐[(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-甲醇6-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(3-甲氧基-哌啶-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苄基-哌啶-3-醇(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5,5-二氟-哌啶-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5,5-二氟-哌啶-3-醇6-氮杂环丁烷-1-基-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-酮n4-甲基-6-(2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚-6-基)-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(4-氟-苯基)-氮杂环丁烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2,4-二胺1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-6'-氟-螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并二氢吡喃]-4'-醇(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇n4-环丙基-6-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-(2-甲基-八氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-3-醇n4-环丙基-6-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-(2-苄基-吡咯烷-1-基)-n4-环丙基-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-环丙基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-3-醇(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-3-醇n4-环丙基-6-(2,3-二甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-乙基-吡咯烷-3-醇n4-环丙基-6-(2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-醇1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇(3s,5r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-吡咯烷-3-醇(3r,5s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-甲基-吡咯烷-3-醇6-[(r)-2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-环丙基-嘧啶-2,4-二胺6-[(s)-2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-环丙基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-醇(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-三氟甲基-吡咯烷-3-醇n4-环丙基-6-(3,4-二氢-2h-喹啉-1-基)-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇n4-环丙基-6-((2s,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-((2s,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-((2r,3s)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-((2r,3r)-2-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-环丙基-6-(2-甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺[(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇[(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇[(s)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-乙基-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-异丙基-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇n4-环丙基甲基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-丙基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇–甲酸盐(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺–三氟乙酸盐(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺n4-环戊基甲基-6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺–甲酸盐(s)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酰胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸6-(2-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(4-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[2-(3-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-4-羟基-吡咯烷-2-酮[1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸丁酯1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-(2-氯-苄基)甲酰胺n4-甲基-6-[2-(2-甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-哌啶-3-醇6-[(s)-2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(r)-2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-酮6-[2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-苯基-吡咯烷-2-酮[1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-基]-乙酸6-[2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(s)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-羟基甲基-吡咯烷-2-酮6-[2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺–甲酸盐6-(2-异丙基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(2-环戊基-吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-5-(4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮6-[2-(2-氯-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(r)-2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(s)-2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-苯基甲酰胺[4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯n4-甲基-6-(2-噻吩-3-基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(3-甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-[2-(4-丙烯酰基氨基-苯基)-乙基]-甲酰胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-5-苄基-吡咯烷-2-酮1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-苄基-吡咯烷-2-酮6-[(r)-2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(s)-2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-[2-(4-丙烯酰基氨基-苯基)-乙基]-甲酰胺4-(2-{[1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟n4-甲基-6-[2-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-[(2s)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(甲基硫烷基甲基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺6-[(2r)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺[(2s)-1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]-二苯基-甲醇[(2r)-1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]-二苯基-甲醇6-(2-异丁基吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-[(2s)-2-(溴甲基)吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲醛6-(2,2-二烯丙基吡咯烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺n4-甲基-6-[2-(4-苯基苯基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2,4-二胺n-[3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]苯基]丙-2-烯酰胺1-[4-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]苯基]丙-2-烯-1-酮3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]苯甲醛1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-(3-乙烯基磺酰基苯基)吡咯烷-3-醇3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]苯磺酰氟4-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]苯磺酰氟1-[3-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]-3-羟基-吡咯烷-3-基]苯基]乙酮6-[2-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺6-(3-苄基氧基氮杂环丁烷-1-基)-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-甲酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯2-[1-[2-氨基-6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]吡咯烷-2-基]乙酸(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯n4-甲基-6-[6-(三氟甲基)-2-氮杂双环[3.1.0]己-2-基]嘧啶-2,4-二胺4-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-(2-对-甲苯基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺–甲酸盐6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-(2-对-甲苯基-乙基)-嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体。本发明还提供了以下化合物，其以前本身已知，用作药物，优选用于治疗癌症：1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-3-醇、n4-甲基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2,4-二胺、n4-甲基-6-哌啶-1-基-嘧啶-2,4-二胺、n4-甲基-6-吡咯烷-1-基-嘧啶-2,4-二胺、n4-甲基-6-吗啉-4-基-嘧啶-2,4-二胺、1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇、[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇，以及包含一种或多种上述化合物的药物制剂，其优选用于治疗癌症。制备方法本发明的化合物可以根据以下方案和实施例的程序使用适当的材料并且如下面进一步描述的具体实施例所进一步例举来制备。它们还可以通过如文献中(例如在标准著作，诸如houben-weyl,methodenderorganischenchemie[methodsoforganicchemistry],georgthiemeverlag,stuttgart;organicreactions,johnwiley&sons,inc.,newyork中)描述的本身已知的方法，确切地说在已知并适用于所述反应的反应条件下制备。也可以使用本身已知、但在本文中没有更详细提及的变体。类似地，用于制备本发明的化合物的起始材料可以通过如实施例中所述的方法或通过本身已知的方法，如合成有机化学文献中所述且本领域技术人员已知的方法制备，或者可以是商业获得的。如果需要，用于所请求保护和/或利用的方法的起始材料也可以通过不从反应混合物中分离它们，而是立即将它们进一步转化成本发明的化合物或中间体化合物，来原位形成。另一方面，通常可能逐步实施反应。优选地，化合物的反应在合适的溶剂和碱(其优选在各自的反应条件下是惰性的)存在下进行。取决于各自的化合物的反应性和各自的反应条件，反应时间通常在几分之一分钟和几天之间的范围内。合适的反应时间可以通过本领域已知的方法(例如反应监测)容易地确定。基于上面给出的反应温度，合适的反应时间通常为10分钟至48小时。此外，通过利用本文描述的程序，结合本领域的普通技术，可以容易地制备本文所请求保护的本发明的额外化合物。然而，实施例中所示的化合物不应被解释为形成被认为是本发明的唯一种类。所述实施例进一步说明了制备本发明的化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，以下制备程序的条件和方法的已知变化可用于制备这些化合物。根据本发明的化合物可以根据本领域的标准程序制备，诸如如下通用方法1：将一当量的包含合适的离去基团(通常为氯基团或溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基)的嘧啶化合物溶解于合适的溶剂，例如二氧杂环己烷中，并且添加足量的环胺(nr3r4)，通常为等摩尔或过量的胺。反应任选地在合适量的碱、例如n-乙基二异丙胺存在下实施。将密封的烧瓶在微波中或在经典条件下加热至200℃，直至不能检测到进一步的转化。在室温下，在真空中除去溶剂，并通过色谱法纯化残余物。起始化合物容易获得或可以使用本领域公知的技术合成。在必要时，在嘧啶基团上引入其它取代基同样地可以通过本领域公知的方法实现。例如，其中r1是氨基(nr5r6)的嘧啶化合物可通过类似于通用方法1的方法容易地获得，并且涉及使4-氯嘧啶-2-胺、例如(任选进一步取代的)和适量(等摩尔或过量)的所需胺，诸如环丙胺(r5=环丙基，r6=h)或甲胺(r5=甲基，r6=h)，任选地在n-乙基二异丙胺或另一种合适的碱存在下，在合适的溶剂诸如乙醇或丁醇中，在合适的温度（在乙醇的情况下例如85℃，在丁醇的情况下例如95℃）下搅拌下反应，直到反应完成。然后以合适的方式，例如通过冷却反应混合物，通过蒸发浓缩和色谱法，后处理反应混合物。在一种替代制备方法中，胺和4-氯嘧啶-2-胺可以在三甲胺(例如2当量)存在下在丁醇或异丙醇中反应，在密封管中在95℃下加热至少12小时，浓缩并纯化。鉴于各种氨基-嘧啶化合物通常数十年来已知，此类起始化合物的制备是本领域公知的。作为另一个实例，如果r5或r6之一是芳基烷基，例如，可以遵循以下通用程序：将合适的2-氨基-4-氯-嘧啶(任选进一步取代的)与等摩尔量的芳基烷基胺(或芳基烷基(烷基)胺诸如甲基-(1-萘-2-基)乙基)-胺)在稍微过量的碳酸铯存在的情况下，在二氧杂环己烷和水的1:1混合物中，在密封容器中在210℃下搅拌下在微波反应器中反应例如20分钟。后处理通常涉及浓缩和纯化。类似地，可以在合适的条件下，从相应的2-氯嘧啶(任选进一步取代的)开始，例如从适当的2-氯嘧啶(1当量)于氢氧化铵(25％水溶液)中的溶液开始，在微波中加热直到反应完成，来引入在r2处的氨基，并通过蒸发溶剂和在真空下干燥产物进行后处理(通用方法4)。在一种替代方法中，可以通过在合适的溶剂诸如乙酸乙酯和thf中在约0℃至室温下与合适的胺反应来从市售的砜(ch3-s(o)2-→rhn-)制备2-氨基嘧啶化合物。4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(其为根据本发明的5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺衍生物(式ii)的合适的起始化合物)可以如对于下述化合物75所述制备。对于制备有用的起始化合物和中间体的方法以及修饰各种取代基的方法的实例，参考例如wo2014/084778，其以其整体通过引用并入本文。以上描述的通用方案，通用方法1，例举于下文中：[(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(实施例1)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于乙醇(10ml)中，并添加n-乙基二异丙胺(0.3ml)。向该溶液中添加(r)-1-吡咯烷-3-基-甲醇盐酸盐(200mg;1,5mmol)，并将混合物在微波中在150℃下保持2小时。对于后处理，将混合物蒸发至干燥并通过色谱法纯化，以产生作为米黄色晶体的[(r)-1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-甲醇(37mg)。n4-环丙基-6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例4)将6-氯-n4-环丙基-嘧啶-2,4-二胺(100,00mg;0,54mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5,00ml)和n-乙基二异丙胺(0,20ml)中。添加3,3-二氟-吡咯烷盐酸盐(95,00mg;0,66mmol)，并将混合物在150℃下微波处理2小时。对于后处理，将混合物蒸发并通过hplc纯化，产生82mg作为白色晶体的产物。n4-甲基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)嘧啶-2,4-二胺(实施例27)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(20,00mg;0,13mmol)溶解于二甲亚砜(5,00ml)和n-乙基二异丙胺(70,00µl)中。添加8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(21,00mg;0,14mmol)，并将混合物在密闭小瓶中在150℃下加热2小时。对于后处理，将混合物冻干并通过hplc纯化，产生3.5mg作为浅黄色泡沫的产物。(r)-1-(2-氨基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-甲酸酰胺–三氟乙酸盐(化合物75)向3-甲酸-2-哌啶酮乙酯(2g;12mmol)于dcm中的溶液中添加dcm中的三乙基氧鎓-四氟硼酸盐(2,7g;14mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。经由tlcsi60的过程内控制：洗脱剂庚烷/乙酸乙酯=2:1和dcm/meoh=10:1；用kmno4-溶液染色。将水(5ml)添加至反应混合物中，并将有机层用少量nahco3-水溶液萃取，用na2so4干燥并蒸发至干燥，产生2.3g粗产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。向2-乙氧基-3,4,5,6-四氢-吡啶-3-甲酸乙酯(2,3g;11,5mmol)于乙醇(30ml)中的溶液中添加盐酸胍(1,1g;11,5mmol)和乙醇钠溶液(21％，于乙醇中;10,8ml;28,9mmol)。将反应物回流16小时，然后蒸发至干燥，产生4,4g具有一些无机杂质的棕色油(产物含量43％)。该混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。在冰冷却下(放热反应)向2-氨基-5,6,7,8-四氢-3h-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(2,5g;10mmol)中小心地添加磷酰氯(3,5ml;38,8mmol)。将反应物在100℃下搅拌16小时。向反应混合物中小心地添加少量水，用naoh45%碱化，并用大量乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用na2so4干燥并蒸发至干燥，产生297mg所需产物。向微波小瓶中的4-氯-5,6,7,8-四氢-吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(76mg;0,4mmol)于1-丁醇(4ml)的溶液中添加(r)-吡咯烷-3-甲酸酰胺盐酸盐(73mg;0,5mmol)和三乙胺(0,2ml;1,5mmol)。将反应物在150℃下搅拌3天。将反应物蒸发至干燥，并将残余物通过制备型hplc纯化，产生25mg作为白色固体的所需产物。6-(3,3-二氟-吡咯烷-1-基)-n4-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物77)将2-氨基-4,6-二氯嘧啶(100mg;0,6mmol)、2-(2-甲氧基苯基)乙胺(100mg;0,7mmol)和n-乙基二异丙胺(0,1ml;0,7mmol)溶解于乙腈(4ml)中。将反应物回流3天。将所得黄色溶液在真空下蒸发，并用乙酸乙酯/水萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，产生130mg黄色油，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。将6-氯-n4-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺(130mg;0,4mmol)和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(63mg;0,4mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(3ml)中。添加n-乙基二异丙基胺(0,2ml)，并将反应混合物在微波中加热至170℃，持续4小时。将反应混合物蒸发，并将残余物用乙酸乙酯/水萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，并将残余物通过hplc纯化两次。将合并的产物级分用乙酸乙酯萃取，并将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥，在产物的第二次运行之后产生15mg黄色油。1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(化合物80)在微波小瓶中向6-氯-n4-环丙基-2,4-嘧啶二胺(60mg;0,3mmol)于1-丁醇(3,0ml)中的溶液中添加dl-脯氨酸(49mg;0,4mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0,2ml;1,1mmol)。将反应物在150℃下搅拌16小时。将反应物蒸发至干燥，并将残余物通过色谱法纯化，产生41mg作为无色固体的产物。1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸2-氯-苄基酰胺(化合物88)向1-(2-氨基-6-环丙基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-2-甲酸(300mg;0,4mmol)于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中添加2-氯苄胺(0,1ml;0,4mmol)和n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(94mg;0,5mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。将反应物用乙酸乙酯稀释，并用水萃取3次，经na2so4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过制备型hplc纯化，产生36mg作为无色固体的产物。6-[2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物95)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于1-丁醇(5ml)中，并添加n-乙基二异丙胺(0,85ml)。在添加2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶盐酸盐(300mg;1,2mmol)后，将混合物在180℃下搅拌72小时。对于后处理，将反应混合物蒸发至干燥，并通过制备型hplc纯化，产生30mg作为米黄色固体的所需产物。6-[2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物100)和对映异构体(化合物106&107)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于1-丁醇(5ml)和n-乙基二异丙胺(0,6ml)中。添加2-(2-甲氧基-苄基)-哌啶(310mg1,5mmol)，并将混合物在密闭容器中在180℃下搅拌72小时。将反应物蒸发，并将残余物通过hplc纯化，产生56mg作为米黄色晶体的产物。外消旋化合物的对映异构体经由sfc色谱法使用lux-cellulose-2柱分离，洗脱剂：co2/甲醇+0.5%dea=65:35，流速为5ml/min。将50mg外消旋物溶解于1.2ml甲醇/二氧杂环己烷=1:1中，并使用（infected）85μl的部分。获得9mg各对映异构体。任意指定非对称中心的绝对构型。1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-3-苯基-吡咯烷-2-酮(化合物103)将6-氯-n4-甲基-2,4-嘧啶二胺(150mg;0,9mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5ml)中，并在氮气下添加3-苯基-吡咯烷-2-酮(168mg;1mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(55mg;0,1mmol)、磷酸钾(iii)(402mg;1,9mmol)和三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(87mg;0,1mmol)。将反应物在微波中在120℃下搅拌4小时。将反应物过滤并蒸发至干燥。将残余物通过制备型hplc纯化，产生16mg作为浅棕色固体的所需产物。4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟(化合物108)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(500mg;3mmol)溶解于叔丁醇(15ml)中，并添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1ml)。添加氮杂环丁烷-3-甲酸(400mg)后，将混合物在160℃下搅拌48小时。然后将混合物在真空中蒸发，并将残余物(1g，棕色油)不经进一步纯化即用于下一步骤中。在微波容器中将如前所述制备的1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(500mg;1mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中。添加n-乙基二异丙胺(0,6ml)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(325mg;1,7mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(235mg;1,7mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟(320mg;1,3mmol)，并且在封闭容器后，将混合物在80℃下搅拌2小时，产生黄色溶液。将反应混合物蒸发至干燥，并将残余物溶解于乙酸乙酯/水(ph>7，用1nnaoh)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过色谱法纯化，产生作为米黄色固体的4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟(6mg)。n4-甲基-6-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物83)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(50mg;0,3mmol)溶解于1-丁醇(4ml)和n-乙基二异丙胺(0,13ml)中。添加2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-吡咯烷(65mg;0,35mmol)，并将反应物在160℃下搅拌6天，变成黄色溶液。将反应混合物在真空下蒸发。将残余物用乙酸乙酯/水萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过色谱法纯化。将具有产物物质的所有级分合并，并用1nnaoh碱化。将所得沉淀物通过抽吸过滤，产生14mg作为白色固体的产物。n4-甲基-6-[2-(2-甲基-苄基)-吡咯烷-1-基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物89)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(50mg;0,3mmol)溶解于1-丁醇(4ml)和n-乙基二异丙胺(0,13ml)中。向该溶液中添加2-(邻甲苯基甲基)吡咯烷(61mg;0,3mmol)，并将反应物在150℃下搅拌3天，变成黄色。将反应混合物在真空下蒸发至干燥，并将残余物用乙酸乙酯/水萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过色谱法纯化。将具有产物物质的所有级分合并，用1nnaoh碱化，并用乙酸乙酯/水萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发，产生44mg作为白色固体的产物。6-[(s)-2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物92)经由外消旋6-[2-(2-甲氧基-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物82)的合成将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(50mg;0,3mmol)溶解于1-丁醇超纯nf(4ml)中，并添加用于合成的n-乙基二异丙胺(0,13ml)，随后添加2-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡咯烷(66mg;0,33mmol)。将反应物在160℃下搅拌过夜，在此期间颜色变为黄色溶液。将混合物在真空下蒸发。将残余物用乙酸乙酯/水萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物悬浮于二乙醚中并通过抽吸过滤，产生55mg作为棕色固体的产物。将50mg外消旋混合物(化合物82)溶解于1,6ml甲醇/二氧杂环己烷=1:1中，并将85μl该溶液的部分用于具有scf的色谱法中，产生23.2mg和23.6mg的对映异构体。柱：luxcelluse-2。洗脱剂：co2/甲醇+0.5%dea=60:40流量5ml/min;波长：220nm。6-[2-(2-氯-苄基)-吡咯烷-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物98)向微波小瓶中的6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(80mg;0,5mmol)于1-丁醇(3ml)中的溶液中添加2-(2-氯苄基)吡咯烷盐酸盐(152mg;0,7mmol)和n-乙基二异丙胺(0,3ml)。将反应物在150℃下搅拌16小时，并在真空中蒸发，用于后处理。将残余物通过hplc纯化，产生105mg作为白色固体的产物。6-[(r)-2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物116)&6-[(s)-2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物117)如上所述，用400mg6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺和600mg2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶盐酸盐实施6-[2-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(外消旋)(化合物95)的合成，产生55mg产物。将55mg外消旋混合物溶解于1ml甲醇/二氧杂环己烷=1:1中，并将30μl该溶液的部分用于具有scf的色谱法中，生成12.1mg的各对映异构体。柱：luxcelluse-2。洗脱剂：co2/甲醇+0.5%hcooh=65:35流量5ml/min;波长：220nm。6-[2-(2-氯-苄基)-哌啶-1-基]-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(化合物105)将6-氯-n4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200mg;1,3mmol)溶解于1-丁醇(5ml)中，并添加n-乙基二异丙胺(0,6ml)连同2-(2-氯-苄基)-哌啶(250mg;1,2mmol)。将反应物在180℃下搅拌72小时。对于后处理，将反应物在真空中蒸发并通过hplc纯化，产生8mg作为米黄色固体的产物。4-(2-{[1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯磺酰氟(化合物120)在微波容器中，将1-(2-氨基-6-甲基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸(200mg;0,8mmol)溶解于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中。添加n-乙基二异丙胺(0,47ml)和4-(2-氨基-乙基)-苯磺酰氟盐酸盐(230mg;0,96mmol)，随后添加dmf(t3p)中的50％1-丙基膦酸环状酸酐(1g;1,6mmol)。将密闭容器在60℃下搅拌12小时，产生黄色溶液。对于后处理，将反应混合物在真空下蒸发至干燥。将残余物用乙酸乙酯/水(ph>7，用1nnaoh)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过色谱法纯化，产生48mg作为白色固体的产物。如本领域技术人员显而易见的，本发明的实施例和化合物的剩余部分可以以类似的方式制备。药学上可接受的盐药学上可接受的盐包括根据本发明的化合物的酸加成盐和碱性盐。可通过本领域中已知的程序由各种有机和无机酸和碱衍生药学上可接受的盐。式i的化合物的药学上可接受的盐形式通过常规方法制备。如果式i的化合物含有羧基，则可以通过使该化合物与合适的碱反应以产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。此类碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，诸如哌啶、二乙醇胺和n-甲基谷氨酰胺。同样包括式i的化合物的铝盐。在式i的某些化合物的情况下，可以通过用药学上可接受的有机和无机酸，例如卤化氢，诸如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式i的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、粘酸盐(galacterate)(由粘酸形成)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐（pectinate）、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。特别优选甲酸盐。此外，根据本发明的化合物的碱性盐包括铝、铵、钙、铜、铁(iii)、铁(ii)、锂、镁、锰(iii)、锰(ii)、钾、钠和锌盐，但这无意代表限制。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的式i的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、内铵盐、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺(苄星（benzathine）)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、n-甲基-d-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂(polyamineresin)、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨丁三醇)的盐，但这无意代表限制。本发明的化合物含有碱性含氮基团，其可以用诸如(c1-c4)烷基卤，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；硫酸二(c1-c4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(c10-c18)烷基卤，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘；和芳基(c1-c4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴的试剂季铵化。根据本发明的水溶性和油溶性化合物都可以使用此类盐制备。优选的上述药用盐包括甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。特别优选的是甲酸盐。可以通过使游离碱形式的化合物与足量的所需酸接触以致以常规方式形成盐来制备式i的碱性化合物的酸加成盐。可以通过使该盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，就某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶解度而言不同于其相应的盐形式；但对本发明而言，该盐在其它方面相当于其各自的游离碱形式。如所提及，用金属或胺，诸如碱金属和碱土金属或有机胺形成式i的化合物的药学上可接受的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是n,n’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基-d-葡糖胺和普鲁卡因。通过使游离酸形式的化合物与足量的所需碱接触以致以常规方式形成盐来制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使该盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。如果根据本发明的化合物含有多于一个能形成这种类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还包括多盐（multiplesalt）。典型的多盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。根据上文所陈述的内容可以看出，表述“药学上可接受的盐”在本文中用来表示包含式i的化合物的盐之一的形式的式i的化合物的活性成分。盐形式与该活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比可以为该活性成分提供改进的药代动力学性质。该活性成分的药学上可接受的盐形式可以甚至对其体内治疗效力而言对这种活性成分的药效学具有积极影响。立体异构体和互变异构体本发明涉及式i的化合物的所有立体异构形式，诸如对映异构体或非对映异构体形式或其混合物，包括立体异构体的所有可能的混合物，以及纯立体异构体，特别是(r)和(s)对映异构体。立体异构体和对映异构体具体地可以通过本领域已知的任何方法，例如通过合成的立体选择性途径、外消旋混合物的分离，诸如通过选择性结晶或色谱分离来制备。本发明还涉及式i的化合物的混合物的用途，例如两种非对映异构体的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率。“互变异构体”是指互相平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度取决于该化合物的存在环境并可根据例如该化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。溶剂化物和晶型本发明的化合物可以以溶剂化或非溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明的化合物和化学计量或非化学计量的量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。如果溶剂是水，则溶剂被称为水合物。应当理解，本发明还涉及盐的溶剂化物。本发明的化合物可以以不同的形式存在，且本发明应当涵盖无定形形式以及其所有晶形(多晶型物)。前药根据本发明的化合物的前药同样应当包括在本发明的范围内。如本文所用和除非另有说明，术语“前药”意指在生物学条件(体外或体内)下可以水解、氧化或以其它方式反应以提供活性化合物(尤其是式i的化合物)的式i化合物的衍生物。前药的实例包括但不限于：包含可生物水解的部分，诸如，可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸盐、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸盐类似物的式i化合物的衍生物和代谢物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯方便地由分子上存在的任何羧酸部分的酯化而形成。前药可以通常使用公知的方法制备，诸如，下列文献记载的那些：burger'smedicinalchemistryanddrugdiscovery第6版(donaldj.abraham编辑,2001,wiley)和designandapplicationofprodrugs(h.bundgaarded.,1985,harwoodacademicpublishersgmfh)。同位素标记形式本发明还应当包括本文所述的化合物的同位素标记形式。式i的化合物的同位素标记形式除该化合物的一个或多个原子已被具有与自然界中通常发现的该原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或多个原子替代外等同于该化合物。容易市售并可通过公知的方法并入式i的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如为2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。含有一种或多种上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式i的化合物、其前药或任一的药学上可接受的盐意在为本发明的一部分。同位素标记的式i的化合物可以以许多有益的方式使用。例如，其中已并入例如放射性同位素，诸如3h或14c的同位素标记的式i的化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素，即氚(3h)和碳-14(14c)由于制备简单和优异可检测性而特别优选。更重的同位素，例如氘(2h)并入式i的化合物中可以由于该同位素标记化合物的较高代谢稳定性而具有治疗优点。较高代谢稳定性直接翻译为增加的体内半衰期或较低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的优选实施方案。通常通过用易得的同位素标记反应物替代非同位素标记反应物以进行如本文别处例举的制备方法来制备同位素标记的式i的化合物。也可以将氘(2h)并入式i的化合物中以借助一级动力学同位素效应操作该化合物的氧化代谢。一级动力学同位素效应是由同位素核的交换造成的化学反应速率的变化，这进而由这种同位素交换后形成共价键所必需的基态能量的改变造成。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能量降低并由此导致速度限制性的键断裂的速率降低。如果该键断裂在沿多产物反应的坐标的鞍点（saddlepoint）区域中或附近发生，则可以显著改变产物分配比。用于解释：如果氘键合到不可交换位置的碳原子上，则km/kd=2-7的速率差是典型的。如果对易氧化的式i的化合物成功施加这种速率差，则可以显著改变这种化合物的体内特性并可以带来改进的药代动力学特性。式i的化合物的氘-氢交换也可用于实现起始化合物的代谢产物范围（spectrum）的有利修改以减少或消除不想要的有毒代谢产物。例如，如果由于碳-氢(c-h)键氧化断裂而形成有毒代谢产物，则可以合理地推定，氘化类似物会极大减少或消除所述不想要的代谢产物的生成，即使该特定氧化不是速率决定步骤。现有技术状况中关于氘-氢交换的进一步信息可见于例如hanzlik等人,j.org.chem.55,3992-3997,1990,reider等人,j.org.chem.52,3326-3334,1987,foster,adv.drugres.14,1-40,1985,gillette等人,biochemistry33(10)2927-2937,1994,和jarman等人carcinogenesis16(4),683-688,1993。化合物及其用途本发明主要涉及本文公开的化合物在治疗癌症中的用途，或者本文公开的化合物，其用于治疗癌症。本发明还涵盖根据本发明的化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。此外，本发明提供新型化合物，因此同样涉及本文公开的化合物。此外，本发明总体涉及本文公开的化合物作为药物，或者用作药物。本文公开的化合物充当mth1蛋白的抑制剂。因此，本发明还涉及选自本文公开的化合物的mth1蛋白的抑制剂以及本文公开的化合物作为mth1蛋白的抑制剂的用途。优选地，所述抑制剂具有100nm或更低、更优选50nm或更低、更优选20nm、10nm、5nm、1nm或更低的半最大抑制浓度(ic50，mth1酶促测定)，优选通过下文公开的方法mth1酶促测定法测定。在一个方面，本发明涉及治疗患者中的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物。在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者中的癌性肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效量的如本文所述的化合物。下文进一步描述可以优选治疗的癌症类型。可以有利地使用的化合物的具体实施方案也在本文中公开并且给出许多个别实例。治疗有效量的测定是技术人员的常规问题。癌性肿瘤的形成是通常被称为ii期癌症的典型，其当癌细胞在原始器官内开始生长成小肿瘤时发生。通常，该阶段的癌症尚未扩散至体内的其它组织或器官。相比之下，当异常细胞仅开始聚集在一起并开始在原始器官内的细胞顶层下方穿透时，它们仍然形成i期癌症。该癌症阶段描述很小且仅存在于原始器官内的癌症。癌性肿瘤被表征为iii期癌症，因为癌性肿瘤生长(与ii期相比)，并且开始扩散至淋巴结和周围组织中。当癌细胞从其起点扩散至体内的另一个器官时，发展成iv期癌症。这个癌症阶段，也被称为转移性或继发性癌症，是癌症的最晚期形式。待治疗的癌症可以是i期、ii期、iii期和/或iv期癌症中的任一种。例如，待治疗的癌症可以是ii期、iii期和/或iv期癌症。癌症可以选自例如以下中的一种或多种：肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、白血病、黑色素瘤、脑肿瘤、子宫颈癌、食道癌、鼻腔神经胶质瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、生殖细胞瘤、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、肝癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、唇和口腔癌、默克尔细胞癌、间皮瘤、骨髓瘤、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、甲状旁腺癌、咽癌、垂体肿瘤、唾液腺癌、皮肤癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。式i的化合物可用于治疗的代表性癌症包括但不限于头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、子宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统的癌症、实体瘤和血源性肿瘤。优选地，待治疗的癌症是肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠和直肠癌、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、白血病、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤和脑肿瘤中的至少一种。例如，待治疗的癌症是肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和膀胱癌中的至少一种。通常，待治疗的癌症是肺癌。致癌基因中的突变导致许多癌症。ras蛋白是人类癌症中经常突变的致癌基因。它们由三个普遍表达的基因编码：h-ras、k-ras和n-ras。这些蛋白是作为调节负责增殖和细胞存活的途径的分子开关发挥功能的gtpase(可以结合和水解三磷酸鸟苷(gtp)的水解酶)。ras蛋白通常由促进鸟苷二磷酸(gdp)解离和gtp结合的鸟苷酸核苷酸交换因子(gef)和刺激ras的内在gtp酶活性以切断信号传导的gtp酶活化蛋白(gap)紧密调节。异常ras功能与高增殖性发育病症和癌症相关。已经发现mth1抑制在表达突变型ras的癌细胞中引起增殖性缺陷。因此，本发明的化合物可以有利地用于治疗与ras突变(特别是活化性ras突变)相关的癌症。实例包括胆道、子宫内膜、大肠、肺、卵巢、胰腺和小肠的癌症。患者是哺乳动物，通常是人类，并且可以是人类成年患者或人类儿科患者。最通常，患者是人类成年患者。根据上述，所述患者可以是携带ras突变、特别是kras突变的患者。本发明还包括用于制备用于治疗癌症的药物的方法，其包括：i.测定根据本发明的化合物实现mth1活性的50％抑制的浓度为100nm或更低、75nm或更低、50nm或更低、25nm或更低、优选10nm或更低、更优选1nm或更低，和ii.制备包含所述化合物的药物组合物。优选通过下文进一步描述的mth1抑制方法(酶促测定)的测量来确定mth1活性的50％抑制，即ic50值。根据通常的术语，“nm”代表nmol/l，且“μm”代表µmol/l。如前所提及，活性氧物质(ros)可以导致ros张力增加，并且直接引起对dna或dntp(脱氧核苷酸三磷酸)合并物的氧化损伤。氧化损伤通常参与许多类型的癌症。已经发现mth1蛋白使dntp合并物中的氧化损伤无害。例如，氧化损伤的dna的主要产物之一，8-氧代dgtp(8-氧代-2'-脱氧-鸟苷-5'-三磷酸盐)，由mth1转化为8氧代dgmp(8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-单磷酸盐)。已经发现mth1催化活性在肺肿瘤和周围组织中均增加，并且mth1在许多癌症中过表达。总之，已经发现mth1催化活性是癌细胞存活所需的，而mth1在正常细胞中是非必需的。进而，mth1的耗竭导致癌细胞死亡。因此，mth1的抑制与选择性癌细胞细胞毒性相关。然而，mth1的抑制也可以有益于治疗涉及已遭受氧化损伤的细胞的其它病况。在另一个方面，本发明更总体涉及抑制mth1蛋白活性的方法，其包括将mth1蛋白或包含或表达mth1蛋白的细胞(优选肿瘤细胞)暴露于有效量的至少一种根据本发明的化合物。更优选地，本发明涉及抑制mth1蛋白活性的方法，其包括将mth1蛋白或过表达mth1蛋白的细胞暴露于有效量的至少一种本文所述的化合物。本发明还涉及根据本发明的化合物用于抑制mth1蛋白的用途。在已遭受氧化损伤的任何细胞中，mth1活性的抑制可以是特别有益的，所述损伤与细胞寿命缩短相关。假设在通过mth1的作用和dna及其功能部分的相关修复使损伤细胞的dna合并物无害的那些情况下，mth1的抑制将有益于消除任何损伤的细胞。这尤其适用于由于氧化损伤而过表达mth1蛋白的那些细胞，即在mth1蛋白表达受氧化损伤影响的那些细胞中。与对细胞的氧化损伤相关的病况和疾病包括：糖尿病、关节炎，特别是类风湿性关节炎、骨关节炎、主动脉瓣狭窄、尿石病、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、慢性疲劳综合征和心血管疾病诸如高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、心肌梗塞、心绞痛、心力衰竭。基于潜在的作用机制，假设mth1抑制也可用于治疗这些病况和疾病。因此，本发明还涉及根据本发明的化合物、盐、立体异构体和溶剂化物，其用于治疗涉及具有mth1蛋白活性、特别是表达mth1蛋白的细胞的病况。具体而言，本发明还涉及根据本发明的化合物、盐、立体异构体和溶剂化物，其用于治疗涉及过表达mth1蛋白的细胞的病况。过表达应当是指相对于正常细胞以统计学显著百分比(诸如7％)增加的细胞中的mth1蛋白的表达水平，通常作为待治疗的病况的结果。药物制剂本发明还涉及优选用于治疗癌症的药物制剂，其包含如本文所述的化合物，特别是治疗有效量的根据式i的化合物。所述药物制剂可以包含一种或多种根据本发明的化合物和任选药学上可接受的赋形剂和/或佐剂。药物制剂优选用于治疗癌症，例如，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、结肠和直肠癌、肾癌、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、白血病、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤和脑肿瘤中的至少一种。药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病况、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的根据本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过口服(包括颊含或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括颊含、舌下或经皮)、阴道或肠道外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或佐剂合并来制备此类制剂。适于口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水液体中的溶液或混悬剂；食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给药的情况下，可以将活性成分组分与口服、无毒和药学上可接受的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细尺寸并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和染料。通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改进服用胶囊后药物的利用率。此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料并入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如通过制备粉末混合物、粒化或干压该混合物、添加润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来配制片剂。通过将以合适方式研碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮，溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液润湿该粉末混合物并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。作为对粒化的代替，可以使该粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘着到铸片模具上。然后将经润滑的混合物压成片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后直接压成片剂而不进行造粒或干压步骤。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些涂层中以便能区分不同的剂量单位。口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，使得给定的量包含预定量的该化合物。可以通过将该化合物溶解在具有合适调味剂的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类载体制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒载体中来配制混悬剂。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、调味剂添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。如果需要，用于口服给药的剂量单位制剂可包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将颗粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡等中。式i的化合物及其药用盐、立体异构体和溶剂化物也可以以脂质体递送体系，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆甾醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱形成。式i的化合物及其盐、立体异构体和溶剂化物也可以使用单克隆抗体作为独立载体(该化合物分子偶联到其上)递送。该化合物还可偶联至作为靶向药剂载体的可溶聚合物上。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基(aspartamido)苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。该化合物还可偶联到适合实现药物控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。适于经皮给药的药物制剂可作为独立的膏药给药以与受体的表皮长时间密切接触。因此，例如，可以一般而言如pharmaceuticalresearch,3(6),318(1986)中所述通过离子电渗从膏药递送活性成分。适于局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口和皮肤，该制剂优选以局部软膏或乳膏剂的形式施加。在配制成软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡族或水混溶性乳膏剂基料一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏剂基料或油包水基料一起配制成乳膏剂。适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。适于局部施用于口腔中的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。其中载体物质是固体的适于经鼻给药的药物制剂包括粒径为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子放置的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷剂或鼻滴剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。适于通过吸入给药的药物制剂包括可由各种类型的具有气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒状粉或雾。适于阴道给药的药物制剂可作为阴道栓、棉条、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。适于肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质（借此使该制剂与待治疗的受体的血液等渗）的水性和非水无菌注射液；和可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水无菌混悬剂。该制剂可以在单剂或多剂容器，例如密封安瓿和管瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，使得只需在临使用前添加无菌载体液体，例如注射用水。可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂根据配方制备注射液和混悬剂。无需赘述，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中对于制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服给药的制剂可包含调味剂。组合治疗在本发明的示例性实施方案中，一种或多种本发明的化合物、特别是治疗癌症的化合物的给药可以与至少一种其它药物活性成分或治疗剂(在本文中同义使用)同时、相继或交替进行。因此，本发明还提供了包含治疗有效量的根据式i的化合物且还包含治疗有效量的其它药物活性成分、优选用于治疗癌症的其它药物活性成分的药物制剂。因此，本发明还涉及组套(set)(药盒)，其由以下的单独包装组成：(a)治疗有效量的式i的化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体和溶剂化物，和(b)有效量的其它药物活性成分其优选用于治疗癌症。该组套可以包括合适的容器，诸如盒、独立瓶、袋或安瓿。该组套可例如包括单独的安瓿，其各自含有有效量的式i的化合物和/或其药学上可接受的盐、立体异构体和溶剂化物以及有效量的溶解或冻干形式的其它活性成分。所公开的式i的化合物可以与其它已知治疗剂，包括抗癌剂联合给药。如本文所用的术语“抗癌剂”是指为治疗癌症的目的而给药于癌症患者的任何药剂。上文定义的抗癌治疗可作为单一疗法施用或除本文公开的式i的化合物外还可包括传统外科手术或放射疗法或药物疗法。此类药物疗法，例如化学疗法或靶向疗法可包括一种或多种，但优选一种下列抗肿瘤剂。因此，其它药物活性成分优选用于治疗癌症，优选选自以下中的一种或多种：烷基化剂诸如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、甲苯磺酸盐(tosilate)、环己亚硝脲、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、mechloretamine、卡波醌；apaziquone、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米(palifosfamide)、哌泊溴烷、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、th-3024、val-0834；铂化合物诸如卡铂、顺铂、依铂、米铂(miriplatine)水合物、奥沙利铂、洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；洛铂、奈达铂、吡铂、沙铂；dna改变剂诸如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、丙卡巴肼、曲贝替定、氯法拉滨；安吖啶、溴他利星(brostallicin)、匹杉琼、拉莫司汀(laromustine)1,3；拓扑异构酶抑制剂诸如依托泊苷、伊立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、拓扑替康；氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、voreloxin；微管调节剂(microtubulemodifiers)诸如卡巴他赛、多西紫杉醇、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；fosbretabulin、tesetaxel；抗代谢物诸如天冬酰胺酶3、阿扎胞苷、左亚叶酸钙(cacliumlevofolinate)、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯基嘌呤、氨甲喋呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；去氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、sapacitabine、喃氟啶2,3、三甲曲沙；抗癌抗生素诸如博来霉素、放线菌素、多柔比星、表阿霉素、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素c、罗米地辛、链脲菌素、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、正定霉素(daunorubicin)、光神霉素；阿柔比星、培洛霉素、吡柔比星；激素/拮抗剂诸如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡普睾酮、氯烯雌醚、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟考龙、氟甲睾酮、氟他米特、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、强的松龙、雷洛昔芬、三苯氧胺、促甲状腺素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；阿考比芬(acolbifene)、达那唑、德舍瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺1,3；芳香酶抑制剂诸如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内酯；福美坦；小分子激酶抑制剂诸如克唑替尼、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、威罗菲尼、博舒替尼、吉非替尼、阿昔替尼；阿法替尼、阿利吉仑、达拉菲尼、达可替尼(dacomitinib)、dinaciclib、多韦替尼、enzastaurin、尼达尼布(nintedanib)、乐伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫替沙尼、来那替尼、orantinib、哌立福辛、帕纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼4、s-苹果酸卡博替尼1,3、依鲁替尼1,3、埃克替尼4、buparlisib2、西帕替尼(cipatinib)4、cobimetinib1,3、idelalisib1,3、fedratinib1、xl-6474；光敏剂诸如甲氧沙林3；卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；抗体诸如阿仑单抗、贝索单抗(besilesomab)、brentuximabvedotin、西妥昔单抗、狄诺塞麦、易普利姆玛(ipilimumab)、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、帕妥珠单抗2,3；卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、obinutuzumab、ocaratuzumab、奥戈伏单抗(oregovomab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、rilotumumab、西妥昔单抗(siltuximab)、托珠单抗(tocilizumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、扎木单抗(zanolimumab)、马妥珠单抗、dalotuzumab1,2,3、onartuzumab1,3、racotumomab1、tabalumab1,3、emd-5257974、nivolumab1,3；细胞因子诸如阿地白介素、干扰素α2、干扰素α2a3、干扰素α2b2,3；西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素1,3、重组干扰素β-1a4；药物缀合物诸如地尼白介素(denileukindiftitox)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、碘苄胍i123、泼尼莫司汀、曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine)、雌莫司汀、吉妥珠单抗、奥佐米星、阿柏西普；贝辛白介素(cintredekinbesudotox)、依多曲肽(edotreotide)、奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)、naptumomabestafenatox、oportuzumabmonatox、锝(99mtc)阿西莫单抗1,3、vintafolide1,3；疫苗诸如sipuleucel3；维特斯朋(vitespen)3、emepepimut-s3、oncovax4、rindopepimut3、trovax4、mgn-16014、mgn-17034；杂项阿利维a酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、香菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米膦酸、培门冬酶、喷司他丁、sipuleucel3、西佐喃、他米巴罗汀、坦西莫司(temsirolimus)、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉(vismodegib)、唑来膦酸、伏立诺他；塞来昔布、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、伊屈诺昔(idronoxil)、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫拉唑、帕比司他、peretinoin、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、塔喹莫德(tasquinimod)、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、tosedostat、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达、今又生(gendicine)4、溶链菌制剂(picibanil)4、reolysin4、瑞他霉素盐酸盐1,3、trebananib2,3、维鲁利秦(virulizin)4、卡非佐米1,3、内皮抑素4、immucothel4、belinostat3、mgn-17034；1prop.inn(提出的国际非专属名称(proposedinternationalnonproprietaryname))2rec.inn(推荐的国际非专属名称(recommendedinternationalnonproprietarynames))3usan(美国采用的名称(unitedstatesadoptedname))4无inn。替代上述治疗剂或除了上述治疗剂以外，可以有利地与根据本发明的化合物组合使用、优选地用于治疗癌症的其它药物活性成分是增加细胞中的活性氧物质(因此ros水平)的药剂。这被假设为增加涉及mth1抑制的治疗的效力，因为需要甚至更多的mth1来补偿由氧化应激引起的损伤。可用于该目的的示例性化合物包括多柔比星、叠氮胸苷、顺铂、紫杉醇和多西他赛。特别优选的是增加细胞中的活性氧物质且具有已知的抗癌效力的那些药学上可接受的化合物，例如顺铂。示例性实施方案已经关于它们的mth1抑制活性提出、合成和/或评价本发明的化合物的各种实例，并且关于溶解性和微粒体稳定性提出、合成和/或评价一些，如下文将更详细地描述。mth1抑制的测量通过mth1酶促测定法测定ic50值。该测定法包括在测定缓冲液中培育mth1、不同浓度的讨论的化合物和8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-三磷酸盐(8-氧代-dgtp)的混合物的主要步骤。通过mth1的核苷酸三磷酸盐水解，即8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-三磷酸盐的分解，产生8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-单磷酸盐(8-氧代-dgmp)和焦磷酸盐(ppi)。然后通过生物发光反应测量生成的焦磷酸盐(ppi)的量。详细地：作为基于发光的384孔测定进行mth1(人类mutt同系物1)酶促测定。在第一步中，将纯化的人重组mth1(人mth1，残基42-197，uniprot-id：p36639，在大肠杆菌中表达)在测定缓冲液中在22℃下与不同浓度的测试化合物或不与测试化合物(作为阴性对照)培育20分钟。测定缓冲液含有100mmtris-乙酸盐ph7.5,40mmnacl,10mmmg(oac)2,0.005%tween20和2mm二硫苏糖醇(dtt)。echo555(labcyte)用于分配化合物溶液。然后，在第二步中，添加底物8-氧代-dgtp，并将反应混合物在22℃下培育30分钟。药理学相关的测定体积为5μl。在反应混合物的培育期间测定中的最终浓度为0.1-0.2nm，通常0.1nm，mth1和6μm8-氧代-dgtp。在培育反应混合物后，使用ppilight无机焦磷酸盐测定试剂盒(lonza)检测作为由mth1的三磷酸核苷酸(8-氧代-dgtp)水解导致的焦磷酸盐(ppi)的生成(第三步)。将2至5μl，诸如3至5μl，通常3或4μl，例如4μl的ppilight转换试剂(amp)和ppilight检测试剂的1:1混合物添加至反应混合物。在焦磷酸盐存在下，检测试剂催化amp转化为atp。荧光素酶则产生来自新形成的atp和荧光素的光。产生的光的量与样品中ppi的量直接成比例。在信号发生1小时后，在使用超灵敏发光选项的envision(perkinelmer)微板读数器中分析板。采用genedatascreener软件处理数据。具体而言，通过使用非线性回归分析将剂量-响应曲线拟合至数据点，以通常的方式(使用hill方程)来测定ic50值。hill方程：y=s0+(sinf-s0)/(1+(10logic50/10c)n)；y：发光信号(响应)，s0：在测试化合物的零浓度下的活性水平，sinf=在无限浓度下的活性水平，hill系数n=在ic50下的斜率的量度，c=对应于剂量响应曲线图的x轴上的值的对数单位的浓度ic50=半最大抑制浓度8-氧代-dgtp=8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-三磷酸盐8-氧代-dgmp=8-氧代-2'-脱氧鸟苷-5'-单磷酸盐tris=三(羟甲基)-氨基甲烷oac=乙酰氧基ppi=焦磷酸盐amp=腺苷单磷酸atp=腺苷三磷酸通过表面等离子共振(spr)测量mth1表面上的结合亲和力和动力学使用biacore4000仪器进行spr实验。大肠杆菌细胞中重组产生的人mth1(氨基酸42至197；在n-端的his标签；序列：mgsshhhhhhssglvprgshmgasrlytlvlvlqpqrvllgmkkrgfgagrwngfggkvqegetiedgarrelqeesgltvdalhkvgqivfefvgepelmdvhvfctdsiqgtpvesdemrpcwfqldqipfkdmwpddsywfplllqkkkfhgyfkfqgqdtildytlrevdtv；大小：~20kda，包括标签)购自abnova(cat#ab99390)。根据biacore的标准方案，将人mth1在25℃下以10µl/min的流速在ph5.5下使用胺偶联且在1µmmsc2567771b-1存在下固定在biacorecm5芯片上。mth1以10μg/ml的浓度施用，并且取决于注射时间的持续时间，获得500至2,000ru之间的固定水平。样品化合物以滴定系列的形式施用，每次后续注射时浓度加倍。通常，注射10个浓度，其覆盖500倍的稀释范围。在每个这些滴定系列之前和之后，通过以2μm的固定浓度注射阳性对照s-crizotinib来控制表面的结合能力。动力学滴定实验在25℃下以30µl/min的流速在含有2％dmso(二甲亚砜)的运行缓冲液(20mmtris-hcl(三(羟甲基)-氨基甲烷hcl)ph7.40,150mmnacl,5mmmgcl2,1mmdtt(二硫苏糖醇),0.1mmegta(乙二醇四乙酸),0.05%tween20)中进行，样品接触时间为90秒且解离时间为420秒。出于双重参照的目的，在连续系列的开始时执行与样品注射相同的缓冲液注射。以相同的间隔运行溶剂校正循环(八个校正点，1.4%-2.8%dmso)。对于表面调节，运行十个启动循环(缓冲液注射)。以10hz的采样率收集数据点。使用软件biacore4000evaluation，1.0版，处理和分析数据集。将溶剂校正和双重参照的缔合和解离相数据拟合至具有质量转运限制的简单的1:1相互作用模型。测量的值在下表中表示为kdic50。1hnmr在brukerdpx-300、drx-400、avii-400上或在500mhz分光仪上，使用氘化溶剂的残留信号作为内部参考记录1hnmr。相对于残留溶剂信号以ppm报告化学位移(δ)(对于在dmso-d6中的1hnmr，δ=2.49ppm)。如下报告1hnmr数据：化学位移(多重性、耦合常数和氢数)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。lc-ms使用chromolithrp-18e50-4,6mm柱和以下条件获得液相色谱保留时间：溶剂：a：h2o+0.05%hcooh|b：mecn+0.04%hcooh梯度：溶剂b：0至2.8min：从4%增加至100%；从2.8增加至3.3min：100%b流速：2.4ml/min通过摇瓶溶解度测量法测量溶解度通过本领域的标准方法(摇瓶法)测定水溶液中的化合物溶解度。溶解度测量在ph7.4的平衡条件下进行。通过将过量的测试化合物溶解于磷酸盐缓冲液(由3,954g磷酸氢钠-一水合物、6,024g氯化钠、950ml超纯水构成且用0.1mnaoh或0.1mhcl调节至ph7.4)中来制备样品。将这些样品在37℃下以450rpm振荡(振荡器：timix控制bühler)总共24小时，直到达到平衡。振荡7小时后，根据需要控制和调节样品的ph值。还检查样品(测试化合物)是过量可用的。在24小时结束前不久，再次针对ph和沉淀物检查样品。在24小时结束时且通过过滤分离固体后，通过使用us检测的液相色谱法(lc-uv)测定滤液中化合物的浓度。样品制备：培育罩：th15bühler：ph装置766calimaticknick;ph电极inlab423mettler色谱条件：柱：chromolithrp18e100x3mm波长范围：190-400nm选择合适的评估波长进样体积：探针5µl和15µl；标准品5µl柱箱温度：37°clc洗脱剂制备：洗脱剂a：水/甲酸(999:1;v/v)洗脱剂b：乙腈/甲酸(999:1;v/v)梯度：时间[min]洗脱剂a[%]洗脱剂b[%]流速[ml/min]090100.850.690100.85410900.855.510900.855.5190102.5890102.5。测试方法微粒体稳定性(固有清除率)使用微粒体稳定性测定法来测量体外清除率(clint)。该测定法涉及测量化合物由于其固有的代谢属性导致的消失速率（“固有的”是指消失不受其他性质，如渗透性、结合等（其在量化体内清除率时起作用）影响)。微粒体稳定性(固有清除率，clint)和因此代谢稳定性通常作为µl/min/mg蛋白给出。其可以显现为1mg微粒体在1分钟内能够清除化合物的溶液体积。仪器使用tecangenesis工作站(rsp150/8)进行微粒体培育。使用与absciexapi3000质谱仪联用的watersacquityuplc系统进行分析。使用assayexplorer(symyx)进行数据分析。uplc条件柱:acquityuplcbehc18,2.1x50mm,1.7µm(waters)流动相:a=水中的0.1%甲酸；b=乙腈梯度时间[min]%a%b初始90100.475950.655950.669010流速:0.750ml/min；检测:esi,mrm；进样:10µl；柱温度:50℃。化学品·磷酸钾缓冲液:0.05m磷酸钾缓冲液ph7.4，含有1mmmgci2·nadph(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐):1.8ml磷酸钾缓冲液中的22.5mgnadph-na4·乙腈:50vol%乙腈(1体积乙腈，1体积水)·dmso:水中的20vol%dmso·20mg/ml人或小鼠肝微粒体(蛋白)/ml于磷酸盐缓冲液中的储备溶液·10mm化合物于100%dmso中的储备溶液微粒体培育从相应化合物于100％dmso中的10mm储备溶液开始，在2个步骤中进行测试化合物的稀释。将第一4μl储备溶液添加至196μl的20vol%dmso中。在第二步中，将10μl第一稀释液添加至1590μl磷酸钾缓冲液中，以在最终化合物稀释中达到1.25μm的终浓度。因此，将测定中的有机溶剂的量保持在最小(<1％)。通过将750μl储备溶液(20mg/ml)和2250μl磷酸钾缓冲液混合至5mg/ml的终浓度来制备待用于测定中的人或小鼠肝微粒体(蛋白)溶液。在96深孔培育板上进行培育。将160μl/孔的最终化合物稀释液转移至培育板上。测定每种化合物稀释液的四个样品。将20μl/孔肝微粒体溶液添加至每个孔，然后将样品在37℃和800rpm搅拌下预培育5分钟。在每个实验中且对于每种物质(人或小鼠微粒体)并行使用两种参照化合物(维拉帕米和右美沙芬)，以确保系统性能和比较。在单独的终止板上，每孔添加160μl乙腈。预培育后，即在时间t1=0分钟，在终止板上每孔(含有乙腈)转移并添加18μl培育的化合物溶液样品以防止反应(0分钟对照样品，每种化合物4个样品)。同样地，在时间t1=0分钟，且再次在30分钟(t4)后，在终止板上每孔(含有乙腈)转移并添加18μl培育的参照化合物溶液的样品，检查化合物的溶解度和化学稳定性。为了开始反应，将26μlnadph溶液(辅因子)添加至包含预培育的化合物稀释液或参照溶液的所有孔中，除了包含待用作30分钟对照样品的预培育的化合物稀释液的那些孔，其中替代添加26μl磷酸盐缓冲液。然后在37℃和800rpm搅拌下继续培育。在最终测定溶液中(即，在包含化合物、微粒体(蛋白)和nadph或磷酸盐缓冲液的溶液的每个孔中)，最终蛋白浓度为0.5mg/ml，且化合物浓度为1mg/ml。在培育时间的t2=5分钟、t3=10分钟和t4=20分钟后(即开始反应后)，在终止板上每孔乙腈转移并添加20μl培育的化合物溶液的样品(每种化合物4个样品)和参照化合物溶液。在培育时间的t4=30分钟后，在终止板上每孔乙腈转移并添加20μl培育的化合物溶液的样品(每种化合物4个样品)和20μl30分钟对照样品的样品(含有缓冲液而不是nadph)以及20μl培育的参照化合物溶液的样品。将淬灭的样品在4℃下以4000g离心1小时。将80μl上清液转移至96孔板中，用于通过lc-ms/ms分析。数据分析通过测量lc-ms/ms峰面积随时间的变化来确定化合物的微粒体/代谢稳定性。数据根据与michaelis/menten一致的对数线性模型进行拟合。由每时间线性对数转化的浓度图的斜率(k)除以微粒体的量(0.5mg/ml)来计算clint值：clint(μl/min/mg蛋白)=k*1000/蛋白浓度。assayexplorer软件用于自动计算下降的斜率k。在下表1中，ic50和kdic50值如下分组：a:≤1nm;1nm<b≤100nm;c>100nm。应注意，下表1说明了根据本发明的化合物具有优异的抑制特性(其中许多实施例表现出较低皮摩尔范围内的ic50值(酶促测定))以及前所未有的与靶标的相互作用(包括停留时间)，如表3中进一步所示。表1：示例性化合物为了避免疑问，如果本文所示的化合物或取代基的化学名称和化学结构由于错误而不符合，并且错误不明显，并且如果化合物的身份不能从ms和/或nmr数据中推导出，则化学结构应当被视为明确定义所述化合物。根据本发明的化合物除了其有利的mth1抑制活性，还具有令人惊讶地有利的溶解度和微粒体稳定性，如下面详细表2所示。具体而言，化合物的溶解度和微粒体稳定性与化合物“th287”相比得到改善，所述化合物“th287”为前面提到的gad,helleday等人,nature第508卷,2014年4月10日,第215页的nature出版物中描述的具有最佳mth1抑制活性的化合物。表2：与参照化合物比较的示例性化合物如上所述，根据本发明的化合物不仅具有优异的抑制特性(ic50值)、良好的溶解度和微粒体稳定性。此外，各个实施例显示对靶标的非常有利(长)的停留时间–是在先前提及的gad,helleday等人,nature第508卷,2014年4月10日,第215页的nature出版物中公开为具有最佳mth1抑制活性的“th287”和“th588”化合物的至少10倍，如下表3中所示。停留时间基于表1中所示的kd值计算。表3：与参照实施例比较的停留时间的概览当前第1页12