发明领域
本发明涉及式(i)的酰氨基噻二唑衍生物、其药物组合物并且涉及它们用于制备用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相关的病症，如心血管疾病、神经变性疾病、炎性病症和癌症的药物的用途。具体而言，本发明涉及可用于制备用于调节，特别是抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)的活性或功能药物制剂的酰氨基噻二唑衍生物。
发明背景
nadph氧化酶(nox)为将电子传递过生物膜的蛋白质。一般而言，电子受体为氧且电子传递反应产物为超氧化物。nox酶的生物功能由此为由氧生成活性氧物质(ros)。活性氧物质(ros)为氧衍生的小分子，包括氧自由基(超氧阴离子[●o2-]，氢氧基[ho●]，过氧基[roo●]，烷氧基[ro●]和氢过氧基[hoo●])和某些为氧化剂和/或易于转化成自由基的非-自由基。含氮的氧化剂，诸如一氧化氮也称作活性氮物类(rns)。ros生成一般为从超氧化物产生开始的反应级联。超氧化物自发地、特别是在低ph下快速歧化成或被超氧化物歧化酶催化成过氧化氢。ros生成级联中的其它要素包括超氧化物与一氧化氮反应生成过氧亚硝酸盐，过氧化物酶-催化的由过氧化氢形成次氯酸和铁-催化的芬顿(fenton)反应，从而生成氢氧自由基。
ros与大量分子(包括其它无机小分子以及dna，蛋白质，脂质，碳水化合物和核酸)发生剧烈相互作用。该起始反应可以生成第二种自由基，由此使潜在性损伤倍增。ros不仅涉及细胞损伤和杀伤病原体，而且涉及大量实际上在所有细胞和组织中的可逆调节过程。然而，尽管ros在调节基础生理过程方面具有重要性，但是ros产生还可以不可逆转地破坏或改变靶分子的功能。因此，越来越多地将ros鉴定为损害生物有机体的主要贡献者，即所谓的“氧化性应激”。
在炎症过程中，nadph氧化酶为炎症条件下血管细胞中ros产生的最重要来源之一(thabut等，2002，j.biol.chem.，277：22814-22821)。
在肺中，组织持续暴露于通过代谢反应(例如通过线粒体呼吸或募集的炎症细胞活化)内源性生成或在空气中(例如香烟烟气或空气污染物)外源性生成的氧化剂。此外，与其它组织相比持续暴露至高氧张力的肺具有可观的表面积和供血，并且特别易感于ros介导的损伤(brigham，1986，chest，89(6)：859-863)。已经描述了在肺内皮细胞和平滑肌细胞中的nadph氧化酶-依赖性ros生成。认为nadph氧化酶活化作为对刺激(物)的响应参与呼吸病症，诸如肺动脉高压的发展和肺血管收缩的增强(djordjevic等，2005，arterioscler.thromb.vasc.biol.，25，519-525；liua等，2004，am.j.physiol.lung，cell.mol.physiol.，287：l111-118)。此外，肺纤维化的特征在于肺部炎症和ros过度生成。
作为巨噬细胞样细胞的破骨细胞在骨更新(例如骨质吸收)中起关键作用，通过nadph氧化酶-依赖性机制生成ros(yang等，2002，j.cell.chem.84，645-654)。
已知糖尿病增加人和动物的氧化性应激(例如ros通过葡萄糖自动氧化的生成增加)，并且据称氧化性应激增加在糖尿病并发症的发展中起重要作用。已经表明在糖尿病型大鼠的中央视网膜中过氧化物局部化增加和内皮细胞功能障碍与视网膜内皮细胞中nadph氧化酶活性区域相同(ellis等，2000，freerad.biol.med.，28：91-101)。此外，提示控制线粒体和/或炎症中的氧化性应激(ros)可以是治疗糖尿病的有益手段(pillarisetti等，2004，expertopin.ther.targets，8(5)：401-408)。
ros一般还强烈涉及动脉粥样硬化、细胞增殖、高血压和再灌注损伤心血管疾患的发病机制(cai等，2003，trendspharmacol.sci.，24：471-478)。ros不仅诱导例如动脉壁上因动脉粥样硬化而使所有危险因素增加的超氧化物产生，而且ros诱导许多“致动脉粥样硬化的”体外细胞应答。在血管细胞中ros形成的重要后果在于消耗一氧化氮(no)。no抑制血管疾病发生，且no损耗在心血管疾病发病机制中相当重要。已经报导了球囊损伤后血管壁上的nadph氧化酶活性增加(shi等，2001，throm.vasc.biol.，2001，21，739-745)。
认为氧化性应激或自由基损伤还为神经变性疾病中的主要诱发因素。这类损伤可以包括线粒体异常，神经元脱髓鞘，细胞凋亡，神经元死亡和认知性能下降，从而可能导致进行性神经变性病症发生(nunomura等，2001，j.neuropathol.exp.neurol.，60：759-767；girouard，2006，j.appl.physiol.100：328-335)。
此外，已经在大量物种中证实精液生成ros并且提示这归因于精子内的nadph氧化酶(vernet等，biol.reprod.，2001，65：1102-1113)。提示过度ros生成涉及精液病理学情况，包括男性不育，并且还涉及某些阴茎病症和前列腺癌。
已表明通过由于nadph氧化酶的活性氧物质产生的氧化性应激对慢性心理社会应激的大鼠模型中的神经病理学改变负责并且参与精神障碍和社会分离过程。
此外，已表明ros与增加的有丝分裂速率、血管生成、腺癌细胞迁移和细胞分化有关(lambeth等，2008，semin.immunopathol.，2008，30，339-363)，并且已表明nox抑制剂能够以抗vegfr2抗体(dc101)类似的程度减少治疗模型中的肿瘤血管化(肿瘤血管生成)和肿瘤生长(garrido-urbani，2011，plosone，6(2))。
nadph氧化酶为由膜结合细胞色素b558结构域和三种胞质的蛋白质亚单位p47phox，p67phox和小gtpaserac构成的多-亚单位酶。已经鉴定了nox酶的7个亚型，包括nox1，nox2，nox3，nox4，nox5，duox1和duox2(leto等，2006，antioxidredoxsignal，8(9-10)：1549-61；cheng等，2001，gene，16；269(1-2)：131-40)。
尤其是，已发现由于nox1亚型的过度血管和结肠上皮ros生成强烈参与广泛的疾病、许多疾病状态的发生和进展，包括心血管疾病，特别是高血压和动脉粥样硬化，神经变性疾病，肝纤维化，癌症，特别是结肠癌，缺血性疾病，特别是缺血性视网膜病变和瘤形成。
已发现由于nox家族的nox1成员的ros产生对于形成细胞外基质(ecm)降解性富肌动蛋白细胞结构(称为侵袭性伪足)是必要的。开发模拟nox1活化剂noxa1的推定活化结构域的肽作为nox-1抑制剂，并且描述为能够减弱内皮细胞迁移(rynayhossani等，2013，j.bio.chem.，288(51):36437-50)。已发现吩噻嗪的亚组2-乙酰基吩噻嗪(称为ml171及其相关的2-(三氟甲基)-吩噻嗪)是有效阻断nox1依赖性ros产生的nox1抑制剂。ml171还阻断结肠癌细胞中的ecm降解性侵袭性伪足的ros依赖性形成(gianni等，2010，acschem.biol.，5(10):981:93)。另外，已发现nox1选择性抑制是用于治疗一系列缺血性视网膜病变的潜在策略(wilkinson-berka等，2014，antioxid.redoxsignal，20(17):2726-40)，因为已报道nox1介导缺血性视网膜病变中的血管损伤。最近，已开发了nox1的肽抑制剂(wo2014/106649)用于治疗和/或预防癌症、动脉粥样硬化、血管生成和衰老，并且已开发其它nox1抑制剂用于保护胰腺β细胞(wo2014/153227)。此外，最近确定nox1是对ros产生和急性肺损伤中的肺泡毛细血管屏障的细胞死亡的重要贡献者，和nox1沉默防止ros产生和肺上皮细胞中的细胞死亡(carnesecchi等，2009，americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine；180(10):972-981)。
因此，来源于nox1的ros促成许多疾病的发病机理并且因此非常需要开发活性药物、临床上有用的nox酶的抑制剂，尤其是对nox1选择性的抑制剂。
技术实现要素：
本发明涉及新的分子，其可用于治疗和/或预防烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相关的病症，如心血管疾病、神经变性疾病、肾病、肝病、炎性病症、癌症、纤维化病症、精神病病症、血管生成、传染性疾病和血管生成依赖性病况。值得注意的是，本发明涉及可用于抑制或降低细胞中的ros生成的新的分子。
本发明的第一方面提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和n如下文所定义。
本发明的第二方面涉及用作药物的根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和n如下文所定义。
本发明的第三方面涉及药物组合物，其包含至少一种根据本发明的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物。
本发明的第四方面在于根据本发明的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防选自以下的疾病或病况：心血管病症，呼吸病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经变性病症，肾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的病况，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，纤维化病症，精神病病症，传染性疾病，变应性病症，创伤，脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克，胃肠系统疾病或病症，血管生成和血管生成依赖性病况和/或与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相关的其它疾病和病症。
本发明的第五方面涉及用于治疗罹患选自以下的疾病或病况的患者的方法：心血管病症，呼吸病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经变性病症，肾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的病况，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，纤维化病症，精神病病症，传染性疾病，变应性病症，创伤，脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克，胃肠系统疾病或病症，血管生成和血管生成依赖性病况和/或与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相关的其它疾病和病症。所述方法包括对有此需要的患者给予式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和n如下文所定义。
本发明的第六方面涉及根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和n如下文所定义，其用于治疗选自以下的疾病或病况：心血管病症，呼吸病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经变性病症，肾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的病况，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，纤维化病症，精神病病症，传染性疾病，变应性病症，创伤，脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克，胃肠系统疾病或病症，血管生成和血管生成依赖性病况和/或与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相关的其它疾病和病症。
本发明的其它特征和优点从下文的详细描述中显而易见。
发明详述
以下段落提供了构成根据本发明的化合物的各种化学部分的定义并且除非在定义中明确列出的定义提供更宽泛的定义，否则意在在本说明书和权利要求中一致性地应用它们。
术语“烷基”在单独或与其它术语组合使用的情况下，包括直链或支化的c1-c20烷基，其是指具有1至20个碳原子的一价烷基。该术语由以下基团示例：如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、四氢香叶基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十八烷基、正十九烷基和正二十烷基等。优选地，这些包括c1-c9烷基，更优选c1-c6烷基，特别优选c1-c4烷基，同理其分别指具有1至9个碳原子的一价烷基，具有1至6个碳原子的一价烷基和具有1至4个碳原子的一价烷基。特别是那些包括c1-c6烷基。
术语“烯基”在单独或与其它术语组合使用的情况下，包括直链或支链的c2-c20烯基。它在任意可能位置可以具有任意可能数量的双键，并且双键的构型可以是(e)或(z)构型。该术语由以下基团示例：如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、香叶基、1-癸烯基、1-十四烯基、1-十八烯基、9-十八烯基、1-二十烯基、和3,7,11,15-四甲基-1-十六烯基等。优选地，这些包括c2-c8烯基，更优选c2-c6烯基。尤其，特别优选的是乙烯基(vinyl)或乙烯基(ethenyl)(-ch＝ch2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-ch2ch＝ch2)、异丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-甲基-2-丁烯基等。
术语“炔基”在单独或与其他术语组合使用的情况下，包括直链或支链的c2-c20炔基。其在任意可能位置可以具有任意可能个数的三键。该术语由以下基团示例：如可以具有2-20个碳和任选双键的炔基，如乙炔基(-c≡ch)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基：-ch2c≡ch)、2-丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。特别是，这些术语包括c2-c8炔基，更优选c2-c6炔基等。优选地，那些包括c2-c6炔基，其是指具有2至6个碳原子且具有至少1或2个炔基不饱和基团位点的基团。
术语“杂烷基”是指c1-c12-烷基，优选c1-c6-烷基，其中至少一个碳已被选自o、n或s的杂原子替换，包括2-甲氧基乙基等。
术语“芳基”是指6至14个碳原子的不饱和芳族碳环基团，具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，茚基、萘基)。芳基包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。
术语“c1-c6烷基芳基”是指具有c1-c6烷基取代基的芳基，包括甲基苯基、乙基苯基等。
术语“芳基c1-c6烷基”是指具有芳基取代基的c1-c6烷基，包括3-苯基丙基、苄基等。
术语“杂芳基”是指单环杂芳族，或双环或三环稠合环杂芳族基团。杂芳族基团的特别实例包括任选经取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、苯并呋喃基、[2,3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3h-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3,4-b]吡啶基、吡啶并[3,2-b]吡啶基、吡啶并[4,3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或苯并喹啉基。
术语“c1-c6烷基杂芳基”是指具有c1-c6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基c1-c6烷基”是指具有杂芳基取代基的c1-c6烷基，包括呋喃基甲基等。
术语“c2-c6烯基芳基”是指具有c2-c6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。
术语“芳基c2-c6烯基”是指具有芳基取代基的c2-c6烯基，包括苯基乙烯基等。
术语“c2-c6烯基杂芳基”是指具有c2-c6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基吡啶基等。
术语“杂芳基c2-c6烯基”是指具有杂芳基取代基的c1-c6烯基，包括吡啶基乙烯基等。
术语“c3-c8-环烷基”是指3至8个碳原子的饱和碳环基团，具有单环(例如，环己基)或多个稠环(例如，降莰烷基)。c3-c8-环烷基包括环戊基、环己基、降莰烷基等。
术语“杂环烷基”是指根据上文所定义的c3-c8-环烷基，其中多至3个碳原子被选自o、s、nr的杂原子替换，r定义为氢或甲基。杂环烷基包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。
术语“c1-c6烷基c3-c8-环烷基”是指具有c1-c6烷基取代基的c3-c8-环烷基，包括甲基环戊基等。
术语“c3-c8-环烷基c1-c6烷基”是指具有c3-c8-环烷基取代基的c1-c6烷基，包括3-环戊基丙基等。
术语“c1-c6烷基杂环烷基”是指具有c1-c6烷基取代基的杂环烷基，包括4-甲基哌啶基等。
术语“杂环烷基c1-c6烷基”是指具有杂环烷基取代基的c1-c6烷基，包括(1-甲基哌啶-4-基)甲基等。
术语“羧基”是指基团-c(o)oh。
术语“羧基c1-c6烷基”是指具有羧基取代基的c1-c6烷基，包括2-羧基乙基等。
术语“酰基”是指基团-c(o)r，其中r包括h、“烷基”、优选“c1-c6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“c3-c8-环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”，包括乙酰基等。
术语“酰基c1-c6烷基”是指具有酰基取代基的c1-c6烷基，包括2-乙酰基乙基等。
术语“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
术语“酰基氧基”是指基团-oc(o)r，其中r包括h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”，包括乙酰基氧基等。
术语“酰基氧基c1-c6烷基”是指具有酰基氧基取代基的c1-c6烷基，包括2-(乙基羰基氧基)乙基等。
术语“烷氧基”是指基团-o-r，其中r包括“c1-c6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”或“杂芳基c1-c6烷基”。优选的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
术语“烷氧基c1-c6烷基”是指具有烷氧基取代基的c1-c6烷基，包括甲氧基乙基等。
术语“烷氧羰基”是指基团-c(o)or，其中r包括“c1-c6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”或“杂烷基”。
术语“烷氧羰基c1-c6烷基”是指具有烷氧羰基取代基的c1-c6烷基，包括2-(苄氧基羰基)乙基等。
术语“氨基羰基”是指基团-c(o)nrr’，其中r和r’独立地是h、c1-c6烷基、芳基、杂芳基、“芳基c1-c6烷基”或“杂芳基c1-c6烷基”，包括n-苯基羰基等。
术语“氨基羰基c1-c6烷基”是指具有氨基羰基取代基的烷基，包括2-(二甲氨基羰基)乙基，n-乙基乙酰氨基，n,n-二乙基-乙酰氨基等。
术语“酰基氨基”是指基团-nrc(o)r’，其中r和r’独立地是h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”，包括乙酰氨基等。
术语“酰基氨基c1-c6烷基”是指具有酰基氨基取代基的c1-c6烷基，包括2-(丙酰基氨基)乙基等。
术语“脲基”是指基团-nrc(o)nr’r”，其中r、r’和r”独立地是h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“c1-c6芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”并且其中r’和r”与它们所连接的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。
术语“脲基c1-c6烷基”是指具有脲基取代基的c1-c6烷基，包括2-(n’-甲基脲基)乙基等。
术语“氨基甲酸酯”是指基团-nrc(o)or’，其中r和r’独立地是“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“c1-c6烷基芳基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”并且任选r还可以是氢。
术语“氨基”是指基团-nrr’，其中r和r’独立地是h、“c1-c6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“c1-c6烷基芳基”、“c1-c6烷基杂芳基”、“环烷基”或“杂环烷基”并且其中r和r’与它们所连接的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。
术语“氨基烷基”是指具有氨基取代基的烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
术语“铵”是指带正电的基团-n+rr’r”，其中r、r’和r”独立地是“c1-c6烷基”、“c1-c6烷基芳基”、“c1-c6烷基杂芳基”、“环烷基”或“杂环烷基”并且其中r和r’与它们所连接的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。
术语“铵烷基”是指具有铵取代基的烷基，包括1-乙基吡咯烷鎓等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“磺酰氧基”是指基团-oso2-r，其中r选自“c1-c6烷基”、用卤素取代的“c1-c6烷基”、例如-oso2-cf3基团、“c2-c6烯基”、“炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基烷基”。
术语“磺酰氧基c1-c6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。
术语“磺酰基”是指基团“-so2-r”，其中r选自“芳基”、“杂芳基”、“c1-c6烷基”、用卤素取代的“c1-c6烷基”、例如-so2-cf3基团、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”。
术语“磺酰基c1-c6烷基”是指具有磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲磺酰基)乙基等。
术语“亚磺酰基”是指基团“-s(o)-r”，其中r选自“烷基”、用卤素取代的“烷基”、例如-so-cf3基团、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”。
术语“亚磺酰基烷基”是指具有亚磺酰基取代基的烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
术语“硫基”是指基团-s-r，其中r包括h、“c1-c6烷基”、用卤素取代的“c1-c6烷基”、例如-s-cf3基团、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“炔基杂芳基”、“环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”。优选的硫基包括甲硫基、乙基硫基等。
术语“硫基c1-c6烷基”是指具有硫基取代基的c1-c5-烷基，包括2-(乙基硫基)乙基等。
术语“磺酰氨基”是指基团-nrso2-r’，其中r和r’独立地是“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基c2-c6烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”。
术语“磺酰氨基c1-c6烷基”是指具有磺酰氨基取代基的烷基，包括2-(乙基磺酰基氨基)乙基等。
术语“氨基磺酰基”是指基团-so2-nrr'，其中r和r’独立地是h、“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“芳基烯基”、“杂芳基c2-c6烯基”、“芳基c2-c6炔基”、“杂芳基c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基c1-c6烷基”或“杂环烷基c1-c6烷基”并且其中r和r’与它们所连接的氮原子一起可以任选形成3-8-元杂环烷基环。氨基磺酰基包括环己基氨基磺酰基，哌啶基磺酰基等。
术语“氨基磺酰基c1-c6烷基”是指具有氨基磺酰基取代基的c1-c6烷基，包括2-(环己基氨基磺酰基)乙基等。
除非另外由单独取代基的定义约束，全部上述取代基都应理解为是任选经取代的。
除非另外由单独取代基的定义约束，术语“经取代的”是指基团用1至5个选自下述的取代基取代：“c1-c6烷基”、“c2-c6烯基”、“c2-c6炔基”、“c3-c8-环烷基”、“杂环烷基”、“c1-c6烷基芳基”、“c1-c6烷基杂芳基”、“c1-c6烷基环烷基”、“c1-c6烷基杂环烷基”、“环烷基c1-c6烷基”、“杂环烷基c1-c6烷基”、“氨基”、“氨基磺酰基”、“铵”、“烷氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“芳基c1-c6烷基”、“杂芳基”、“杂芳基c1-c6烷基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“磺酰氨基”、“烷氧基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯”、“硫基”、“卤素”、“羧基”、三卤代甲基、氰基、羟基、巯基、硝基等。
术语“药学上可接受的盐或络合物”意指下文详细说明的式(i)的化合物的盐或络合物。这样的盐的实例包括但不限于通过使式(i)的化合物与有机或无机碱反应形成的碱加成盐，所述有机或无机碱，如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如选自碱金属(钠、钾或锂)，碱土金属(例如钙或镁)或具有烷基伯、仲或叔有机胺的那些。衍生自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、吗啉、n-me-d-葡糖胺、n,n’-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、n-甲基吗啉、普鲁卡因、哌啶、哌嗪等的胺盐等看成在本发明的范围之内。
还包括如下形成的盐：与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐以及与有机酸，如与乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的盐。
“药物活性衍生物”意指在对接受者给药时能够直接或间接提供本文中公开的活性的任意化合物。术语“间接”还包括可以通过内源性酶或代谢而转化成药物的活性形式的前药。前药为根据本发明的化合物的带有可化学或代谢分解的基团并且提供nadph氧化酶抑制活性的衍生物，并且是可以在生理条件下通过溶剂分解而在体内转化成药物活性化合物的化合物。本发明还包括根据本发明的化合物的任意互变异构体。
术语“心血管病症或疾病”包括动脉粥样硬化，尤其是与内皮功能障碍相关的疾病或病症，包括但不限于高血压，i型或ii型糖尿病的心血管并发症，内膜增生，冠心病，脑、冠状动脉或动脉血管痉挛，内皮功能障碍，心力衰竭(包括充血性心力衰竭)，周围动脉疾病，再狭窄，支架导致的创伤，中风，缺血性发作，诸如器官移植后的血管并发症，心肌梗塞，高血压，粥样硬化斑块形成，血小板聚集，心绞痛，动脉瘤，主动脉夹层，缺血性心脏病，缺血性视网膜病变，心脏肥大，肺栓塞，血栓形成(包括深静脉血栓形成)，由于器官移植中的血流恢复或氧输送而局部缺血后导致的损伤，心脏直视手术，血管成形术，出血性休克，局部缺血器官(包括心脏，脑，肝，肾，视网膜和肠)的血管成形术。
术语“呼吸病症或疾病”包括支气管哮喘，支气管炎，变应性鼻炎，成人呼吸窘迫综合征，囊性纤维化，肺病毒感染(流感)，肺动脉高压，特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病(copd)。
术语“传染性病症或疾病”包括由有机体如细菌、病毒或寄生虫引起的病症。许多有机体生存在我们的身体之中或之上。其包括，但不限于肺的传染性疾病、流感和由病毒感染引起的其它病况。
术语“变应性病症”包括花粉热和哮喘。
术语“创伤”包括多发性损伤。
术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖、代谢综合征和ii型糖尿病。
术语“皮肤疾病或病症”包括银屑病、湿疹、硬皮病、皮肤色素沉着病、皮肤癌、黑色素瘤、红细胞生成原卟啉症、盘状红斑狼疮、日光性荨麻疹、多形性光疹、皮炎、伤口愈合和瘢痕形成。
术语“骨疾病”包括骨质疏松症、骨关节炎、骨硬化、牙周炎和甲状旁腺功能亢进。
术语“神经变性疾病或病症”包括特征在于中枢神经系统(cns)变性或改变、尤其是神经元水平上的变性或改变的疾病或状态，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩侧索硬化、癫痫症和肌营养不良症。它还包括神经炎症和脱髓鞘状态或疾病，诸如脑白质病和脑白质营养不良症。
术语“脱髓鞘”意指包括轴突周围的髓磷脂降解的cns状态或疾病。在本发明的上下文中，术语脱髓鞘疾病意在包括包含使细胞脱髓鞘的过程的病况，诸如多发性硬化，进行性多灶性脑白质病(pml)，脊髓病，涉及cns内的自体反应性白细胞的任意神经炎症病况，先天性代谢病症，具有异常髓鞘形成的神经病，药物造成的脱髓鞘，辐射诱发的脱髓鞘，遗传性脱髓鞘病况，朊病毒诱发的脱髓鞘病况，脑炎诱发的脱髓鞘或脊髓损伤。优选地，所述病况为多发性硬化。
术语“精神病病症”包括还被称为行为障碍或心境障碍的病症并且是指特征在于情绪剧烈变化或极端的一组病症，其可以例如如diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders-4theditiontextrevision(dms-iv-tr),americanpsychiatricpress,2000中所描述进行诊断。其包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂样病症、妄想性病症、精神病性抑郁或躁狂症伴精神病。
术语“肾疾病或病症”包括糖尿病肾疾病，肾衰竭，肾小球肾炎，氨基糖苷类和铂化合物引起的肾毒性、和膀胱活动过度。在具体实施方式中，根据本发明的术语包括慢性肾疾病或病症。
术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能障碍，生育病症，前列腺肥大和良性前列腺肥大。
术语“侵害眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障(包括糖尿病性白内障)，白内障手术后的晶状体再浑浊化，视网膜病引起的糖尿病和其它形式，如青光眼，老年性黄斑变性(and)，干眼综合征和变应性结膜炎。
术语“侵害内耳的病况”包括老年聋，耳鸣，梅尼埃病和其它平衡问题，椭圆囊性结石病(utriculolithiasis)，眩晕，前庭性偏头痛和噪声性耳聋和药物造成的听力损失(耳毒性)。
术语“炎性病症或疾病”意指炎症性肠病，脓毒症，脓毒性休克，成人呼吸窘迫综合征，胰腺炎，创伤诱发的休克，支气管哮喘，变应性鼻炎，类风湿性关节炎，慢性类风湿性关节炎，动脉硬化，大脑出血，脑梗塞，心力衰竭，心肌梗塞，银屑病，囊性纤维化，中风，急性支气管炎，慢性支气管炎，急性毛细支气管炎，慢性毛细支气管炎，骨关节炎，痛风，脊髓炎，强直性脊柱炎，reuter综合征，牛皮癣关节炎，椎关节炎，青少年关节炎或青少年强直性脊柱炎，反应性关节炎，感染性关节炎或感染后关节炎，淋病性关节炎，梅毒性关节炎，莱姆病，“血管炎综合征”诱发的关节炎，结节性多发性动脉炎，过敏性血管炎，luegenec肉芽肿病，类风湿性多肌痛，关节细胞风湿病，钙结晶沉积性关节炎，假痛风，非关节炎性风湿病，滑囊炎，肌腱滑膜炎，上髁炎症(网球肘)，腕管综合征，反复使用(打字)导致的病症，混合型关节炎，神经病性关节病，出血性关节炎，血管性紫癜，肥大性骨关节病，多中心网状组织细胞增多症，特殊病诱发的关节炎，血色素沉着，镰状细胞病和其它血红蛋白异常，高脂蛋白血症，异常丙种球蛋白血症，甲状旁腺功能亢进，类肢端肥大症，家族性地中海热，贝切特病，全身性红斑狼疮自身免疫性病，多发性硬化和克罗恩病或疾病，如复发性多软骨炎，慢性炎性肠病(ibd)，结肠炎或需要对哺乳动物给予足以抑制nadph氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(i)表示的化合物的相关疾病。
术语“肝疾病或病症”包括肝纤维化，酒精诱导的纤维化，皮脂腺病和非酒精性脂肪性肝炎。
术语“关节炎”意指急性风湿性关节炎，慢性类风湿性关节炎，衣原体性关节炎，慢性吸收性关节炎，乳糜性关节炎，基于肠病的关节炎，丝虫性关节炎，淋病性关节炎，痛风性关节炎，血友病性关节炎，增殖性关节炎，幼年性慢性关节炎，莱姆关节炎，新生儿关节炎(neonatalfoalarthritis)，结节性关节炎，褐黄病性关节炎，牛皮癣关节炎或化脓性关节炎，或需要对哺乳动物给予足以抑制nadph氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(i)表示的化合物的相关疾病。
术语“疼痛”包括与炎性疼痛和神经性疼痛相关的痛觉过敏，如关节痛。
术语“癌症”意指癌(例如纤维肉瘤，粘液肉瘤，脂肪肉瘤，软骨肉瘤，成骨性肉瘤，脊索瘤，血管肉瘤，内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴管内皮瘤，骨膜瘤，间皮瘤，尤因肉瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，卵巢癌，肾癌，前列腺癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，腺癌，汗腺癌，皮脂腺癌，乳头状癌，乳头状腺癌，囊腺癌，髓样癌，支气管原癌，肾细胞癌，肝细胞癌，胆管癌，绒毛膜癌，精原细胞瘤，胚胎性癌，肾母细胞瘤，宫颈癌，睾丸瘤，肺癌，小细胞肺癌，肺腺癌，膀胱癌或上皮癌，黑素瘤)，瘤形成或需要对哺乳动物给予足以抑制nadph氧化酶的剂量的治疗有效剂量的式(i)表示的化合物的相关疾病。特别是，由一些药物的毒性如癌症治疗(阿霉素)诱导的病症。
术语“胃肠系统的疾病或病症”包括胃粘膜病症，局部缺血性肠疾病控制，肠炎/结肠炎/克罗恩病，癌症化疗或嗜中性白血球减少症。
术语“血管生成”包括芽生式血管生成，套叠式血管生成，血管发生，动脉生成和淋巴管生成。血管生成是自预先存在的毛细血管或毛细血管末端小静脉形成新血管，并且发生在病理学状况如癌症、关节炎和炎症中。在包括于血管生成刺激下血管可以向其侵入的皮肤、肌肉、内脏、结缔组织、关节、骨骼等组织的疾病状况下，各种组织或系统化的组织构成的器官都可以发生血管生成。如本文所用，术语“血管生成依赖性病况”意在表示这样的病况，其中血管生成或血管发生过程维持或增加病理学病症。作为内皮细胞前体的成血管细胞引起的新血管形成导致血管发生。两种过程都引起新的血管形成并且包括在术语血管生成依赖性病况的含义之中。类似地，本文中所使用的术语"血管生成"意在包括新形成血管，如血管发生引起的那些以及现有血管、毛细血管和小静脉分支和芽生引起的那些。
术语“血管生成抑制性”意指其有效降低新血管形成的程度、量或速度。引起内皮细胞在组织中增殖或移行的程度、量或速度降低是抑制血管生成的具体实例。因其靶向肿瘤生长过程，血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症，由于肿瘤组织无法进行新血管形成，其无法获得需要的营养素，生长减缓，停止进一步生长，消退并最终变得坏死，导致杀灭肿瘤。另外，因其对转移形成特别有效，血管生成抑制活性特别用于治疗任意癌症，这是因为转移形成也需要原发肿瘤的血管形成以使转移癌细胞能够离开原发肿瘤并且其在继发场所中的建立需要新血管形成来支持转移病灶生长。
术语“纤维化疾病或病症”是指特征在于作为对损伤或伤害的修复响应的过度纤维结缔组织的发展的疾病或病症并且包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、腹膜后纤维化和心脏纤维化。
本文所使用的“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”等一般意指获得所需的药理学和生理学作用。该作用在预防或部分预防疾病、其症状或病况方面可以为预防性的和/或可以在部分或完全治愈疾病、病况、症状或该病的不良反应方面为治疗性的。本文所使用的术语“治疗”覆盖对哺乳动物，特别是人的疾病的任何治疗，并且包括：(a)预防可能易感疾病但尚未诊断为患有它的受试者中发生的该病；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或缓解疾病，即，使疾病和/或其症状或病况消退。治疗可以作为单个试剂或与其它疗法结合。
本文所使用的术语“受试者”意指哺乳动物。例如，本发明考虑的哺乳动物包括人，灵长类，家养动物，如牛、羊、猪、马等。
将本发明上下文中所使用的术语“抑制剂”定义为完全或部分抑制nadph氧化酶的活性和/或抑制或减少活性氧物质(ros)的生成的分子。
根据本发明的化合物
在一个实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物：
其中，x选自cr1和n；y选自ch或n；a1选自-ochr5-、-nr4-chr5-、-ch2nr4-和-ch2-o-；r1选自h、卤素和任选经取代的c1-c6烷基；r2选自h，卤素(例如氯、氟)，任选经取代的烷氧基，如任选经取代的甲氧基(例如甲氧基、(四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基、哌啶-4-基甲氧基)或任选经取代的乙氧基(例如，2-(二甲氨基)乙氧基、2-羟基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-甲氧基乙氧基)，任选经取代的烷氧基c1-c6烷基，任选经取代的c1-c6烷基如任选经取代的甲基，任选经取代的氨基如任选经取代的c1-c6烷基氨基(例如，甲基氨基、四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基、(1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基、二甲氨基，任选经取代的乙基氨基如2-吗啉代乙基氨基或2-(二甲氨基)乙基氨基或甲氧基乙基氨基，任选经取代的甲基氨基如1-甲基-1h-咪唑-4-基甲基氨基或2-羟基乙基)氨基，任选经取代的丙基氨基如二甲氨基丙基氨基)，任选经取代的杂环烷基如任选经取代的哌嗪(例如甲基哌嗪-1-基)，任选经取代的c1-c6烷基杂环烷基如任选经取代的c1-c6烷基哌嗪(例如，甲基哌嗪-1-基)，任选经取代的氨基c1-c6烷基，任选经取代的烷氧基c1-c6烷基，-o-r8和-nr9r10；r3为式-(chr6)n-a2的基团或r3与来自a1的结构部分chr5形成任选经取代的环，所述环选自任选经取代的芳基如任选经取代的苯基(例如，苯基或被卤素取代的苯基，如被烷氧基如甲氧基取代的氟苯基)和任选经取代的杂芳基，如任选经取代的1,3-二氢-1h-茚基(例如，1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基、2,3-二氢-1h-茚-2-基、2,3-二氢-1h-茚-1-基)或任选经取代的6,7-二氢-5h-环戊并吡啶基(例如，6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-5-基、2-甲基吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基)或任选经取代的1,2,3,4-四氢萘基(例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基)或任选经取代的2,3-二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢苯并呋喃-3-基、2,3-二氢-1h-茚-1-基)或任选经取代的噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)或任选经取代的异噁唑基(例如，5-甲基异噁唑-3-基)或任选经取代的吡唑基(例如，1-甲基-1h-吡唑-3-基)或任选经取代的咪唑基(例如，1-甲基-1h-咪唑-2-基)，或r3与来自a1的结构部分nr4形成任选经取代的环，所述环选自任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基，如任选经取代的异吲哚啉基(例如，异吲哚啉-2-基、1h-吲哚-1-基))；n为0至4的整数(如0、1、2、3或4)；r4选自h和任选经取代的烷基，如任选经取代的甲基；a2为任选经取代的环，所述环选自任选经取代的芳基，如任选经取代的苯基(例如，甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基)，任选经取代的杂芳基如任选经取代的吡啶(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-2-基)或任选经取代的吡唑基(例如，1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基、1-甲基-1h-吡唑-3-基)或任选经取代的噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)或任选经取代的咪唑基(例如，1h-咪唑-4-基、1-甲基-1h-咪唑-2-基、1-甲基-1h-咪唑-5-基)或任选经取代的1,2,4-三唑基(例如，1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)或任选经取代的异噁唑基(例如，1-环丙基异噁唑-3-基)或任选经取代的噁二唑基(例如，5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)或任选经取代的嘧啶基(例如，嘧啶基-2-基)；r5选自h，任选经取代的c1-c6烷基，如任选经取代的甲基(例如，甲氧基甲基、3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、羟甲基)或任选经取代的乙基或任选经取代的丙基(例如，甲基、羟甲基、羟乙基、2-羟丙基(propanolyl)、羟基异丙基)，任选经取代的氨基c1-c6烷基，如任选经取代的氨基甲基(例如，二甲氨基甲基、甲基氨基甲基)，任选经取代的烷氧基c1-c6烷基，任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基，如任选经取代的杂环烷基甲基，例如任选经取代的吡咯烷c1-c6烷基(例如，3,3-二氟吡咯烷-1-基甲基)或经取代的哌嗪c1-c6烷基(例如，4-甲基哌嗪-1-基甲基)或杂环烷基乙基，例如任选经取代的吗啉代c1-c6烷基(例如，吗啉代甲基、吗啉代乙基)或任选经取代的吡咯烷c1-c6烷基(例如，吡咯烷甲基、吡咯烷乙基)、任选经取代的氨基羰基(例如，二甲氨基羰基)，任选经取代的c2-c8环烷基，如任选经取代的环丙基和任选经取代的氨基c1-c6烷基，如任选经取代的氨基乙基(例如，二甲氨基乙基)或任选经取代的氨基甲基(例如，二甲氨基甲基)；r6选自h，任选经取代的c1-c6烷基，如任选经取代的甲基、任选经取代的氨基，任选经取代的c1-c6烷基氨基(例如，二甲氨基)和羟基，并且其中r6基团对于每个重复单元(chr6)独立地进行选择；r7选自h，卤素(例如，氟)和任选经取代的c1-c6烷基如甲基；r8选自h，任选经取代的c1-c6烷基如任选经取代的甲基或任选经取代的乙基(例如，甲氧基乙基、2-(二甲氨基)乙基、羟基乙基)，任选经取代的氨基c1-c6烷基，任选经取代的杂环烷基，任选经取代的c2-c8环烷基，任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基如任选经取代的杂环烷基甲基，例如任选经取代的四氢吡喃c1-c6烷基(例如，四氢-2h-吡喃-4-基)或任选经取代的哌啶基烷基(例如，1-甲基哌啶-4-基)，任选经取代的c2-c8环烷基c1-c6烷基，任选经取代的烷氧基，任选经取代的氨基c1-c6烷基，如任选经取代的氨基乙基(例如，2-(二甲氨基)乙基)；任选经取代的芳基c1-c6烷基和任选经取代的杂芳基c1-c6烷基；r9和r10独立的选自h，任选经取代的c1-c6烷基，如任选经取代的甲基(例如，1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基))或任选经取代的乙基(例如，2-甲氧基乙基)，任选经取代的氨基c1-c6烷基，如任选经取代的氨基乙基(例如，二甲氨基乙基)或如任选经取代的氨基丙基(例如，二甲氨基)丙基)，任选经取代的杂环烷基，如任选经取代的哌啶(例如，1-甲基哌啶)，任选经取代的c2-c8环烷基，任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基，如任选经取代的杂环烷基乙基，例如任选经取代的吗啉代c1-c6烷基(例如，2-吗啉代乙基)或任选经取代的杂环烷基甲基，例如任选经取代的四氢呋喃c1-c6烷基(例如，四氢-2h-吡喃-4-基甲基)或哌啶c1-c6烷基(例如，1-甲基哌啶-4-基)甲基或任选经取代的咪唑基c1-c6烷基(例如，1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)任选经取代的c2-c8环烷基c1-c6烷基，任选经取代的烷氧基，任选经取代的烷氧基c1-c6烷基如任选经取代的烷氧基乙基(例如，2-甲氧基乙基)，任选经取代的芳基c1-c6烷基和任选经取代的杂芳基c1-c6烷基如杂芳基c1-c6烷基甲基，例如任选经取代的咪唑基c1-c6烷基(例如，1-甲基-1h-咪唑-4-基甲基)，任选经取代的氨基c1-c6烷基如任选经取代的氨基乙基或任选经取代的氨基丙基(例如，2-(二甲氨基)乙基、2-(二甲氨基)丙基))；
在一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x为n。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x为cr1。
在又一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x为ch或cf。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中y为ch；
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中y为n；
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1为ochr5-；
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1为-nr4-chr5。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1为-ch2nr4。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1为–ch2-o-。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为卤素。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为任选经取代的烷氧基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为任选经取代的杂环烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为-o-r8；
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r2为nr9r10。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r3为式–(chr6)n-a2的基团。
在又一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r3为式–(chr6)n-a2的基团，其中n为零并且a2为任选经取代的芳基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r3与来自a1的结构部分chr5形成选自任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基的任选经取代的环。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r3与来自a1的结构部分nr4形成选自任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基的任选经取代的环。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中n为0。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中n为1。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中n为2。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r4为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r4为任选经取代的烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a2为任选经取代的芳基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a2为任选经取代的杂芳基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5选自任选经取代的c1-c6烷基、任选经取代的氨基c1-c6烷基和任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为任选经取代的氨基羰基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为任选经取代的氨基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为任选经取代的烷氧基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r5为任选经取代的任选经取代的c2-c8环烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r6为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r6为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r6为任选经取代的c1-c6烷基氨基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r6为任选经取代的羟基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r7为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r7为卤素。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r7为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r8为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r8为任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r8为任选经取代的氨基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r9为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r9为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r10为h。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r10为任选经取代的c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r10为任选经取代的杂环烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r10为任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中r10为任选经取代的氨基c1-c6烷基。
在另一个具体实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中x为ch或cf，y为ch，a1为–ochr5-r2为任选经取代的烷氧基；r3为式–(chr6)n-a2的基团，其中n为零并且a2为任选经取代的芳基和r5选自任选经取代的c1-c6烷基、任选经取代的氨基c1-c6烷基和任选经取代的杂环烷基c1-c6烷基。
组合物
本发明提供了作为组合物的药物或治疗剂和治疗患有医学病症并且特别是由nadph氧化酶介导的病症的患者、优选哺乳动物患者且最优选人类患者的方法，所述病症如心血管病症或疾病、呼吸病症或疾病、影响代谢的疾病或病症、皮肤病症、骨病症、神经炎症病症、神经变性病症、肾疾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病或病症、影响内耳的病况、炎症性病症或疾病、肝病、疼痛、癌症、纤维化病症、精神病病症、传染性疾病、血管生成、血管生成依赖性病况和/或胃肠系统的疾病或病症。
本发明的药物组合物可以包含一种或多种本文所述的任意形式的氨基噻二唑衍生物。本发明的组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的另外的成分，如明矾、稳定剂、抗微生物剂、缓冲剂、着色剂、矫味剂、佐剂等。
可以将本发明的化合物与常用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起置于药物组合物及其单位剂型形式中，并且在这样的形式中可以作为固体或液体使用，所述的固体诸如片剂或填充胶囊，所述的液体诸如溶液，混悬液，乳剂，酏剂或填充了它们的胶囊，它们均用于口服应用，或用于胃肠外(包括皮下)应用的无菌可注射溶液形式。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，并且这样的单位剂型可以包含与指定使用的每日剂量范围相当的任意适当有效量的活性成分。根据一个方面，根据本发明的组合物优选为口服组合物。
本发明的组合物还可以为液体制剂，包括但不限于含水或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。适合于口服给药的液体剂型可以包括合适的含水或非水媒介物与缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等。还可以将组合物配制成在使用前用水或其它合适的媒介物再溶解的干燥产品。这样的液体制剂可以包含添加剂，所述添加剂包括但不限于助悬剂、乳化剂、非水媒介物和防腐剂。助悬剂包括但不限于山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂。乳化剂包括但不限于卵磷脂，失水山梨糖醇单油酸酯和阿拉伯胶。非水媒介物包括但不限于食用油，杏仁油，分馏椰子油，油酯类，丙二醇和乙醇。防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和山梨酸。其它物质以及制剂加工技术等描述于remington的“thescienceandpracticeofpharmacy”，第22版，2012，universityofthesciencesinphiladelphia，lippincottwilliams&wilkins的第5部分，通过引用将其并入本文。
本发明的固体组合物可以为按照常规方式配制的片剂或锭剂形式。例如，用于口服给药的片剂和胶囊可以包含常用赋形剂，所述赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和湿润剂。粘合剂包括但不限于糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆和聚乙烯吡咯烷酮。填充剂包括但不限于乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙和山梨醇。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇和二氧化硅。崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉乙醇酸钠。湿润剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。片剂可以按照本领域公知的方法包衣。
可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或经磷酸盐缓冲的盐水或其它本领域公知的可注射载体。
还可以将本发明的组合物配制成栓剂，其可以包含栓剂基质(包括但不限于可可脂或甘油酯类)。本发明的组合物还可以配制成吸入剂，其可以为包括但不限于可以作为干粉给药的溶液、混悬液或乳剂的形式，或使用喷射剂的气溶胶形式，所述的喷射剂诸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷。还可以将本发明的组合物配制成包含含水或非水媒介物的透皮制剂，包括但不限于霜剂、软膏剂、洗剂、糊剂、含药的膏药、贴剂或膜剂。
本发明的组合物还可以配制成胃肠外给药，包括但不限于通过注射或连续输注。注射用制剂可以为在油性或含水媒介物中的混悬液、溶液或乳剂形式，并且可以包含配制用试剂，包括但不限于助悬剂、稳定剂和分散剂。还可以将组合物制成用合适的媒介物(包括但不限于无菌无热原水)再溶解的粉末形式。
还可以将本发明的组合物配制成长效制剂，可以通过植入或通过肌内注射给予。可以使用合适的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受油中的乳剂)、离子交换树脂、或微溶性衍生物(例如作为微溶性盐)配制组合物。
还可以将本发明的组合物配制成脂质体制剂。所述脂质体制剂可以包含穿透所关注的细胞或角质层并与细胞膜融合的脂质体，从而将脂质体中的内含物递送入细胞。其它适合的配制可以使用类脂质体。类脂质体为与脂质体类似的脂肪囊，它带有主要由非离子型脂质组成的膜，其中的某些形式有效地将化合物转运过角质层。
还可以将本发明的化合物以缓释剂型给药或从缓释药物递送系统中给药。代表性的缓释材料的描述还可以见于remington’spharmaceuticalsciences中的混合材料。
给药方式
可以按照任何方式给予本发明的组合物，包括但不限于经口，胃肠外，舌下，透皮，直肠，经粘膜，局部，通过吸入，通过口含或鼻内给药或它们的组合。胃肠外给药包括但不限于静脉内，动脉内，腹膜内，皮下，肌内，鞘内和关节内。还可以以植入物的形式给予本发明的组合物，该植入物能够使得所述组合物缓慢释放和缓慢受控静脉内输注。在一个特别的实施方式中，通过经口给予本发明的氨基噻二唑衍生物。
进一步通过下列实施例阐释本发明，但这些实施例不以任何方式来限定本发明的范围。
对个体给予的剂量作为单剂量或多剂量将会根据各种因素的不同而改变，所述因素包括药代动力学性质，患者病况和特征(性别，年龄，体重，健康状况，大小)，症状程度，同时进行的治疗，治疗频率和期望的作用。
组合
根据本发明的一种实施方式，根据本发明的化合物及其药物制剂能够单独或与用于治疗癌的共用药剂(co-agent)组合给予，所述共用药剂是比如常规化疗中针对实体肿瘤和控制转移建立所用的物质或者激素疗法中所用的物质或者起引发程序性细胞死亡作用的任意其它分子，例如选自停止前dna分子构造单元合成的药物类别的共用药剂，如甲氨蝶呤
根据本发明的另一实施方式，根据本发明的化合物及其药物制剂能够与靶向细胞表面蛋白，如细胞因子受体链基因转移的试剂和受体靶向细胞毒素给药组合给予。
根据本发明的另一实施方式，根据本发明的化合物及其药物制剂能够与放射疗法组合给予。
本发明涵盖给予根据本发明的化合物或其药物制剂，其中根据本发明的化合物或其药物制剂在其它治疗方案或用于治疗癌症的共用药剂(例如多个药物方案)之前、与其同时或按顺序地以治疗有效量给予至个体。与所述共用药剂同时给予的根据本发明的化合物或其药物制剂能够在相同或不同的组合物中并且通过相同或不同的给药途径给予。
在另一特别的实施方式中，本发明的化合物和方法预期用于治疗癌症，其中根据本发明的化合物的给药典型地在化疗、激素疗法或放射疗法期间或之后进行。
在另一特别的实施方式中，本发明的化合物和方法预期用于治疗癌症，其中根据本发明的化合物的给药典型地在化疗、激素疗法或放射疗法方案之后进行，此时肿瘤组织将通过诱导血管生成向肿瘤组织提供血液供给和营养素从而恢复来响应有毒侵袭。
在另一实施方式中，根据本发明的化合物的给药在手术之后进行，此时为了预防转移，已除去实体肿瘤。
患者
在一个实施方式中，根据本发明的患者是患有心血管病症或疾病，特别是高血压、动脉硬化和缺血病况的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有呼吸病症或疾病的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有影响代谢的疾病或病症，特别是糖尿病病症的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有皮肤病症的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有骨病症的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有神经炎症病症和/或神经变性病症，特别是帕金森病的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有肾疾病的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有生殖病症的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有影响眼和/或晶状体的疾病或病症和/或影响内耳的病况的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有炎症性病症或疾病，特别是结肠炎的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有肝病的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有疼痛，如炎性疼痛，特别是关节痛的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有癌症，特别是结肠癌的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有纤维化病症，特别是肝纤维化的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有精神病病症的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有传染性疾病，特别是病毒性肺部感染或流感的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有血管生成或血管生成依赖性病况的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有变应性病症的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有创伤的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克的患者。
在另一实施方式中，根据本发明的患者是患有胃肠系统的疾病或病症的患者。
根据本发明的用途
在另一实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和n如详述中所定义；以及其药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物，其用作药物。
在另一实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和n如详述中所定义，以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物用于制备用于治疗或预防选自以下的疾病或病况的药物组合物的用途：心血管病症，呼吸病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经变性病症，肾疾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的病况，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，纤维化病症，变应性病症，创伤，脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克，胃肠系统的病症，血管生成，血管生成依赖性病况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)有关的其它疾病和病症。
在另一实施方式中，本发明提供了根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物，其中a1和a2；x和y；r1；r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11、n如详述中所定义，以及其互变异构体、几何异构体、光学活性形式、药学上可接受的盐和药学上的活性衍生物，其用于治疗或预防选自以下的疾病或病况：心血管病症，呼吸病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经变性病症，肾疾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的病况，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，纤维化病症，精神病病症，传染性疾病，变应性病症，创伤，脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克，胃肠系统的病症，血管生成，血管生成依赖性病况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)有关的其它疾病和病症。
在另一实施方式中，本发明提供了根据本发明使用的酰氨基噻二唑衍生物，其中所述病症选自黑素瘤、皮肤癌、乳腺癌、血管瘤或血管纤维瘤等癌症，其中存在皮肤、肺、胰腺、乳腺、结肠、喉、卵巢、前列腺、结直肠、头、颈、睾丸、淋巴、骨髓、骨、肉瘤、肾、汗腺组织的肿瘤的新血管形成。
在另一实施方式中，本发明提供了根据本发明使用的酰氨基噻二唑衍生物，其中所述病症为成胶质细胞瘤。
在另一实施方式中，本发明提供了根据本发明使用的酰氨基噻二唑衍生物，其中所述病症为炎性病症，其中存在发炎的组织如关节炎组织或牛皮藓组织的新血管形成。
本发明的化合物尤其包括选自下组的那些：
4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(2-羟基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-羟基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺；
4-((1h-咪唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-羟基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-氯-6-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺；
6-(3-吗啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
6-(苄氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
2-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
2-甲基-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-2-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-氯-6-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-5-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)烟酰胺；
5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-(甲基氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-5-(甲基氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-氯-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-((3-(二甲氨基)丙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-((2-羟基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-(((1-甲基-1h-咪唑-4-基)甲基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-((2-吗啉代乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-(二甲氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-(二甲氨基)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-(甲基氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)氧基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(噻唑-2-基甲氧基)苯甲酰胺；
3-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((2-甲基吡啶-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((2-氟苄基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((4-氟苄基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((5-环丙基异噁唑-3-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-1,2,4-三唑-5-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-5-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1h-咪唑-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酰胺；
n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(3-羟基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺；
5-氯-6-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-(3-羟基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((甲基(吡啶-2-基)氨基)甲基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((1h-吲哚-1-基)甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(苯氧基甲基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((甲基(苯基)氨基)甲基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
6-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1,3-二甲基-1h-吡唑-5-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-6-(噻吩-3-基甲氧基)烟酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-(4-氯苯基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((2,3-二氢-1h-茚-1-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(3-羟基-3-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(苄氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(甲基(1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((2-(二甲氨基)-2-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-((6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶-5-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((2,3-二氢苯并呋喃-3-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(环丙基(苯基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-((2,3-二氢-1h-茚-2-基)氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-苯乙氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-2-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(吡啶-3-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-2-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(苄氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-苯氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
6-苯氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((1-(二甲氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-((4-苯基丁-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲基-6-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
3-甲氧基-4-(2-甲氧基-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
6-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲基-6-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
5-甲氧基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺；
4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
3-氯-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
4-(1-(4-氟苯基)-2-羟基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；和
4-(2-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺。
在另一实施方式中，本发明提供了用于治疗患有选自以下的疾病或病况的患者的方法：心血管病症，呼吸病症，代谢病症，皮肤病症，骨病症，神经炎症和/或神经变性病症，肾疾病，生殖病症，侵害眼和/或晶状体的疾病和/或侵害内耳的病况，炎性病症，肝病，疼痛，癌症，纤维化病症，精神病病症，传染性疾病，变应性病症，创伤，脓毒性休克、出血性休克和过敏性休克，胃肠系统的病症，血管生成，血管生成依赖性病况和与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nadph氧化酶)相关的其它疾病或病症。所述方法包括在由此需要的患者中给予根据式(i)的化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了用于在有需要的患者中抑制或防止血管生成的方法，其中所述方法包括向有需要的患者或组织给予血管生成抑制剂量的式(i)的化合物。
在另一实施方式中，本发明提供了通过根据本发明的方法抑制肿瘤血管生成而抑制或防止肿瘤新血管形成的方法。类似地，本发明提供了通过实践血管生成抑制性方法抑制肿瘤生长的方法。
在特别的实施方式中，本发明的化合物和方法意在用于治疗具有肿瘤、实体瘤、转移肿瘤、癌症、黑素瘤、皮肤癌、乳腺癌、血管瘤或血管纤维瘤等癌症的患者的肿瘤组织，并且待抑制的血管生成是肿瘤组织血管生成，其中存在肿瘤组织的新血管形成。通过本发明的化合物和方法可治疗的典型实体瘤组织包括但不限于，皮肤肿瘤、黑素瘤、肺肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠肿瘤、喉肿瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、结直肠肿瘤、头肿瘤、颈肿瘤、睾丸肿瘤、淋巴肿瘤、骨髓肿瘤、骨肿瘤、肉瘤、肾肿瘤、汗腺肿瘤和类似组织的肿瘤。所治疗的癌症的另外的实例为成胶质细胞瘤。
在另一特别的实施方式中，本发明的化合物和方法意在用于治疗发炎的组织，并且待抑制的血管生成是发炎的组织血管生成，其中存在发炎的组织的新血管形成。在该情况下，根据本发明的化合物和方法意在抑制关节炎组织中的血管生成，如在具有慢性关节风湿病的患者中，在免疫或非免疫发炎的组织中，在牛皮癣组织中等。
在实施方式中，本发明意在抑制组织中的血管生成。组织中的血管生成的程度以及通过本方法因此实现的抑制程度可以通过各种方法评价，如本文中所描述的那些。
根据本发明的实施方式，所述疾病或病况为癌症。
根据本发明的实施方式，根据本发明的化合物待与可用于治疗癌症的共用药剂组合给予。
根据本发明的实施方式，根据本发明的化合物待与放射疗法组合给予。
在另一实施方式中，本发明提供了包含至少一种根据式(i)的酰氨基噻二唑衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
已根据chemdraw(产品版本12.0.3)中使用的iupac标准对本发明的化合物进行命名。
根据本发明的化合物包含根据式(i)的化合物，其互变异构体，其几何异构体，其作为对映异构体、非对映异构体的光学活性形式及其外消旋体形式，以及其药学上可接受的盐。
将本文引述的参考文献通过引用以其引入本文。本发明并不限于本文所述的具体实施方案的范围，这些实施方案只是作为本发明各个方面的单一例证，其功能等效的方法和成分也属于本发明的范围。实际上，除本文所示和所述的那些外，各种变型从前述描述将对于本领域技术人员变得显而易见。这样的变型意在落入所附的权利要求的范围内。
以描述的本发明，以下实施例以阐释并且不是限制的方式给出。
本发明的化合物的合成：
可以由易于得到的起始原料，使用以下一般方法和程序制备式(i)的新型衍生物。可以理解，除非另作陈述，否则即使给出了典型或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，那么也可以使用其它实验条件。最佳反应条件可以根据所用的具体试剂或溶剂的不同而改变，但这样的条件可以由本领域技术人员使用常规的最佳程序来确定。
用于获得式(i)的化合物的一般合成途径如以下方案1、2、3和4所示。
方案1
根据式(1-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1为–ochr5和y为ch而取代基x、r2、r3、r5和r7如上文所定义的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3个化学步骤中由定制或商业上可得的根据式(1-i)的酚衍生物、根据式(1-ii)的卤化物或根据式(1-iii)的羟基化合物和根据式(1-vi)的氨基噻二唑衍生物按照方案1中概述的合成规程制备。在更具体的方法中，使根据式(1-i)的酚衍生物与式(1-ii)的化合物(其中lg表示合适的离去基团如氯、溴或碘)在合适的无机碱(碳酸钾)存在下在惰性溶剂(如n,n-二甲基甲酰胺)中并且在合适的温度(优选加热至介于80和120℃之间的温度)经过一定时间(取决于根据式(1-ii)的化合物的固有反应性)而反应，以提供根据式(1-iv)的醚衍生物。作为替代，该步骤可以使用与根据式(1-iii)的羟基化合物的mitsunobu反应来完成。mitsunobu反应中使用的条件对本领域技术人员是公知的，但通常使根据式(1-i)的酚衍生物和根据式(1-iii)的羟基化合物在膦衍生物如三苯基膦和偶氮二甲酸酯(如偶氮二甲酸二乙酯)存在下在适当的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中反应。使用合适的温度，优选介于0℃和40℃之间和反应时间取决于根据式(1-iii)的化合物的固有反应性进行反应，以提供根据式(1-iv)的醚衍生物。
使根据式(1-iv)的中间体化合物与氢氧化物碱如氢氧化锂或氢氧化钠的水溶液与溶剂如甲醇或四氢呋喃组合，使用合适的温度例如环境温度至50℃并且经过一定时间(取决于根据式(1-iv)的化合物的固有反应性)进一步反应，以提供根据式(1-v)的苯甲酸衍生物。在随后的步骤中，使根据式(1-v)的苯甲酸衍生物与根据式(1-iv)的氨基噻二唑衍生物使用适当的偶联剂如hatu在非亲核性碱如二异丙基乙基胺存在下在合适的惰性溶剂如nmp中并且在适当的温度，优选采用加热至70℃反应一定时间(取决于根据式(1-iv)的化合物的固有反应性)，以提供根据式(1-vii)的酰氨基噻二唑衍生物。替代性地，该步骤可以以两阶段顺序完成。在这样的方法中，将根据式(2-i)的烟酸衍生物通过与反应物如纯净的亚硫酰氯或草酰氯或在合适的惰性溶剂如乙腈或二氯甲烷存在下在合适的温度(其可以为最高70℃)反应首先转变成相应的酰氯。然后使如此形成的酰氯与根据式(1-vii)的氨基噻二唑衍生物在合适的非亲核性碱例如吡啶(其也可以充当溶剂)存在下在合适的温度和反应时间(考虑根据式(1-vi)的化合物的固有反应性)进一步反应。在该方法之后，使用对本领域技术人员公知的标准条件分离根据式(1-vii)酰氨基噻二唑衍生物，如方案1所示。
方案2
根据式(2-v和2-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1为–ochr5和y为n而取代基x、r2、r3、r5、r7、r8、r9和r10如上文所定义的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3个化学步骤中由定制或商业上可得的根据式(2-i)的烟酸衍生物、根据式(2-ii)的氨基噻二唑衍生物和根据式(2-iv)的羟基衍生物按照上述方案2中概述的合成规程制备。在更具体的方法中，使根据式(2-i)的烟酸衍生物(其中r2如上文所定义并且lg表示合适的离去基团例如氟或氯)与根据式(2-ii)的氨基噻二唑衍生物使用适当的偶联剂如hatu在非亲核性碱如二异丙基乙基胺在合适的惰性溶剂如nmp中并且在适当的温度例如采用加热至70℃一定时间(取决于根据式(2-ii)的化合物的固有反应性)而反应，以提供根据式(2-iii)的烟酰胺衍生物。替代性地，该步骤可以在两阶段顺序中完成。在这样的方法中，将根据式(2-i)的烟酸衍生物通过与反应物如纯净的亚硫酰氯或草酰氯或在合适的惰性溶剂如乙腈或二氯甲烷存在下在合适的温度(其可以为最高70℃)反应首先转变成相应的酰氯。然后使如此形成的酰氯与根据根据式(2-ii)的氨基噻二唑衍生物在合适的非亲核性碱例如吡啶(其也可以充当溶剂)存在下在合适的温度和反应时间(考虑根据式(2-ii)的化合物
的固有反应性)进一步反应，以提供根据式(2-iii)的烟酰胺衍生物。
使根据式(2-iii)的中间体化合物与根据式(2-iv)的羟基衍生物(其中r3和r5如上文所定义)在合适的碱如氢氧化钠或碳酸铯存在下并且在惰性溶剂如二甲亚砜中并且在适当的温度(例如介于50℃和170℃之间)和反应时间(取决于根据式(2-iv)的化合物的固有反应性)进一步反应，以提供根据式(2-v)的酰氨基噻二唑衍生物。
在随后的步骤中，可以使根据式(2-v)的酰氨基噻二唑衍生物(其中r2表示合适的离去基团如氯或溴)与根据式(2-vi)的胺在合适的钯源和配体(它们的许多是本领域技术人员已知的，但优选实例包括在所述胺为伯胺时的brettphos环靶和brettphos，或在所述胺为仲胺时的brettphos环靶和ruphos)存在下进一步反应。这些钯介导的偶联在合适的碱如叔丁醇钠存在下并且在合适的惰性溶剂如1,4-二氧六环或nmp中优选使用升高的温度例如介于80和90℃之间进行合适的时间段(取决于根据式(2-vi)的化合物的固有反应性)。在该方法之后，使用对本领域技术人员公知的标准条件分离根据式(2-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，如方案2中所示。
方案3
根据式(3-v)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1为–nr4chr5和y为n而取代基x、r2、r3、r4、r5和r7如上文所定义的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3个化学步骤中由定制或商业上可得的根据式(3-i)的烟酸衍生物、根据式(3-ii)的氨基噻二唑衍生物和根据式(3-iv)的氨基衍生物按照上述方案3中概述的合成规程制备。在更具体的方法中，使根据式(3-i)的烟酸衍生物(其中r2如上文所定义并且lg表示合适的离去基团例如氟或氯)与根据式(3-ii)的氨基噻二唑衍生物使用适当的偶联剂如hatu在非亲核性碱如二异丙基乙基胺在合适的惰性溶剂如nmp中并且在适当的温度，优选采用加热至70℃一定时间(取决于根据式(3-ii)的化合物的固有反应性)而反应，以提供根据式(3-iii)的烟酰胺衍生物。替代性地，该步骤可以在两阶段顺序中完成。在这样的方法中，将根据式(3-i)的烟酸衍生物通过与反应物如纯净的亚硫酰氯或草酰氯或在合适的惰性溶剂如乙腈或二氯甲烷存在下在合适的温度(其可以为最高70℃)反应首先转变成相应的酰氯。然后使如此形成的酰氯与根据根据式(3-ii)的氨基噻二唑衍生物在合适的非亲核性碱例如吡啶(其也可以充当溶剂)存在下在合适的温度和反应时间(考虑根据式(3-ii)的化合物的固有反应性)进一步反应，以提供根据式(3-iii)的烟酰胺衍生物。
在随后的步骤中，使根据式(3-iii)的烟酰胺衍生物与根据式(3-iv)的胺在惰性溶剂如dmso中在升高的温度，例如采用加热至150℃进一步反应合适的时间段(取决于根据式(3-iii)的化合物的固有反应性)以提供根据式(3-v)的烟酰胺衍生物。替代性地，如果lg是合适的离去基团如氯，则可以使根据式(3-iii)的烟酰胺衍生物与根据式(3-iii)的胺衍生物使用合适的钯源和配体(它们的许多是本领域技术人员已知的，但优选实例包括在所述胺为伯胺时的brettphos环靶和brettphos，或在所述胺为仲胺时的brettphos环靶和ruphos)反应。这些钯介导的偶联在合适的碱如叔丁醇钠存在下并且在合适的惰性溶剂如1,4-二氧六环或nmp中优选使用升高的温度例如介于80和90℃之间进行合适的时间段(取决于根据式(3-iii)的化合物的固有反应性)。在该方法之后，使用对本领域技术人员公知的标准条件分离根据式(3-v)的酰氨基噻二唑衍生物，如方案3中所示。
方案4
根据式(4-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，即其中a1为–ch2nr4或为–ch2o-和y为ch或n而取代基x、y、r2、r3、r4和r7如上文所定义和z可以为nr4或o的式(i)的酰氨基噻二唑衍生物可以在2或3个化学步骤中由定制或商业上可得的根据式(4-i)的卤化物、根据式(4-ii)的胺或根据式(4-iii)的羟基化合物和根据式(4-vi)的氨基噻二唑衍生物按照上述方案4中概述的合成规程制备。在更具体的方法中，使根据式(4-i)的溴甲基衍生物与式(4-ii)或(4-iii)的化合物在合适的碱如碳酸钾存在下在惰性溶剂如dmf中并且在合适的温度(典型地介于21℃和40℃之间)反应一定时间(取决于根据式(4-ii)或(4-iii)的化合物的固有反应性)，以提供根据式(4-iv)的醚或胺衍生物。使根据式(4-iv)的中间体化合物与氢氧化物碱如氢氧化锂或氢氧化钠的水溶液与溶剂如甲醇或四氢呋喃组合，使用合适的温度例如环境温度并且经过一定时间(取决于根据式(4-iv)的化合物的固有反应性)进一步反应，以提供根据式(4-v)的苯甲酸衍生物。
在随后的步骤中，使根据式(4-v)的苯甲酸衍生物与根据式(4-iv)的氨基噻二唑衍生物使用适当的偶联剂如hatu在非亲核性碱如二异丙基乙基胺存在下在合适的惰性溶剂如nmp中并且在适当的温度，优选采用加热至70℃反应一定时间(取决于根据式(4-iv)的化合物的固有反应性)，以提供根据式(4-iii)的酰氨基噻二唑衍生物。在该方法之后，使用对本领域技术人员公知的标准条件分离根据式(4-vii)的酰氨基噻二唑衍生物，如方案4所示。
下列缩写分别意指如下定义：
ar(amplexred)；brettphos(2-(二环己基膦基)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)、dmem(dulbecco改良eagle培养基)；dmso(二甲亚砜)、esi(电喷雾电离)、fad(黄素腺嘌呤二核苷酸)；eq.(当量)、g(克)、hatu((1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)、hbss(hank's平衡盐溶液)；hplc(高效液相色谱)、hrp(辣根过氧化酶)；m(摩尔)、mg(毫克)、mhz(兆赫)、ml(毫升)、mmol(毫摩尔)、mp(大孔)、ms(质谱)、nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮)、nmr(核磁共振)、pa(磷脂酸)；pbs(磷酸盐缓冲盐水)；pma(佛波酯，佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)；ruphos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)、sfc(超临界流体色谱)、thf(四氢呋喃)、μl(微升)。
如果上述的一般合成方法不可应用于获得根据式(i)的化合物和/或合成式(i)的化合物的必需中间体，则应使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。通常，用于式(i)的任意各化合物的合成途径将会取决于每个分子的具体取代基和取决于必需中间体的预备可用性以及本领域普通技术人员理解的上述因素。对于所有保护和脱保护方法而言，参见philipj.kocienski，“protectinggroups”，georgthiemeverlagstuttgart，2005；以及theodoraw.greene和peterg.m.wuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，wileyinterscience，第4版，2006。
可以通过从适当的溶剂的蒸发中结晶使本发明的化合物与结合的溶剂分子分离。可以以常规方式制备包含碱性中心的式(i)化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，可以用合适的酸(纯净的或适当的溶液)处理游离碱的溶液，并通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂分离所得盐。可以按照类似方式，通过用合适的碱处理式(i)的化合物的溶液获得药学上可接受的碱加成盐。可以使用离子交换树脂技术形成两种类型的盐或使它们相互转变。
在下文中，应当借助于一些实施例阐释本发明，但并不将这些实施例视为限制本发明的范围。
质谱
在micromasszqtm单四极质谱仪上记录。
nmr
除非另有指明，否则使用在400mhz运行的bruker仪器使用规定溶剂在大约室温进行1h核磁共振(nmr)光谱法。在所有情况下，nmr数据与提出的结构一致。使用指示主要峰的常规缩写以百万分之份数(ppm)给出特征化学位移(δ)：例如，s为单峰；d为双峰；t为三重峰；q为四重峰；dd为双重双峰；dt为双重三重峰；m为多重峰；br为宽峰。
制备型反相hplc条件
制备型hplc纯化通过反相hplc使用watersfractionlynxtm制备型hplc系统(2525泵，2996/2998uv/vis检测器，2767液体处理器)或等效hplc系统如gilson
用于化合物的制备型纯化的柱为waters
在酸性或碱性条件下，基于乙腈和甲醇溶剂体系选择适当的会聚梯度。
在酸性/碱性条件下使用的改性剂分别为甲酸或三氟乙酸(0.1％v/v)和碳酸氢铵(10mm)。
由watersfractionlynxtm软件通过在210-400nm处控制纯化，并且在260nm的阈值收集值触发纯化，并且当使用fractionlynxtm时目标分子离子的存在进行触发纯化，如在api条件下所观察到那样。通过lcms(waters
手性sfc条件
通过超临界液相色谱(sfc)使用
由watersfractionlynxtm软件通过在210-400nm处监控控制sfc纯化并且在阈值收集值(典型地260nm)处触发sfc纯化。通过sfc(
实施例1：形成4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)3-羟基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向3,4-二羟基苯甲酸甲酯(0.2g,1.2mmol,1eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(6ml)中在0℃的搅拌的溶液添加碳酸钾(0.33g,2.4mmol.2eq.)，然后添加(1-溴乙基)苯(0.16ml,1.2mmol,1eq.)并将产生的混合物在室温搅拌16小时。将反应用水和乙酸乙酯稀释。将水相用乙酸乙酯(x2)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用0–50％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供3-羟基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.169g，51％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.58(1h,d,j＝1.5hz),7.43(1h,dd,j＝1.5,8.3hz),7.39-7.26(5h,m),6.70(1h,d,j＝8.3hz),5.78(1h,s),5.42(1h,q,j＝6.5hz),3.84(3h,s),1.71(3h,d,j＝6.5hz)。
b)4-((5-(甲氧基羰基)-2-(1-苯基乙氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式1-iv的化合物，方案1)
向3-羟基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.154g,0.57mmol,1eq.)、4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.202g,0.74mmol,1.3eq.)和三苯基膦(0.194g,0.74mmol,1.3eq.)在四氢呋喃(5ml)中的在0℃的搅拌的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(135μl,0.74mmol,1.3eq.)。然后将产生的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且通过柱色谱法使用0–50％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化残余物以提供4-((5-(甲氧基羰基)-2-(1-苯基乙氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.203g,75％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.52-7.47(2h,m),7.38-7.30(4h,m),7.27–7.24(1h,m),6.75(1h,d,j＝8.6hz),5.37(1h,q,j＝6.4hz),4.27-4.10(2h,m),3.92-3.89(2h,m),3.85(3h,s),2.84-2.75(2h,m),2.09-1.99(1h,m),1.92-1.83(2h,m),1.67(3h,d,j＝6.6hz),1.48(9h,s),1.38-1.22(2h,m)。
c)3-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向4-((5-(甲氧基羰基)-2-(1-苯基乙氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.203g,0.43mmol,1eq.)在甲醇(5ml)中的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(0.5ml,1.0mmol,2.3eq.)并且将产生的混合物在60℃搅拌48小时。在真空中除去甲醇并且在水和乙酸乙酯之间分配残余物。将水相使用2m盐酸酸化至ph3，然后用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤并且在真空中除去溶剂，以提供3-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(0.192g,98％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.57–7.54(2h,m),7.37-7.30(4h,m),7.28-7.24(1h,m),6.77(1h,d,j＝8.1hz),5.38(1h,q,j＝6.7hz),4.20–4.15(2h,m),3.92(2h,d,j＝5.0hz),2.82-2.75(2h,m),2.08–1.99(1h,m),1.91-1.84(2h,m),1.69(3h,d,j＝7.1hz),1.48(9h,s),1.38-1.28(2h,m)。
d)4-((2-(1-苯基乙氧基)-5-((5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(式1-vii的化合物，方案1)
将3-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(0.192g,0.42mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.075g,0.42mmol,1eq.)、hatu(0.240g,0.63mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(90μl,0.52mmol,1.2eq.)在nmp(2ml)中的溶液在70℃搅拌24小时。在真空中除去溶剂并且将产生的固体用热的甲醇研磨。通过过滤收集固体并且用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后在真空中干燥，以提供4-((2-(1-苯基乙氧基)-5-((5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g,45％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.11(1h,s),8.75(2h,d,j＝6.1hz),7.95-7.93(2h,m),7.80(1h,d,j＝2.0hz),7.66(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.42(2h,d,j＝7.3hz),7.36(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.27(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.05(1h,d,j＝8.8hz),5.67-5.61(1h,m),4.05-3.98(4h,m),2.81-2.78(2h,m),2.08-2.02(1h,m),1.87-1.79(2h,m),1.59(3h,d,j＝6.6hz),1.42(9h,s),1.34-1.24(2h,m)。
e)4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
向4-((2-(1-苯基乙氧基)-5-((5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g,0.19mmol,1eq.)在甲醇(5ml)中的搅拌的悬浮液添加4m的二氧六环中的盐酸(1ml,4.0mmol,21eq.)并且将产生的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且通过制备型hplc纯化残余物。将产生的物质用热的异丙醇研磨，以提供4-(1-苯基乙氧基)-3-(哌啶-4-基甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.015g,16％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.74(2h,d,j＝4.8hz),7.92(2h,d,j＝4.8hz),7.85(1h,s),7.70(1h,d,j＝8.3hz),7.48(2h,d,j＝7.8hz),7.41(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.05(1h,d,j＝8.6hz),5.70-5.62(1h,m),4.05(2h,d,j＝6.3hz),3.02(2h,dd,j＝12.6,12.6hz),2.23-2.19(1h,m),2.10-2.05(2h,m),1.67-1.56(5h,m)，一个ch2由于残余水信号而模糊；ms(esi+)516。
实施例2：形成3-(2-羟基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
向氯化锂(0.019g,0.45mmol,5eq.)和水(16μl,0.89mmol,10eq.)在二甲亚砜(0.5ml)中的溶液添加4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酰胺(0.050g,0.09mmol,1eq.，按照实施例1步骤a-d中概述的一般程序，从3,4-二羟基苯甲酸甲酯、(1-溴乙基)苯、2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺制备)并且将产生的混合物在90℃搅拌过夜。添加氯化锂(0.008g,0.19mmol,2.1eq.)和水(7μl,0.39mmol,4.3eq.)在二甲亚砜(0.2ml)中的溶液并将反应在90℃搅拌过夜。通过过滤收集产生的固体并且用二氯甲烷研磨，以提供3-(2-羟基乙氧基)-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.013g，33％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.19(1h,s),8.81(2h,d,j＝6.1hz),8.01(2h,d,j＝6.1hz),7.88(1h,d,j＝2.0hz),7.70(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.49(2h,d,j＝7.3hz),7.41(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.32(1h,t,j＝7.3hz),7.09(1h,d,j＝8.6hz),5.73(1h,q,j＝6.1hz),4.92(1h,s),4.22(2h,t,j＝5.2hz),3.88(2h,t,j＝5.2hz),1.65(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)463。
实施例3：形成4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)甲基4-(苄氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向3,4-二羟基苯甲酸甲酯(1.1g,6.5mmol,1eq.)和碳酸钾(1.1g,7.8mmol,1.2eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(11ml)中的搅拌的溶液添加溴化苄(0.78ml,6.5mmol,1eq.)并且将产生的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且在水和乙酸乙酯之间分配粗产物，添加2m盐酸以将ph调节至2，分层并且将水层用另外的3份乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法使用5–80％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供白色固体状4-(苄氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(0.82g，49％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.62-7.62(2h,m),7.43-7.4(5h,m),6.94(1h,d,j＝8.0hz),5.69(1h,s),5.17(2h,s),3.88(3h,s)。
b)4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向甲基4-(苄氧基)-3-羟基苯甲酸甲酯(0.4g,1.5mmol,1eq.)和碳酸钾(0.415g,3mmol,2eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中的搅拌的悬浮液添加1-溴-2-甲氧基乙烷(160μl,1.7mmol,1.1eq.)并且将产生的混合物加热至150℃维持1.5小时。在真空中除去溶剂并且在水和乙酸乙酯之间分配粗产物和将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法使用5–25％在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供清澈液体状4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.5g，100％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.63-7.62(2h,m),7.45-7.44(2h,m),7.4-7.3(3h,m),6.91(1h,d,j＝8.4hz),5.19(2h,s),4.23-4.22(2h,m),3.88(3h,s),3.80-3.78(2h,m),3.45(3h,s)。
c)4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(0.5g,1.6mmol,1eq.)在乙醇(6ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(3ml,6mmol,4eq.)并且将产生的混合物在40℃搅拌3小时。在真空中除去乙醇，将产生的混合物在冰浴中冷却并且用浓盐酸酸化。在水和乙酸乙酯之间分配粗产物并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以提供白色固体状4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.418g,86％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.72-7.7(1h,m),7.66-7.65(1h,m),7.44-7.42(2h,m),7.4-7.2(3h,m),6.94-6.93(1h,m),5.22(2h,s),4.24-4.23(2h,m),3.81-3.79(2h,m),3.46(3h,s)。
d)4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
将草酰氯(0.1ml,1.18mmol,4.0eq.)添加至4-(苄氧基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.1g,0.33mmol,1.15eq.)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(2滴)。将反应在室温搅拌过夜并且在真空中除去溶剂。添加5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.051g,0.29mmol,1eq.)在吡啶(1.5ml)中的悬浮液并且将反应在环境温度搅拌过夜。通过过滤收集产生的固体并且相继用吡啶(0.5ml)、水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后在真空中干燥，以提供白色固体状4-苯氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.026g，13％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.19(1h,s),8.75(2h,d,j＝6.1hz),7.97-7.94(2h,m),7.85(1h,d,j＝2.1hz),7.80(1h,dd,j＝2.1,8.5hz),7.48(2h,d,j＝7.0hz),7.41(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.37-7.33(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.7hz),5.25(2h,s),4.27-4.23(2h,m),3.75-3.71(2h,m),3.34(3h,s)；ms(esi+)463。
实施例4：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3.0g,16.5mmol,1eq.)、(r)-1-苯基乙醇(4.0ml,33.0mmol,2eq.)和三苯基膦(8.65g,33.0mmol,2eq.)在四氢呋喃(100ml)中在0℃的搅拌的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(5.2ml,33.0mmol,2eq.)并且将内部反应温度保持在低于6℃。然后将产生的混合物在室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且与乙醚共沸。将残余物溶于乙醚，通过过滤除去残余固体并且浓缩滤液。将残余物通过柱色谱法使用0–50％在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供无色油状(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.77g,80％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝2.0hz),7.47(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.39-7.30(4h,m),7.27-7.24(1h,m),6.72(1h,d,j＝8.6hz),5.43-5.37(1h,m),3.94(3h,s),3.85(3h,s),1.71(3h,d,j＝6.3hz)。
b)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯(3.77g,13.18mmol,1eq.)在甲醇(26.3ml)中的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(26.3ml,52.72mmol,4.0eq.)并且将产生的混合物在50℃搅拌2小时。在真空中除去甲醇并且在水和二氯甲烷之间分配残余物。使用2m盐酸将水相酸化至ph1并且通过过滤收集固体沉淀物，用水洗涤，然后在空气中干燥，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(2.92g,81％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.65(1h,s),7.49(1h,d,j＝1.5hz),7.48-7.36(6h,m),6.96(1h,d,j＝8.6hz),5.64(1h,q,j＝6.2hz),3.90(3h,s),1.63(3h,d,j＝6.3hz)。
c)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
将(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酸(2.92g,10.72mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.91g,10.72mmol,1eq.)、hatu(6.11g.,16.08mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(2.24ml,12.87mmol,1.2eq.)在nmp(48ml)中的溶液在70℃搅拌24小时。将反应用水(200ml)稀释并且通过过滤收集沉淀物，用水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后在空气中干燥。将固体与热乙醇研磨，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(1.75g,37％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.17(1h,s),8.81-8.76(2h,m),8.00-7.96(2h,m),7.85-7.82(1h,m),7.69(1h,d,j＝8.6hz),7.47(2h,d,j＝7.6hz),7.40(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.1,7.1hz),7.05(1h,d,j＝8.6hz),5.74-5.68(1h,m),3.97(3h,s),1.64(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)433。
实施例5：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(5.74g,11.55mmol,1eq.，根据对实施例4(步骤a-b)的制备概述的一般程序，从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和(r)-1-(吡啶-2-基)乙醇开始制备)在甲醇(26.3ml)中的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(23ml,4.62mmol,4.0eq.)并且将产生的混合物在40℃搅拌2小时。在真空中除去甲醇并且在水和二氯甲烷之间分配残余物。使用2m盐酸将水相酸化至ph5并且通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后在空气中干燥，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸。使用sfc(ymcamylose-c柱，30/70meoh/co2，5ml/min，120巴，40℃)进行手性纯化，以提供标题化合物的单个对映体(1.94g，61％产率，e.e.＝99.8％)。1hnmr(400mhz,dmso)12.70(1h,s),8.62(1h,d,j＝4.0hz),7.89-7.84(1h,m),7.52-7.44(3h,m),7.38(1h,dd,j＝4.9,6.4hz),6.94(1h,d,j＝8.3hz),5.61(1h,q,j＝6.5hz),3.91(3h,s),1.67(3h,d,j＝6.6hz)。
b)(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
按照对于实施例4(步骤c)的制备概述的一般方法，从(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲酸(1.94g,7.13mmol,1eq.)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.27g,7.13mmol,1eq.)开始，分离(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(1.70g,55％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.21(1h,s),8.80(2h,d,j＝5.8hz),8.63(1h,d,j＝4.5hz),7.99(2h,d,j＝5.8hz),7.89-7.83(2h,m),7.71(1h,dd,j＝1.6,8.5hz),7.50(1h,d,j＝8.1hz),7.37(1h,dd,j＝5.3,6.6hz),7.04(1h,d,j＝8.6hz),5.66(1h,q,j＝6.5hz),3.99(3h,s),1.69(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)434。
实施例6：形成(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(式1-iii的化合物，方案1)
将(r)-2-氨基-1-苯基乙醇(5.15g,37.6mmol,1eq)、甲酸(20ml)和甲醛(37重量％于水中，35ml)的混合物在85℃搅拌5.5小时，然后在环境温度搅拌另外16小时。将反应蒸发并且在二氯甲烷和水之间分配产生的残余物，在冰浴中冷却并且用浓氢氧化钠(20ml)碱化至ph14。分离有机相并且将水相用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物溶于分成两个部分的甲醇并且将每个部分负载至biotagescx-2柱(70g)上。将所述柱用甲醇(200ml)穿过洗涤并且用在甲醇中的氨(3.5m)洗脱，在真空中蒸发生成黄色液体状(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(5.14g，82％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.39-7.31(4h,m),7.29-7.22(1h,m),4.69(1h,dd,j＝3.3,10.6hz),3.61(1h,s),2.47(1h,dd,j＝10.6,12.1hz),2.35(6h,s)。
b)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(5.1g,30.9mmol,1eq.)、香草酸甲酯(6.2g,34mmol,1.1eq.)和三苯基膦(12.1g,46.3mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(150ml)中的31℃的搅拌的溶液在30分钟的时间内以这样的速率滴加偶氮二甲酸二乙酯(7.6ml,46.3mmol,1.5eq.)，使得将温度保持在33-40℃之间。然后将产生的混合物在室温搅拌23小时。在真空中除去溶剂。将粗产物溶于分成两个部分的甲醇(100ml)中，并将每个部分负载至biotagescx-2柱(70g)上。将所述柱用甲醇(250ml)穿过洗涤并且将产物用在甲醇中的氨(3.5m)洗涤，在真空中蒸发，生成黄色液体状(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(9.21g，91％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.51(1h,d,j＝2.0hz),7.44(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.37-7.28(4h,m),7.28-7.21(1h,m),6.69(1h,d,j＝8.3hz),5.38(1h,dd,j＝3.5,8.3hz),3.92(3h,s),3.84(3h,s),3.05(1h,dd,j＝8.5,13.5hz),2.65(1h,dd,j＝3.5,13.6hz),2.38(6h,s)。
c)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸钠(式1-v的化合物，方案1)
向(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(4.74g,14.4mmol,1eq.)在甲醇(95ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(14.4ml,28.8mmol,2eq.)并且将产生的混合物在环境温度搅拌4天。在真空中除去甲醇并且添加水(10ml)。通过过滤收集固体，用水洗涤(4ml,2x2ml)并且在真空中干燥，以提供(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸钠(3.45g，76％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)7.50(1h,d,j＝1.8hz),7.44(2h,d,j＝7.1hz),7.36(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.30-7.26(2h,m),6.75(1h,d,j＝8.3hz),5.47(1h,dd,j＝4.8,7.3hz),3.83(3h,s),2.86(1h,dd,j＝7.5,13.0hz),2.60(1h,dd,j＝4.9,13.0hz),2.30(6h,s)。
d)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
将(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸钠(2.9g,8.6mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.53g,8.6mmol,1eq.)、hatu(4.9g,12.9mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(1.8ml,10.3mmol,1.2eq.)在nmp(29ml)中的溶液在70℃搅拌24小时。添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.38g,2.1mmol,0.25eq.)、hatu(1.0g,2.6mmol,0.3eq.)和二异丙基乙基胺(400μl,2.3mmol,0.27eq.)并且将加热继续另外6.5小时，然后在环境温度17小时。将反应倒入水(150ml)中并且过滤产生的沉淀物，用水洗涤并且在真空中干燥。将固体在回流的乙醇(25ml)中搅拌，冷却并且过滤固体并用乙醇洗涤。用乙醇(25ml)，然后乙醇(20ml)将次重复另外两次。将固体悬浮在甲醇(100ml)中并且添加碳酸氢钠(0.6g,7.1mmol)在水中的溶液。在真空中除去甲醇并且添加水(5ml)，过滤固体并且用水(4x2ml)洗涤。将潮湿的固体分散在水(10ml)中并且将悬浮液加热至70℃。过滤冷却的悬浮液，用水(2ml)洗涤并且在真空中干燥，以提供棕褐色固体状(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(1.19g,29％)。1hnmr(400mhz,dmso)12.91(1h,s),8.78(2h,d,j＝6.1hz),7.97(2h,d,j＝6.1hz),7.83(1h,d,j＝1.8hz),7.67(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.48(2h,d,j＝7.3hz),7.40(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.32(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.09(1h,d,j＝8.6hz),5.71(1h,dd,j＝4.3,7.8hz),3.98(3h,s),2.99(1h,dd,j＝7.8,13.1hz),2.70(1h,dd,j＝4.0,13.4hz),2.37(6h,s)；ms(esi+)476。
实施例7：(r)-4-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙醇(式1-iii的化合物，方案1)
向(s)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(3.54g,25.6mmol,1eq.)在二氯甲烷(140ml)中的在冰浴中冷却的搅拌的溶液添加氯三异丙基硅烷(5.7ml,26.9mmol,1.05eq.)，然后添加咪唑(2.7g,39.7mmol,1.55eq.)。使反应升温至环境温度并且搅拌17小时。将反应用水(50ml)猝灭，分层并且将水相用二氯甲烷(50ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以给出澄清液体状(s)-1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙醇(8.12g，100％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.40-7.27(5h,m),4.78(1h,dd,j＝3.3,8.8hz),3.85(1h,dd,j＝3.5,9.9hz),3.65-3.59(1h,m),3.07(1h,s),1.16-1.09(3h,m),1.08-1.04(18h,m)。
b)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向(s)-1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙醇(7.5g,25.6mmol,1eq.)、香草酸甲酯(5.12g,28.16mmol,1.1eq.)和三苯基膦(10.0g,38.4mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(100ml)中的在3℃的搅拌的溶液在75分钟的时间内以这样的速率滴加偶氮二甲酸二乙酯(6.0ml,38.4mmol,1.5eq.)，使得将温度保持低于6℃。然后将产生的混合物在室温搅拌23小时。在真空中除去溶剂，过滤产生的悬浮液并且将固体用二氯甲烷(20ml)洗涤。将合并的滤液通过硅胶柱色谱法使用5％的在异己烷中的乙酸乙酯洗脱液纯化，以提供(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(6.6g,56％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.52(1h,d,j＝2.0hz),7.47(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.40(2h,d,j＝7.1hz),7.34-7.29(2h,m),7.28-7.23(1h,m),6.77(1h,d,j＝8.6hz),5.30(1h,dd,j＝5.9,5.9hz),4.20(1h,dd,j＝6.8,10.3hz),3.96(1h,dd,j＝5.3,10.4hz),3.91(3h,s),3.84(3h,s),1.09-1.03(3h,m),1.03-0.97(18h,m)。
c)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
将2m氢氧化钠水溶液(21ml,41.9mmol,4eq.)添加至(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯(4.8g,10.48mmol,1eq.)在甲醇(67ml)中的溶液。添加四氢呋喃(30ml)并且将混合物在环境温度搅拌18.75小时。在真空中除去有机溶剂并且添加二氯甲烷(200ml)。用柠檬酸(3g)将水相酸化至ph5，分离有机层并且将水层用二氯甲烷(2x50ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，在真空中蒸发并且通过硅胶柱色谱法使用10–50％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸(1.37g，29％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.56-7.53(2h,m),7.42-7.39(2h,m),7.35-7.26(3h,m),6.79(1h,d,j＝8.8hz),5.31(1h,dd,j＝5.3,6.8hz),4.20(1h,dd,j＝6.8,10.4hz),3.99-3.94(1h,m),3.92(3h,s),1.10-1.04(3h,m),1.03-0.97(18h,m)。
d)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
将(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)苯甲酸(0.1.0g,2.2mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.467g,2.6mmol,1.2eq.)、hatu(1.35g,3.5mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(480μl,2.75mmol,1.2eq.)在nmp(10ml)中的溶液在70℃搅拌16小时。将冷却的反应混合物添加至水(100ml)和过滤粗产物并且分配在二氯甲烷(100ml)和水(15ml)之间。分层并且将水层用二氯甲烷(100ml)和甲醇(10ml)的混合物萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，在真空中蒸发并且通过硅胶柱色谱法使用20–100％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供白色固体状(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.784g,60％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.16(1h,s),8.79(2h,dd,j＝1.6,4.5hz),7.99(2h,dd,j＝1.6,4.4hz),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.68(1h,dd,j＝2.1,8.6hz),7.52-7.48(2h,m),7.40(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.37-7.32(1h,m),7.09(1h,d,j＝8.9hz),5.62(1h,dd,j＝4.5,6.5hz),4.14(1h,dd,j＝6.8,10.6hz),4.00(1h,dd,j＝4.5,10.8hz),3.97(3h,s),1.15-1.08(3h,m),1.07-1.02(18h,m)。
e)(r)-4-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
将(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-((三异丙基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.784g,1.29mmol,1.0eq.)悬浮在甲醇(15ml)中并且超声处理悬浮液。添加二氯甲烷(7ml)和2m的在乙醚中的氯化氢溶液(3.2ml,6.45mmol,5eq.)并且将反应在环境温度搅拌17小时。在真空中除去溶剂并且将产生的固体与乙醚(10ml)研磨，过滤并且用乙醚(3x2ml)洗涤。将产物溶于甲醇(14ml)和二氯甲烷(14ml)中，过滤溶液，添加mp-碳酸盐(1.0g,3mmol,2.3eq.)并且将混合物搅拌2.25小时。通过过滤除去mp-碳酸盐，用1:1甲醇:二氯甲烷(2x8ml)洗涤并且在真空中除去溶剂，将粗产物溶于1:1甲醇:二氯甲烷(6ml)，过滤并且在真空中除去溶剂。将固体与乙醚(4ml)研磨并且在真空中干燥，以提供(r)-4-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.18g,31％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.21(1h,s),8.81-8.78(2h,m),8.01-7.98(2h,m),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.68(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.46(2h,d,j＝7.1hz),7.40(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.07(1h,d,j＝8.8hz),5.56(1h,dd,j＝3.9,7.5hz),5.26(1h,dd,j＝5.6,5.6hz),3.99(3h,s),3.95-3.82(1h,m),3.73-3.66(1h,m)；ms(esi+)449。
实施例8：形成(s)-4-(3-羟基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
将氢氧化锂一水合物(0.132g,1.9mmol,1eq.)在水(2ml)中的溶液添加至(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸甲酯(0.744g,1.6mmol,1eq.，按照在实施例7步骤a-b中概述的一般程序，从(r)-1-苯基丙烷-1,3-二醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯出发制备)在四氢呋喃(10ml)中的溶液并且将混合物在50℃搅拌3小时，在环境温度搅拌48小时和在50℃搅拌另外23小时。在真空中除去有机溶剂并且用柠檬酸将水相酸化至ph5。将混合物用二氯甲烷萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以提供(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸(0.573g,79％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)7.49(1h,s),7.43-7.37(5h,m),7.35-7.29(1h,m),6.83(1h,d,j＝8.3hz),5.54(1h,dd,j＝4.8,7.8hz),3.93(1h,ddd,j＝5.7,7.4,9.9hz),3.87(3h,s),3.81-3.74(1h,m),2.28-2.19(1h,m),2.03-1.97(1h,m),1.13-1.06(3h,m),1.06-1.04(18h,m)
b)(s)-4-(3-羟基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
将(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酸(0.148g,0.27mmol,1.05eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.046g,0.25mmol,1eq.)、hatu(0.155g,0.4mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(60μl,0.32mmol,1.2eq.)在nmp(1.5ml)中的溶液在70℃搅拌16小时。将冷却的反应混合物用2m盐酸酸化并且在环境温度搅拌23小时。添加n1,n1-二甲基乙烷-1,2-二胺(5滴)并且将反应搅拌2小时。将粗混合物通过制备型hplc纯化，以提供膏状固体状(s)-4-(3-羟基-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.05g,43％)。1hnmr(400mhz,dmso)13.18(1h,s),8.80-8.78(2h,m),8.00-7.97(2h,m),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.67(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.47-7.38(4h,m),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.01(1h,d,j＝8.6hz),5.64(1h,dd,j＝5.2,8.2hz),4.68(1h,dd,j＝5.1,5.1hz),3.98(3h,s),3.67-3.49(2h,m),2.26-2.16(1h,m),2.02-1.93(1h,m)；ms(esi+)463。
实施例9：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向(s)-4-(3-氯-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32g,4.0mmol,1eq.，根据在实施例4步骤a中概述的一般程序，从(r)-3-氯-1-苯基丙-1-醇和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯)在乙腈(9ml)中的搅拌的溶液添加吡咯烷(350μl,4.15mmol,1.05eq.)、碘化钾(0.14g,0.84mmol,0.2eq.)和碳酸钾(1.38g,10mmol,2.5eq)，并且将混合物在75℃加热17小时。将冷却的反应通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤固体。将有机溶液负载在biotagescx-2柱(20g)上。所述柱用甲醇(120ml)洗涤并且将产物用在甲醇中的氨(3.5m,100ml)洗脱，在真空中蒸发生成棕色油状(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(1.29g，86％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.51(1h,d,j＝2.0hz),7.45(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.38-7.29(4h,m),7.25-7.22(1h,m),6.73(1h,d,j＝8.6hz),5.33(1h,dd,j＝5.8,7.6hz),3.93(3h,s),3.84(3h,s),2.61-2.56(2h,m),2.53-2.48(4h,m),2.39-2.29(1h,m),2.12-2.02(1h,m),1.79-1.74(4h,m)。
b)(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺苯甲酸酯(式1-vii的化合物，方案1)
向(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(1.29g,3.5mmol,1eq.)在甲醇(13ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(3.5ml,7.0mmol,2eq.)并且将产生的混合物在环境温度搅拌2天。用2nhcl将ph调节至6.5-7并且在真空中除去溶剂，以提供粗的(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。
将(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸(3.5mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.62g,3.5mmol,1eq.)、hatu(2.0g,5.25mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(730μl,4.2mmol,1.2eq.)在nmp(15ml)中的溶液在70℃搅拌17小时。将冷却的反应倒入水中并且过滤产生的固体和用水洗涤。将粗混合物通过制备型hplc纯化，以提供棕褐色固体状(s)-3-甲氧基-4-(1-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.047g，3％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.76-8.73(2h,m),7.94-7.91(2h,m),7.84(1h,d,j＝2.0hz),7.66(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.47(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.33(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),6.97(1h,d,j＝8.6hz),5.58(1h,dd,j＝5.3,7.6hz),3.97(3h,s),2.78-2.69(6h,m),2.32-2.22(1h,m),2.13-2.03(1h,m),1.81(4h,dd,j＝4.9,4.9hz)；ms(esi+)516.
实施例10：形成(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1-iii，方案1)
(advancedsynthesis&catalysis,350(13),1991-1995；2008)
将(s)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.6g,4.37mmol,1eq.)和三乙胺(914μl,6.57mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(8ml)中的溶液添加至二碳酸二叔丁酯(0.946g,4.38mmol,1.0eq.)并且将所产生的混合物在环境温度搅拌2天。将反应用饱和氯化铵水溶液猝灭，分层并且将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将粗产物通过硅胶柱色谱法使用10-100％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供清澈油状(s)-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,100％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.38-7.32(4h,m),7.31-7.27(1h,m),4.98(1h,s),4.84-4.77(1h,m),3.52-3.41(1h,m),3.29-3.21(2h,m),1.44(9h,s)。
b)(r)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
按照在实施例4步骤a中概述的一般程序，从(s)-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.94g,3.98mmol,1.1eq.)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.644g,3.6mmol,1.0eq.)出发，使用二氯甲烷(13ml)作为溶剂，分离白色固体状(r)-4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.37g,95％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.55(1h,d,j＝2.0hz),7.46(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.41-7.32(4h,m),7.31-7.27(1h,m),6.69(1h,d,j＝8.6hz),5.30(1h,s),5.26(1h,d,j＝6.0hz),3.95(3h,s),3.85(3h,s),3.73-3.65(1h,m),3.52-3.41(1h,m),1.43(9h,s)。
c)(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
将2m的在二氧六环中的氯化氢(2ml,7.8mmol,3eq.)添加至4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸酯(1.04g,2.6mmol,1eq.)在甲醇(10ml)中的溶液并且将反应在环境温度搅拌19小时。添加碳酸钠(0.415g,3.9mmol,1.5eq.)并且在真空中除去溶剂。在二氯甲烷和水之间分配粗产物并且将水层用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将所产生的油溶于甲醇并且将溶液负载至biotagescx-2柱(20g)上。将所述柱用甲醇穿过洗涤并且用在甲醇中的氨(3.5m)洗脱产物，在真空中蒸发生成清澈油状(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.677g，86％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.54(1h,d,j＝1.8hz),7.45(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.37-7.31(4h,m),7.30-7.27(1h,m),6.69(1h,d,j＝8.6hz),5.17(1h,dd,j＝3.9,7.7hz),3.94(3h,s),3.85(3h,s),3.22(1h,dd,j＝7.7,13.5hz),3.09(1h,dd,j＝3.9,13.5hz)。
d)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
向(r)-甲基4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.196g,0.65mmol,1eq.)在乙腈(7ml)中的搅拌的溶液添加1,4-二溴丁烷(85μl,0.72mmol,1.1eq.)、碘化钾(0.02g,0.12mmol,0.18eq.)和碳酸钾(0.224g,1.63mmol,2.5eq)并且将混合物在86℃搅拌17小时。将冷却的反应通过硅藻土过滤并且在真空中除去溶剂。将粗原料通过硅胶柱色谱法使用0-10％在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱，以提供棕色玻璃状(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(0.1g，43％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝2.0hz),7.46-7.41(3h,m),7.35-7.26(3h,m),6.72(1h,d,j＝8.3hz),5.84(1h,dd,j＝3.3,8.1hz),3.94(3h,s),3.84(3h,s),3.31-3.2(2h,m),3.1-2.94(4h,m),1.97-1.94(4h,m)。
e)(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
按照在实施例9(步骤b)中概述的一般程序，从(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲酸甲酯(0.1g,0.28mmol,1eq.)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.05g,0.28mmol,1eq.)出发，分离膏状固体状(r)-3-甲氧基-4-(1-苯基-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.029g，21％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.72(1h,s),8.77(2h,d,j＝5.3hz),7.96(2h,d,j＝5.1hz),7.84(1h,s),7.67(1h,d,j＝8.6hz),7.49(2h,d,j＝7.6hz),7.40(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.32(1h,dd,j＝7.1,7.1hz),7.07(1h,d,j＝8.6hz),5.70(1h,dd,j＝3.8,7.3hz),3.98(3h,s),3.16(1h,dd,j＝8.0,12.5hz),3.00-2.94(1h,m),2.82-2.69(4h,m),1.80-1.71(4h,m)；ms(esi+)502。
实施例11：形成(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
按照在实施例4步骤a中概述的一般程序，从(r)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇(根据实施例26步骤a以(r)-3-氯-1-苯基丙-1-醇)和4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯出发)出发，分离(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.52(1h,d,j＝2.0hz),7.45(1h,dd,j＝2.0,8.3hz),7.39-7.29(4h,m),7.26(1h,s),7.28-7.24(1h,m),6.73(1h,d,j＝8.6hz),5.33(1h,dd,j＝5.5,7.7hz),3.93(3h,s),3.84(3h,s),2.49-2.42(2h,m),2.35-2.27(1h,m),2.25(6h,s),2.09-1.97(1h,m)。
b)(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.414g,1.2mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(600μl,1.2mmol,1.0eq.)并且将产生的混合物在50℃搅拌5小时和在环境温度搅拌16小时。添加2m氢氧化钠水溶液(60μl,0.12mmol,0.1eq.)并且将反应在50℃搅拌1.75小时，然后添加另一份2m氢氧化钠水溶液(60μl,0.12mmol,0.1eq.)。在50℃3小时之后，冷却反应并且在真空中蒸发溶剂。将粗原料溶于甲醇并且将溶液负载至biotagescx-2柱(20g)上。将所述柱用甲醇穿过洗涤并且将产物用在甲醇中的氨(3.5m)洗涤，在真空中蒸发，生成粗(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸，使其通过制备型手性sfc(lux纤维素，4个柱，50/50甲醇(0.1％二乙胺)/二氧化碳，70ml/min，120巴，40℃)纯化，以提供作为二乙胺盐的(r)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.194g，40％产率)，1hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝1.8hz),7.38(2h,d,j＝7.1hz),7.34-7.29(3h,m),7.25-7.21(1h,m),6.68(1h,d,j＝8.3hz),5.30(1h,dd,j＝5.6,7.6hz),3.90(3h,s),2.84(4h,q,j＝7.2hz),2.62-2.50(2h,m),2.32(6h,s),2.10-2.00(1h,m),1.24(6h,dd,j＝7.2,7.2hz)和作为二乙胺盐的(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.082g，17％产率)，1hnmr(400mhz,cdcl3)7.49(1h,d,j＝1.8hz),7.43-7.39(2h,m),7.33(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.29-7.23(2h,m),6.68(1h,d,j＝8.3hz),5.34(1h,dd,j＝5.9,7.2hz),3.89(3h,s),2.81(4h,q,j＝7.2hz),2.73-2.55(2h,m),2.38(6h,s),2.37-2.25(1h,m),2.13-2.02(1h,m),1.22(6h,dd,j＝7.2,7.2hz)。将原料添加至二氯甲烷(2ml)和二异丙基乙基胺(200μl,1.15mmol,5.75eq.)中并且在真空中除去溶剂，重新溶于氘代氯仿(1ml)并且添加乙酰氯(15μl,0.21mmol,1.05eq.)和在真空中除去溶剂并且将原料用于随后的步骤而不进一步纯化。
c)(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
按照实施例9步骤b中概述的程序，从(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺出发，分离(s)-4-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso)8.76(2h,d,j＝5.8hz),7.94(2h,d,j＝6.1hz),7.83(1h,d,j＝2.0hz),7.66(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.47(2h,d,j＝7.3hz),7.41(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.33(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),6.98(1h,d,j＝8.6hz),5.56(1h,dd,j＝5.4,7.7hz),3.97(3h,s),2.33(6h,s),2.27-2.14(1h,m),2.08-1.98(1h,m)一个ch2由于残余dmso信号而模糊；ms(esi+)490。
实施例12：形成(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
将(r)-2-氨基-1-苯基乙醇(0.627g,4.5mmol,1eq)、甲酸(4ml)和甲醛(37wt％于水中，8ml)的混合物在95℃搅拌过夜。添加2m盐酸(5ml)并且将反应用乙醚洗涤两次。将含水反应在冰浴中冷却并且用氢氧化钠碱化至ph14。将混合物用二氯甲烷(x3)萃取，将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以提供(r)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇和(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇的混合物。
在20分钟时间内向(r)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙醇和(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(0.405g,2.45mmol,1.5eq.)、4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.3g,1.6mmol,1.0eq.)和三苯基膦(0.65g,2.45mmol,1.5eq.)在二氯甲烷(8ml)中的在冰浴中冷却的搅拌的溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯(400μl,2.45mmol,1.5eq.)。将有机溶液负载至biotagescx-2柱(20g)上。将所述柱用甲醇(120ml)穿过洗涤并且将产物用在甲醇中的氨(3.5m,100ml)洗脱，在真空中蒸发，生成(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)苯甲酸甲酯和(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.65g)的混合物。将混合物溶于二氯甲烷(7ml)和三乙胺(450μl,3.5mmol,3eq.)并且在冰浴中冷却。添加二碳酸二叔丁酯(0.24g,1.1mmol,1.1eq.)并且除去冰浴和将产生的混合物在环境温度搅拌1小时。将粗混合物通过硅胶柱色谱法使用20-100％在异己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，以提供清澈油状(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1g，23％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.53(1h,d,j＝2.0hz),7.48-7.38(2h,m),7.36-7.27(4h,m),6.69(0.5h,d,j＝8.6hz),6.63(0.5h,d,j＝8.6hz),5.52(0.5h,dd,j＝3.4,8.0hz),5.35(0.5h,dd,j＝4.4,7.5hz),3.93(3h,s),3.85(3h,s),3.80-3.76(1h,m),3.59-3.43(1h,m),1.87-1.83(3h,m),1.43(9h,s)，nmr中观察到的旋转异构形式。
b)(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1g,0.24mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(125μl,0.25mmol,1.04eq.)并且将产生的混合物在环境搅拌22小时。添加2m氢氧化钠水溶液(125μl,0.25mmol,1.04eq.)并且将反应搅拌4小时，然后添加另一份2m氢氧化钠水溶液(150μl,0.3mmol,1.25eq.)并且将反应在50℃搅拌2小时和在环境温度搅拌另外2天。在真空中蒸发溶剂，添加水(3ml)并且用2mhcl将ph调节至7。将混合物继续用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取并且将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以提供透明玻璃状(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.085g,88％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.57(1h,d,j＝1.8hz),7.53(1h,d,j＝8.3hz),7.41(1h,d,j＝7.3hz),7.37-7.26(4h,m),6.71(0.5h,d,j＝8.3hz),6.65(0.5h,d,j＝8.6hz),5.56-5.51(0.5h,m),5.40-5.33(0.5h,m),3.93(3h,s),3.85-3.73(1h,m),3.60-3.45(1h,m),3.01(1.5h,s),2.95(1.5h,s),1.43(9h,s)；在nmr中观察到的旋转异构形式。
c)(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
将(s)-4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-1-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸(0.085g,0.21mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.038g,0.21mmol,1eq.)、hatu(0.12g,0.315mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(45μl,0.25mmol,1.2eq.)在nmp(1ml)中的溶液在70℃搅拌17小时。添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.01g,0.06mmol,0.26eq.)并且继续加热另外5小时。将反应添加至水并且将产生的固体过滤和悬浮于甲醇(6ml)中。添加4n的在二氧六环中的hcl(250μl,1mmol,4.8eq.)并且将混合物在环境温度搅拌24小时。在真空中蒸发溶剂并且将粗反应通过制备型hplc纯化，以提供淡黄色固体状(s)-3-甲氧基-4-(2-(甲基氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.033g，34％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.72(2h,d,j＝6.1hz),7.89(2h,d,j＝6.1hz),7.85(1h,d,j＝1.8hz),7.65(1h,dd,j＝1.6,8.5hz),7.49(2h,d,j＝7.3hz),7.43(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.36(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),6.98(1h,d,j＝8.6hz),5.67(1h,dd,j＝3.3,8.8hz),3.98(3h,s),3.31(1h,dd,j＝9.1,13.1hz),3.10(1h,dd,j＝3.3,12.9hz),2.58(3h,s)；ms(esi+)462。
实施例13：形成(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)2-(嘧啶-4-基亚甲基)硫代氨基脲
向嘧啶-4-甲醛(2g,18.5mmol,1.0eq.)和硫代氨基脲(2.02g,22.2mmol,1.2eq.)在乙醇(20ml)和水(20ml)中的搅拌的混合物添加浓盐酸(100μl)并且将反应在70℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，通过过滤收集沉淀物，用乙醇洗涤，然后在空气中干燥，以提供棕色固体状2-(嘧啶-4-基亚甲基)硫代氨基脲(2.1g,62％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)11.93(1h,s),9.21(1h,d,j＝1.3hz),8.86(1h,d,j＝5.3hz),8.59(1h,s),8.43(1h,s),8.39(1h,dd,j＝1.3,5.3hz),8.03(1h,s)。
b)5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)
向2-(嘧啶-4-基亚甲基)硫代氨基脲(2.3g,12.71mmol,1.0eq.)在乙醇(24ml)中的搅拌的悬浮液添加氯化铁(iii)六水合物(6.87g,10.72mmol,2.0eq.)在水(24ml)中的溶液。将反应在回流下加热6小时。将反应冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物溶于甲醇，用稀盐酸酸化并且使用scx-2柱(20g)纯化。在用3.5m的在甲醇中的氨洗脱后获得的粗产物通过柱色谱法使用0–10％在二氯甲烷中的甲醇梯度进一步纯化，以提供黄色固体状5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.928g，40％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)9.25(1h,d,j＝1.5hz),8.93(1h,d,j＝5.3hz),8.11(1h,dd,j＝1.5,5.3hz),7.95(2h,s)。
c)(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
使用对于实施例4(步骤a-c)的制备概述的一般方法，从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-(3-吡啶基)乙醇和5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺出发，然后通过制备型hplc纯化，分离(s)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso)13.29(1h,s),9.38(1h,d,j＝1.5hz),9.05(1h,d,j＝5.1hz),8.72(1h,d,j＝2.0hz),8.55(1h,dd,j＝1.6,4.7hz),8.31(1h,dd,j＝1.5,5.3hz),7.89-7.85(2h,m),7.74(1h,dd,j＝2.1,8.5hz),7.45(1h,dd,j＝4.9,8.0hz),7.14(1h,d,j＝8.8hz),5.82(1h,q,j＝6.3hz),3.98(3h,s),1.68(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi+)435。
实施例14：形成(s)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)
按照对实施例13步骤a和b概述的一般程序，从3-氟异烟醛分离黄色固体状5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(5％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.79(1h,d,j＝2.5hz),8.57(1h,d,j＝5.1hz),8.10(1h,dd,j＝5.8,5.8hz),7.81(2h,s)。
b)(s)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
使用对于实施例4的制备概述的一般方法，从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-(3-吡啶基)乙醇和5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，然后通过制备型hplc纯化，分离(s)-n-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-甲氧基-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso)13.24(1h,s),8.89(1h,d,j＝2.3hz),8.71(1h,d,j＝1.8hz),8.66(1h,d,j＝5.1hz),8.54(1h,dd,j＝1.5,4.8hz),8.29(1h,dd,j＝5.7,5.7hz),7.90-7.85(2h,m),7.73(1h,dd,j＝2.0,8.6hz),7.45(1h,dd,j＝4.8,7.6hz),7.13(1h,d,j＝8.8hz),5.81(1h,q,j＝6.4hz),3.97(3h,s),1.68(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)452。
实施例15：形成(s)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)
按照对于实施例13步骤a和b概述的一般程序，从3-甲基异烟醛开始，分离黄色固体状5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(72％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.58(1h,s),8.52(1h,d,j＝5.3hz),7.49(1h,d,j＝5.1hz),5.33(2h,s),2.60(3h,s)。
b)(s)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
按照对于实施例4步骤a-c的制备概述的一般方法，从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-苯基乙醇和5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺出发，分离(s)-3-甲氧基-n-(5-(3-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso)13.14(1h,s),8.70(1h,s),8.61(1h,d,j＝5.1hz),7.86-7.80(2h,m),7.70(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.48(2h,d,j＝7.3hz),7.41(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.06(1h,d,j＝8.6hz),5.75-5.68(1h,m),3.98(3h,s),2.62(3h,s),1.65(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)447。
实施例16：形成(s)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-苯基乙氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)2-((2-甲基吡啶-4-基)亚甲基)硫代氨基脲
向2-甲基异烟酸(0.597g,4.36mmol,1.0eq.)在二氯甲烷(6ml)中的悬浮液添加草酰氯(550μl,6.5mmol,1.5eq.)，然后添加n,n-二甲基甲酰胺(2滴)并且将产生的混合物在室温搅拌过夜。在真空中浓缩反应，以提供2-甲基异烟酰氯盐酸盐，将其不经进一步纯化使用。将硫代氨基脲(0.37g,4.07mmol,1.0eq.)在吡啶(20ml)中的悬浮液添加至粗2-甲基异烟酰氯盐酸盐(0.78g,4.07mmol,1.0eq.)并且将产生的混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应，添加水并且通过过滤收集产生的固体，用水洗涤和在真空中干燥，以提供膏状固体状2-((2-甲基吡啶-4-基)亚甲基)硫代氨基脲(0.66g，83％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)10.62(1h,s),9.43(1h,s),8.60(1h,d,j＝5.1hz),7.94-7.88(1h,m),7.70(2h,s),7.61(1h,d,j＝5.1hz),2.55(3h,s)。
b)5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺。(式1-vi的化合物，方案1)
按照对实施例13步骤b的制备概述的一般方法，从2-((2-甲基吡啶-4-基)亚甲基)硫代氨基脲(0.66g,3.4mmol)开始，分离白色固体状5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.366g，83％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.51(1h,d,j＝5.1hz),7.67(2h,s),7.58(1h,s),7.53(1h,d,j＝5.1hz),2.53(3h,s)，
c)(s)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
按照对于实施例4步骤a至c的制备概述的一般方法，从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(r)-1-苯基乙醇和5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺出发，分离(s)-3-甲氧基-n-(5-(2-甲基吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)苯甲酰胺。1hnmr(400mhz,dmso)13.25(1h,s),8.75(1h,d,j＝5.3hz),8.10(1h,s),8.00(1h,d,j＝4.8hz),7.85(1h,d,j＝1.8hz),7.70(1h,dd,j＝1.9,8.5hz),7.47(2h,d,j＝7.1hz),7.41(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.32(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.07(1h,d,j＝8.8hz),5.72(1h,q,j＝6.2hz),3.98(3h,s),2.69(3h,s),1.65(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)447。
实施例17：形成4-((1h-咪唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
将3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)甲氧基)苯甲酰胺(38mg，0.058mmol，1eq.，按照对于实施例4步骤a-c概述的一般程序，从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯、(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)甲醇和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺制备)在甲醇(1ml)和4n的在二氧六环(3.0ml)中的盐酸中的悬浮液在70℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，浓缩至干并且将残余物与乙醚研磨，以提供淡黄色固体状4-((1h-咪唑-4-基)甲氧基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(22mg，85％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)14.73(1h,s),13.45(1h,s),9.23(1h,s),8.93(2h,d,j＝2.3hz),8.31(2h,d,j＝4.8hz),7.91(3h,dd,j＝6.6,6.6hz),7.43(1h,d,j＝8.8hz),5.33(2h,s),3.94(3h,s)；ms(esi+)409。
实施例18：形成3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.778g,4.3mmol,1eq.)、2-氯甲基嘧啶盐酸盐(0.775g,4.7mmol,1.1eq.)和碳酸钾(1.77g,12.8mmol,3eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液在100℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并且分配在乙酸乙酯和水之间。将有机相用水、2m氢氧化钠溶液和盐水洗涤。在真空中除去溶剂，以提供3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯(0.295g，25％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.78(2h,d,j＝4.9hz),7.62-7.57(2h,m),7.24(1h,t,j＝4.9hz),6.88(1h,d,j＝8.3hz),5.42(2h,s),3.95(3h,s),3.88(3h,s)。
b)3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸(式1-v的化合物，方案1)
向4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.29g,1.1mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(1.1ml,2.2mmol,2eq.)并且将反应在60℃搅拌4.5小时。在真空中除去甲醇，产生的悬浮液用水(5ml)稀释，然后用乙酸乙酯洗涤。将水相用2m盐酸水溶液酸化至ph4并且通过过滤收集产生的沉淀物和用水洗涤，以提供3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸(0.077g，28％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.70(1h,s),8.85(2h,d,j＝4.9hz),7.51-7.47(3h,m),7.00(1h,d,j＝8.2hz),5.35(2h,s),3.83(3h,s)。
c)3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
向5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.054g,0.30mmol,1eq.)在无水n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液添加hatu(0.171g,0.45mmol,1.5eq.)、3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酸(0.077g,0.30mmol,1eq.)和二异丙基乙基胺(0.1ml,0.39mmol,1.3eq.)并且将产生的混合物在70℃搅拌20小时。将反应冷却至室温并且用饱和碳酸钠水溶液稀释。通过过滤收集产生的沉淀物并且用热水和乙醚洗涤，以提供3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(嘧啶-2-基甲氧基)苯甲酰胺(0.067g，53％产率)。1hnmr(400mhz,d-6dmso)13.30(1h,s),8.86(2h,d,j＝5hz),8.75(2h,dd,j＝4.5,1.6hz),7.95(2h,dd,j＝4.5,1.6),7.83(1h,d,j＝2.0hz),7.75(1h,dd,j＝8.5,2.1hz),7.50(1h,t,j＝4.9hz),7.11(1h,d,j＝8.6hz),5.41(2h,s),3.91(3h,s)；ms(esi+)421。
实施例19：3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
在氮气气氛下向3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)苯甲酸(0.100g，0.38mmol，1eq.，根据实施例4步骤a和b从4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲醇制备)在无水二氯甲烷(5ml)中的悬浮液添加草酰氯(0.1ml,1.18mmol,3.1eq.)，然后添加无水n,n-二甲基甲酰胺(2滴)并且将反应在室温搅拌2小时。添加n,n-二甲基甲酰胺(2滴)并且将反应在室温搅拌4天。在真空中除去溶剂。将残余物溶于无水吡啶(2ml)并且添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.061g,0.34mmol,0.9eq.)。将产生的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并且用饱和碳酸氢钠水溶液、水和乙醚洗涤，以提供3-甲氧基-4-((1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.082g，57％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.62-8.59(2h,m),7.80(1h,d,j＝1.8hz),7.78-7.73(3h,m),7.20-7.17(2h,m),6.89(1h,d,j＝1.1hz),5.15(2h,s),3.84(3h,s),3.71(3h,s)；ms(esi+)423。
实施例20：形成(s)-5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)6-氯-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-iii的化合物，方案2)
在氮气气氛下向6-氯-5-甲基烟酸(0.50g,2.9mmol,1eq.)在无水乙腈(4.5ml)中的悬浮液添加亚硫酰氯(4.25ml,58.3mmol,20eq.)。将产生的混合物在70℃搅拌1.5小时。然后将反应冷却至室温并且在真空中除去挥发物。将残余物置于氮气气氛下并且溶于无水吡啶(8ml)。然后添加5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.52g,2.9mmol,1eq.)并且将产生的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并且在真空中干燥，以提供6-氯-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.76g,79％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.65(1h,s),8.94(1h,d,j＝2.3hz),8.76(2h,d,j＝6.1hz),8.47(1h,d,j＝1.8hz),7.98(2h,d,j＝6.1hz),2.44(3h,s)。
b)(s)-5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
在氮气气氛下向6-氯-5-甲基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.12g,0.36mmol,1eq.)在无水二甲亚砜(2.4ml)中的搅拌的悬浮液添加(s)-1-苯基乙醇(82μl,0.79mmol,2.2eq.)和氢化钠(0.031g,0.79mmol,2.2eq.，60％的在矿物油中的分散体)。将产生的混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃搅拌3小时。添加(s)-1-苯基乙醇(8μl,0.07mmol,0.2eq.)和氢化钠(0.003g,0.08mmol,0.2eq.，60％的在矿物油中的分散体)并且将反应在90℃搅拌另外2小时。将反应冷却至室温并且添加5滴水。将混合物通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供(s)-5-甲基-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.074g，50％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.31(1h,s),8.80-8.78(3h,m),8.32(1h,d,j＝1.5hz),8.00-7.98(2h,m),7.51(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.33(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),6.40(1h,q,j＝6.6hz),2.35(3h,s),1.67(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi+)418。
实施例21：形成(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-iii的化合物，方案2)
按照实施例20步骤a中概述的一般方法，从5,6-二氯烟酸(5.0g,26.0mmol)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(4.64g,26.0mmol)出发，分离5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(6.97g，76％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)9.09(1h,d,j＝2.3hz),8.84-8.80(3h,m),8.04-8.01(2h,m)。
b)(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
在氮气气氛下向5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(1.5g,4.3mmol,1eq.)在无水二甲亚砜(15ml)中的搅拌的悬浮液添加氢化钠(0.37g,9.3mmol,2.2eq.，60％的在矿物油中的分散体)和(s)-1-苯基乙醇(0.62ml,5.1mmol,1.2eq.)。将产生的混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃搅拌20小时。添加(s)-1-苯基乙醇(31μl,0.3mmol,0.07eq.)和氢化钠(0.02g,0.5mmol,0.12eq.，60％的在矿物油中的分散体)并且将反应在90℃搅拌另外3小时。将反应冷却至室温，用水稀释并且用二氯甲烷(x3)萃取。将合并的有机相用水(x2)洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。将固体与乙醚研磨，以提供(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(1.091g，58％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.49(1h,s),8.87(1h,d,j＝2.0hz),8.81-8.79(2h,m),8.64(1h,d,j＝2.3hz),8.02-7.99(2h,m),7.52(2h,d,j＝7.3hz),7.44(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.37-7.33(1h,m),6.43(1h,q,j＝6.5hz),1.71(3h,d,j＝6.3hz)；ms(esi+)438/440[mh]+。
实施例22：形成(s)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-vii，方案2)
在氮气气氛下向(s)-5-氯-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.125g,0.29mmol，实施例21)、brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.011g,0.014mmol,0.05eq.)、brettphos(0.008g,0.015mmol,0.05eq.)和叔丁醇钠(0.057g,0.59mmol,2.0eq.)的混合物添加无水1,4-二氧六环(4.0ml)和无水nmp(0.8ml)并且使产生的溶液脱气。添加2-甲氧基乙胺(0.10ml,1.14mmol,4.0eq.)并且将产生的溶液在90℃搅拌24小时。将反应冷却至室温并且在真空中除去1,4-二氧六环。将残余的混合物通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供(s)-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.102g,72％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.75-8.72(2h,m),8.44(1h,d,j＝2.3hz),7.89-7.86(2h,m),7.47-7.43(2h,m),7.38-7.33(3h,m),7.31-7.27(1h,m),6.47(1h,q,j＝6.6hz),4.80(1h,dd,j＝5.6,5.6hz),3.65-3.60(2h,m),3.40(3h,s),3.39-3.35(2h,m),1.74(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi+)477。
实施例23：形成6-(苄氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
在氮气气氛下向5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.996g，2.8mmol，1eq.，实施例21步骤a)在无水二甲亚砜(20ml)中的搅拌的悬浮液添加氢化钠(0.25g,6.3mmol,2.2eq.，60％的在矿物油中的分散体)和苄醇(0.35ml,3.4mmol,1.2eq.)。将产生的混合物在90℃搅拌3小时。将反应冷却至室温，用水和二氯甲烷稀释。通过过滤收集产生的沉淀物，以提供6-(苄氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.970g，82％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.89(1h,d,j＝1.8hz),8.69(2h,d,j＝5.8hz),8.52(1h,d,j＝2.0hz),7.86(2h,d,j＝6.1hz),7.56(2h,d,j＝7.1hz),7.47(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.43-7.38(1h,m),5.57(2h,s)；ms(esi+)424/426。
实施例24：形成6-(苄氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-vii，方案2)
在氮气气氛下向6-(苄氧基)-5-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.120g,0.28mmol,1eq.,实施例23)、brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.011g,0.014mmol,0.05eq.)、ruphos(0.007g,0.015mmol,0.05eq.)和叔丁醇钠(0.057g,0.59mmol,2.1eq.)的混合物添加无水1,4-二氧六环(4.0ml)和无水nmp(0.8ml)并且使产生的溶液脱气。添加n-甲基哌嗪(126μl,1.1mmol,4eq.)并且将反应在90℃搅拌过夜。另外添加brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.011g,0.014mmol,0.05eq.)、ruphos(0.007g,0.015mmol,0.05eq.)和叔丁醇钠(0.057g,0.59mmol,2.1eq.)和n-甲基哌嗪(120μl,1.1mmol,4eq.)并且将反应在90℃搅拌18小时。将反应冷却至室温并且在真空中除去挥发性溶剂。将残余的混合物通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供6-(苄氧基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.047g，34％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.81-8.78(2h,m),8.63(1h,d,j＝2.0hz),7.99(3h,dd,j＝1.6,4.4hz),7.55(2h,d,j＝7.3hz),7.47(2h,dd,j＝7.3,7.3hz),7.40(1h,dd,j＝7.2,7.2hz),5.56(2h,s),3.28(4h,s),2.77(4h,s),2.45(3h,s)；ms(esi+)488。
实施例25：形成(s)-5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物3-v，方案3)
a)6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式3-iii的化合物，方案3)
按照实施例20步骤a中概述的一般方法，从6-氯-5-甲氧基烟酸(1.50g,8.0mmol)和5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(1.42g,8.0mmol)出发，分离6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(1.98g，71％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.72(1h,s),8.82(2h,d,j＝5.6hz),8.73(1h,d,j＝1.8hz),8.30(1h,d,j＝1.8hz),8.02(2h,d,j＝6.1hz),4.08(3h,s)。
b)(s)-5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式3-v的化合物，方案3)
在氮气气氛下向6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.12g,0.35mmol,1eq.)、brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.010g,0.013mmol,0.04eq.)、brettphos(0.007g,0.013mmol,0.04eq.)和叔丁醇钠(0.070g,0.73mmol,2.1eq.)的混合物添加无水1,4-二氧六环(4.8ml)和无水nmp(0.9ml)并且使产生的溶液脱气。添加(s)-α-甲基苄基胺(176μl,1.4mmol,4eq.)并且将混合物在90℃搅拌过夜。添加另一部分brettphospdg1甲基叔丁基醚加合物(0.010g,0.013mmol,0.04eq.)、brettphos(0.007g,0.013mmol,0.04eq.)、叔丁醇钠(0.070g,0.73mmol,3.1eq.)和(s)-α-甲基苄基胺(180μl,1.4mmol,4eq.)并且将产生的混合物在90℃搅拌6.5小时。将反应冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物通过硅藻土塞过滤。用二甲亚砜洗涤所述塞并且使合并的滤液通过制备型hplc纯化，以提供(s)-5-甲氧基-6-((1-苯基乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.097g，63％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.02(1h,s),8.80-8.78(2h,m),8.49(1h,d,j＝1.8hz),7.99-7.97(2h,m),7.75(1h,d,j＝1.8hz),7.46(2h,d,j＝7.8hz),7.35(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.31-7.22(2h,m),5.49-5.42(1h,m),3.99(3h,s),1.58(3h,d,j＝7.1hz)；ms(esi+)433。
实施例26：形成(s)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸盐(式2-iv的化合物，方案2)(如wo2011/027359中所描述)
向(s)-3-氯-1-苯基丙-1-醇(1.2g,7mmol,1eq.)和碘化钾(0.12g,0.72mmol,0.1eq.)在乙醇(6ml)中的搅拌的溶液添加二甲基胺(40wt％的在水中的溶液，6ml，47mmol，6.7eq.)并且将混合物在64℃搅拌7小时。将2m氢氧化钠(3ml,6mmol)添加至反应并且将混合物用甲苯(22ml，然后10ml)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并且在真空中蒸发，以提供(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸盐。将其溶于乙酸乙酯(3ml)和丙酮(3ml)的混合物中，并且在搅拌下添加草酸(0.630g,7mmol,1eq.)在乙酸乙酯(3ml)和丙酮(3ml)的混合物中的溶液。通过过滤收集产生的固体，用乙酸乙酯(3x4ml)洗涤并且在真空中干燥，以提供白色固体状(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸盐(1.71g，90％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)7.37-7.35(4h,m),7.29-7.24(1h,m),4.64(1h,dd,j＝5.3,7.6hz),3.18-3.03(2h,m),2.74(6h,s),1.98-1.91(2h,m)。
b)(s)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
在氮气气氛下向6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.09g,0.26mmol,1eq.，实施例25步骤a)在无水二甲亚砜(1.8ml)中的搅拌的悬浮液添加(s)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇草酸盐(0.153g,0.57mmol,2.2eq.)和氢化钠(0.079g,1.98mmol,7.6eq.，60％的在矿物油中的分散体)。将产生的混合物在室温搅拌10分钟，然后在90℃搅拌16小时。将反应冷却至室温并且添加5滴水。将混合物通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供(s)-6-(3-(二甲氨基)-1-苯基丙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.071g，53％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.74-8.72(2h,m),8.43(1h,d,j＝1.8hz),8.01(1h,d,j＝1.8hz),7.92-7.89(2h,m),7.49(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.35-7.31(1h,m),6.36(1h,dd,j＝5.6,7.8hz),3.98(3h,s),2.75-2.71(2h,m),2.48(6h,s),2.41-2.28(1h,m),2.20-2.11(1h,m)；ms(esi+)491。
实施例27：(r)-6-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)和实施例28：(r)-6-(2-羟基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)(1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(式2-iv的化合物，方案2)
在0℃在氮气气氛下向(r)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(0.984g,7.12mmol,1eq.)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.180g,0.71mmol,0.1eq.)在无水二氯甲烷(7ml)中的搅拌的溶液添加3,4-二氢吡喃(0.715μl,7.83mmol,1.1eq.)并且将产生的混合物在0℃搅拌6小时，然后在室温搅拌过夜。将反应用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠(x2)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱法使用0至30％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供(1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.33g，21％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)7.43-7.34(4h,m),7.32-7.27(1h,m),5.39-5.34(1h,m),4.79-4.73(1h,m),4.68-4.57(1h,m),3.79-3.62(2h,m),3.52-3.40(2h,m),1.80-1.60(2h,m),1.53-1.43(4h,m)。
b)5-甲氧基-6-((1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
在氮气气氛下向6-氯-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.192g,0.55mmol,1eq.,实施例25步骤a)在无水二甲亚砜(2.5ml)中的搅拌的悬浮液添加(1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.135g,0.61mmol,1.1eq.)和氢化钠(0.055g,1.38mmol,2.5eq.,60％的在矿物油中的分散体)并且将产生的混合物在室温搅拌30分钟，然后在90℃搅拌2小时。添加另一部分(1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.025g,0.11mmol,0.2eq.)和氢化钠(0.011g,0.28mmol,0.5eq.，60％的在矿物油中的分散体)并且将反应在90℃搅拌另外1小时。将反应冷却至室温，倒入水(30ml)中并且通过添加2m盐酸将ph调节至8。通过过滤收集产生的沉淀物，用水和乙醚洗涤，以提供5-甲氧基-6-((1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.209g，71％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.37(1h,s),8.81(2h,d,j＝5.1hz),8.48-8.46(1h,m),8.06(1h,s),8.00(2h,d,j＝5.6hz),7.51(2h,dd,j＝6.8,6.8hz),7.42(2h,dd,j＝7.2,7.2hz),7.38-7.32(1h,m),6.53-6.44(1h,m),4.75(1h,s),4.09(1h,dd,j＝7.5,11.0hz),4.01(3h,s),3.97-3.81(1h,m),3.74-3.69(1h,m),3.49-3.42(1h,m),1.68-1.61(2h,m),1.52-1.41(4h,m)。
c)(r)-6-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)和(r)-6-(2-羟基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
向5-甲氧基-6-((1r)-1-苯基-2-((四氢-2h-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.120g,0.23mmol,1eq.)在无水二甲亚砜(1.2ml)中的溶液添加氯化锂(0.049g,1.16mmol,5eq.)和水(0.042μl,2.33mmol,10eq.)并且将产生的溶液在90℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并且通过硅藻土塞过滤。使滤液通过制备型hplc纯化，以提供(r)-6-(2-羟基-1-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.022g,21％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.36(1h,s),8.81-8.78(2h,m),8.46(1h,d,j＝2.0hz),8.04(1h,d,j＝2.0hz),8.00-7.98(2h,m),7.48-7.44(2h,m),7.40(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.34-7.30(1h,m),6.31(1h,dd,j＝4.0,7.6hz),5.16(1h,dd,j＝5.7,5.7hz),4.01(3h,s),3.97-3.86(1h,m),3.81-3.74(1h,m)；ms(esi+)450。还从制备型hplc分离(r)-6-(2-羟基-2-苯基乙氧基)-5-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.007g,7％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.40(1h,s),8.81-8.78(2h,m),8.57(1h,d,j＝1.9hz),8.04(1h,d,j＝2.0hz),8.01-7.99(2h,m),7.51(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.37-7.32(1h,m),5.70(1h,d,j＝5.3hz),5.05(1h,q,j＝5.3hz),4.50-4.46(2h,m),3.96(3h,s)；ms(esi+)450。
实施例29：(r)-5-氯-6-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)(r)-2-甲基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(式2-iv的化合物，方案2)
在0℃在氮气气氛下向(r)-2-羟基-2-苯基乙酸甲酯(2.0g,12.0mmol,1eq.)在无水四氢呋喃(100ml)中的搅拌的溶液滴加甲基氯化镁(8ml,24.0mmol,2eq.，3m于四氢呋喃中)，保持内部反应温度低于5℃。将反应在0℃搅拌30分钟并且添加甲基氯化镁(8ml,24.0mmol,2eq.，3m于四氢呋喃中)。使反应升温至室温并且搅拌过夜。将反应用2m盐酸猝灭至ph1并且用水稀释。在真空中除去四氢呋喃并且用乙酸乙酯(x4)萃取含水残余物。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂。将产生的油溶于乙酸乙酯，用2m氢氧化钠、水洗涤，并且在真空中除去溶剂，以提供灰白色油状(r)-2-甲基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(1.95g，98％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)7.42-7.38(2h,m),7.34-7.25(3h,m),5.20(1h,d,j＝4.3hz),4.36(1h,d,j＝4.0hz),4.26(1h,s),1.10(3h,s),1.01(3h,s)。
b)(r)-5-氯-6-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
在氮气气氛下向(r)-2-甲基-1-苯基丙烷-1,2-二醇(0.071g,0.43mmol,1eq.)在无水二甲亚砜(1ml)中的搅拌的溶液添加氢化钠(0.051g,1.28mmol,3eq.，60％的在矿物油中的分散体)，然后添加5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.150g,0.43mmol,1eq.，实施例21步骤a)并且产生的混合物在70℃搅拌90分钟。将反应冷却至室温，通过添加5滴水猝灭，通过硅藻土塞过滤并且经受制备型hplc纯化，以提供(r)-5-氯-6-(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.043g，21％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.43(1h,s),8.79(2h,dd,j＝1.4,4.6hz),8.77(1h,d,j＝2.2hz),8.62(1h,d,j＝2.3hz),7.99(2h,dd,j＝1.8,4.5hz),7.47(2h,d,j＝7.1hz),7.38(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.31(1h,t,j＝7.2hz),6.13(1h,s),4.84(1h,s),1.32(3h,s),1.17(3h,s)；ms(esi+)482/484。
实施例30：5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙醇(式2-iv的化合物，方案2)
将ph12的2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇二盐酸盐(1.0g,4.7mmol)在2m氢氧化钠溶液中的溶液用二氯甲烷(x3)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂，以提供2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.31g,2.2mmol)。将2-氨基-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.31g,2.2mmol,1eq.)溶于甲酸(0.7ml)和甲醛水溶液(1.4ml,37％)并且将产生的溶液在85℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并且用乙醚洗涤。将水相用2m氢氧化钠溶液碱化并且用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并且在真空中除去溶剂，以提供2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.135g,37％产率)，将其不经进一步纯化使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.54-8.53(1h,m),7.73-7.67(1h,m),7.53(1h,d,j＝8.3hz),7.20-7.16(1h,m),4.82-4.77(1h,m),2.65(1h,dd,j＝3.8,12.1hz),2.52(1h,dd,j＝10.0,12.1hz),2.36(6h,s)。
b)5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
在氮气气氛下向5,6-二氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.100g,0.28mmol,1eq.，实施例21步骤a)在无水二甲亚砜(1ml)中的溶液添加2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙醇(0.061g,0.37mmol,1.3eq.)在无水二甲亚砜(1ml)中的溶液，然后添加氢化钠(0.025g,0.62mmol,2.2eq.，60％的在矿物油中的分散体)。将产生的溶液在室温搅拌10分钟，然后在90℃搅拌16小时。将反应冷却至室温并且用5滴水猝灭，通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供5-氯-6-(2-(二甲氨基)-1-(吡啶-2-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.045g，33％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)8.85(1h,d,j＝1.8hz),8.80-8.77(2h,m),8.60(1h,d,j＝4.8hz),8.39(1h,d,j＝2.0hz),7.85-7.82(2h,m),7.68-7.62(1h,m),7.44(1h,d,j＝7.8hz),7.19(1h,dd,j＝5.4,6.9hz),6.73(1h,dd,j＝2.8,9.3hz),3.29(1h,dd,j＝9.3,13.6hz),3.04(1h,dd,j＝2.9,13.5hz),2.52(6h,s)；ms(esi+)482/484。
实施例31：形成(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
a)6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-iii的化合物，方案2)
将5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.2g,6.7mmol,1eq)、6-氟烟酸(1g,6.7mmol,1.05eq)、hatu(3.8g,10mmol,1.5eq)和二异丙基乙基胺(1.4ml,8.0mmol,1.2eq)在nmp(14ml)中的溶液加热至70℃维持18小时。将反应冷却并且倒入水(100ml)中。过滤产生的固体，用水洗涤并且在真空中干燥，以给出白色固体状6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(1.87g，93％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.69(1h,s),9.04(1h,d,j＝2.5hz),8.83-8.80(2h,m),8.75-8.69(1h,m),8.04-8.01(2h,m),7.49(1h,dd,j＝2.3,8.6hz)。
b)(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
将氢化钠(0.07g,1.65mmol,5eq.，60％的在矿物油中的分散体)添加至(r)-2-(二甲氨基)-1-苯基乙醇(0.19g,1.15mmol,3.5eq，实施例6步骤a)在二甲亚砜(2ml)中的溶液，并且将产生的悬浮液在环境温度搅拌15分钟。添加6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.1g,0.33mmol,1eq)和二甲亚砜(1ml)并且将反应加热至50℃维持90分钟。将反应冷却至室温并且添加5滴水。将混合物通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.064g，44％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.6(1h,s),8.89(1h,d,j＝2.5hz),8.78-8.75(2h,m),8.43(1h,dd,j＝2.4,8.7hz),7.97-7.94(2h,m),7.51(2h,d,j＝7.1hz),7.42(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.37-7.31(1h,m),7.09(1h,d,j＝8.8hz),6.47(1h,dd,j＝3.8,9.1hz),3.16(1h,dd,j＝9.1,13.1hz),2.84(1h,dd,j＝3.7,13.3hz),2.45(6h,s)；ms(esi+)447。
实施例32：6-(((1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
a)(1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-醇(式2-iv的化合物，方案2)(org.lett.2012,14,812)
在115℃将(1s,2r)-1-氨基-2,3-二氢-1h-茚-2-醇(1.0g,6.7mmol,1eq)、甲酸(3.5ml)和甲醛(37wt％于水中，4.5ml)的混合物搅拌17.5小时。蒸发冷却的反应，添加水(5ml)并且将产生的残余物在冰浴中冷却和使用浓氢氧化钠(3ml)碱化至ph14。将反应用二氯甲烷(3x25ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以生成浅黄色液体状(1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-醇(1.4g，100％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.34-7.18(4h,m),4.48-4.41(1h,m),4.07(1h,d,j＝7.8hz),3.26(1h,dd,j＝8.1,16.4hz),2.80(1h,dd,j＝7.7,16.3hz),2.28(6h,s)。
b)6-(((1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
按照对于实施例31步骤b概述的一般方法，从6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(实施例31步骤a)和(1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-醇出发，分离6-(((1s,2r)-1-(二甲氨基)-2,3-二氢-1h-茚-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺。1hnmr(400mhz,dmso)13.10(1h,s),9.05(1h,d,j＝2.5hz),8.79(2h,d,j＝5.8hz),8.45(1h,dd,j＝2.4,8.7hz),7.99(2h,d,j＝6.1hz),7.45-7.40(1h,m),7.37-7.31(3h,m),7.01(1h,d,j＝8.8hz),6.03(1h,q,j＝6.1hz),4.59(1h,d,j＝6.3hz),3.40-3.34(1h,m),3.13(1h,dd,j＝5.2,16.5hz),2.41(6h,s)；ms(esi+)459。
实施例33：形成(s)-6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
a)(s)-2-羟基-n,n-二甲基-3-苯基丙酰胺(式2-v的化合物，方案2)
在冰浴中冷却的四氢呋喃(100ml)中在30分钟内分批向(s)-2-羟基-3-苯基丙酸(5.3g,31.9mmol,1eq.)，二甲胺(40wt％于水中的溶液，24ml,47.8mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(8.3ml,47.8mmol,1.5eq.)的溶液添加hatu(18g,47.8mmol,1.5eq.)。移除所述浴并且将反应在环境温度搅拌18小时。将反应在真空中浓缩至约20ml体积并且在乙酸乙酯(100ml)和1m盐酸(100ml)之间分配。分层并且将水层用乙酸乙酯(5ml)萃取。将合并的有机溶液相继用1mnaoh(100ml)和水(30ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将粗反应通过硅胶柱色谱法使用20-100％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供无色固体状(s)-2-羟基-n,n-二甲基-3-苯基丙酰胺(2.27g，37％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.33-7.20(5h,m),4.62-4.56(1h,m),3.69(1h,d,j＝8.3hz),2.97(3h,s),2.96-2.84(2h,m),2.79(3h,s)。
b)(s)-1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-醇(式2-iv的化合物，方案2)
(wo2007072153)
将(s)-2-羟基-n,n-二甲基-3-苯基丙酰胺(1.0g,5.2mmol.1eq.)在四氢呋喃(10ml)中的溶液在冰浴中冷却。在10分钟的时间内添加2n的在四氢呋喃中的氢化锂铝(10ml,20mmol,4eq.)，移除冷却并且将反应在环境搅拌20小时。将反应在冰浴中冷却并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1ml)和水(3ml)猝灭。将混合物用乙醚萃取两次并且将合并有机溶液用1mhcl(20ml和10ml)萃取。合并的水溶液用浓氢氧化钠(3ml)碱化并且用乙醚(3x25ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发，以提供清澈油状(s)-1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-醇(0.883g，95％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.31-7.19(5h,m),3.91-3.84(1h,m),2.81(1h,dd,j＝7.1,13.6hz),2.67(1h,dd,j＝5.6,13.6hz),2.33(1h,dd,j＝10.4,12.1hz),2.24(6h,s),2.19(1h,dd,j＝3.2,12.1hz)。
c)(s)-6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
按照对于实施例31步骤b的制备概述的一般方法，从6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(实施例31步骤a)(0.08g,0.26mmol)和(s)-1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-醇(0.064g,0.35mmol)出发，分离(s)-6-((1-(二甲氨基)-3-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.03g，25％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.99-8.94(2h,m),8.80(1h,s),8.41(1h,d,j＝8.3hz),8.06-7.92(2h,m),7.32(4h,d,j＝6.3hz),7.26-7.21(1h,m),6.93(1h,d,j＝8.3hz),5.78-5.70(1h,m),3.15-2.99(2h,m),2.78-2.65(2h,m),2.36(6h,s)；ms(esi+)461。
实施例34：形成6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
将1-苯基丙-2-醇(0.115g,0.85mmol,3eq.)、6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(实施例31步骤a)(0.085g,0.28mmol,1eq)和碳酸铯(0.275g,0.85mmol,3eq)在二甲亚砜(1ml)中的混合物加热至160℃维持2.75小时。将混合物冷却至环境温度，通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供芥末色固体状6-((1-苯基丙-2-基)氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.025g，21％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.39(1h,s),9.00(1h,d,j＝2.5hz),8.82-8.79(2h,m),8.41(1h,dd,j＝2.5,8.8hz),8.02-7.99(2h,m),7.36-7.33(4h,m),7.28-7.22(1h,m),6.97(1h,d,j＝8.8hz),5.59-5.52(1h,m),3.10(1h,dd,j＝6.8,13.6hz),2.99(1h,dd,j＝6.1,13.6hz),1.36(3h,d,j＝6.1hz)；ms(esi+)418。
实施例35：形成(s)-6-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
a)6-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-iii的化合物，方案2)
向在冰浴中冷却的6-氯烟酰氯盐酸盐(0.985g,5.6mmol,1eq.)在吡啶(10ml)中的悬浮液添加5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.0g,5.6mmol,1eq.)。使混合物升温至环境温度并且搅拌16小时。将产生的固体过滤并且相继用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后在真空中干燥，以给出白色固体状6-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(1.61g，91％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.72(1h,s),9.10(1h,d,j＝2.3hz),8.77-8.75(2h,m),8.50(1h,dd,j＝2.5,8.6hz),7.98-7.96(2h,m),7.77(1h,d,j＝8.6hz)。
b)(r)-6-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
将氢化钠(0.032g,0.8mmol,2.5eq.，60％的在矿物油中的分散体)、(s)-1-(吡啶-3-基)乙醇(0.045g,0.37mmol,1.2eq.)和6-氯-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.1g,0.31mmol,1eq)在二甲亚砜(1.5ml)中的混合物加热至70℃维持2小时。添加(s)-1-(吡啶-3-基)乙醇(0.01g,0.08mmol,0.26eq)和氢化钠(0.02g,0.5mmol,1.6eq.，60％的在矿物油中的分散体)并且将加热在70℃继续另外3小时和在环境温度继续16小时。将混合物通过硅藻土塞过滤并且通过制备型hplc纯化，以提供黄色固体状(s)-6-(1-(吡啶-3-基)乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.017g，14％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.40(1h,s),8.95(1h,d,j＝2.5hz),8.81(2h,dd,j＝3.9,3.9hz),8.77-8.74(1h,m),8.56(1h,d,j＝4.3hz),8.45(1h,dd,j＝2.4,8.7hz),8.02-7.98(2h,m),7.96-7.92(1h,m),7.45(1h,dd,j＝4.8,7.8hz),7.11(1h,d,j＝8.8hz),6.40(1h,q,j＝6.6hz),1.72(3h,d,j＝6.6hz)；ms(esi+)405。
实施例36：形成6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式3-v的化合物，方案3)
将1-(吡啶-3-基)乙胺(0.142g,1.16mmol,5eq.)和6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(实施例31步骤a)(0.07g,0.23mmol,1eq.，实施例31步骤a)在nmp(1ml)中的混合物加热至150℃维持1小时。将混合物通过制备型hplc纯化，以提供橙色固体状6-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.069g,74％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.59(1h,s),8.82(1h,d,j＝2.3hz),8.79-8.77(2h,m),8.68(1h,d,j＝2.0hz),8.49(1h,dd,j＝1.8,4.8hz),8.13(1h,dd,j＝2.4,9.0hz),8.04(1h,d,j＝7.8hz),7.98-7.96(2h,m),7.85-7.81(1h,m),7.40(1h,dd,j＝4.8,7.8hz),6.67(1h,d,j＝8.8hz),5.31-5.26(1h,m),1.56(3h,d,j＝6.8hz)；ms(esi+)404。
实施例37：形成(s)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)氯-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酸(式2-i的化合物，方案2)
按照对于实施例4(步骤a-b)的制备概述的一般方法使用6-氯-5-羟基烟酸甲酯和(四氢-2h-吡喃-4-基)甲醇，分离膏状固体状氯-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酸。1hnmr(400mhz,dmso)13.67(1h,s),8.51(1h,s),7.92(1h,d,j＝1.8hz),4.12(2h,d,j＝6.2hz),3.94(2h,dd,j＝2.9,11.2hz),3.45-3.36(2h,m),2.15-2.07(1h,m),1.75(2h,dd,j＝1.5,12.9hz),1.50-1.38(2h,m)。
b)(s)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
按照对于实施例20(步骤a-b)概述的一般程序使用6-氯-5-甲基烟酸、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺和(s)-1-苯基乙醇，分离(s)-6-(1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲氧基)烟酰胺(17％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.38(1h,s),8.85-8.82(2h,m),8.55(1h,d,j＝2.0hz),8.10(1h,d,j＝1.8hz),8.05-8.02(2h,m),7.54(2h,d,j＝7.3hz),7.45(2h,dd,j＝7.6,7.6hz),7.37(1h,dd,j＝7.3,7.3hz),6.44(1h,q,j＝6.5hz),4.14-3.98(4h,m),3.51-3.44(2h,m),2.25-2.17(1h,m),1.86-1.79(2h,m),1.71(3h,d,j＝6.6hz),1.56-1.45(2h,m)；ms(esi+)518。
实施例38：形成(s)-6-(3-吗啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)(s)-3-吗啉代-1-苯基丙-1-醇(式2-iv的化合物，方案2)
将(s)-3-碘-1-苯基丙-1-醇(0.326g,1.24mmol,1.0eq.)(biologicalandpharmaceuticalbulletin,34(4),538-544,2011)和吗啉(0.544ml,6.22mmol,5.0eq.)在四氢呋喃(3ml)中的溶液在回流下搅拌3小时。将反应冷却至室温，添加盐水并且将混合物用二氯甲烷(x2)萃取。在真空中浓缩合并的有机层并且将残余物通过硅胶柱色谱法使用0–10％在二氯甲烷中的甲醇梯度纯化，以提供无色胶状(s)-3-吗啉代-1-苯基丙-1-醇(0.25g，91％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.38(1h,dd,j＝3.0,3.0hz),7.37-7.34(4h,m),6.37(1h,s),4.95(1h,dd,j＝5.7,5.7hz),3.76(4h,dd,j＝4.7,4.7hz),2.65(4h,s),2.52(2h,s),1.90-1.85(2h,m)。
b)(s)-6-(3-吗啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
按照对于实施例31步骤b的制备概述的一般方法，从(s)-3-吗啉代-1-苯基丙-1-醇(0.104g,0.47mmol)和6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(实施例31步骤a)(0.129g,0.427mmol,1eq，(实施例31步骤a))出发，分离(s)-6-(3-吗啉代-1-苯基丙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.108g，50％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.14(1h,s),8.91(1h,d,j＝2.3hz),8.79(2h,d,j＝4.0hz),8.42(1h,dd,j＝2.5,8.6hz),7.98(2h,d,j＝6.1hz),7.49(2h,d,j＝7.1hz),7.41(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.35-7.30(1h,m),7.08(1h,d,j＝8.8hz),6.34-6.29(1h,m),3.62(4h,dd,j＝4.5,4.5hz),2.48-2.40(6h,m),2.31-2.21(1h,m),2.13-2.03(1h,m)；ms(esi+)503。
实施例39：形成(r)-6-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(化合物2-v，方案2)
a)4-甲基苯磺酸(r)-2-羟基-2-苯基乙酯(式2-iv的化合物，方案2)
分批地在20分钟内在氮气气氛下在0℃向(r)-1-苯基乙烷-1,2-二醇(0.5g,3.6mmol,1.0eq.)在无水吡啶(2ml)中的搅拌的溶液添加4-甲基苯-1-磺酰氯(0.76g,4.0mmol,1.1eq.)，将温度保持在0℃。使反应升温至室温并且搅拌过夜。添加盐水并且将混合物用二氯甲烷(x2)萃取。将合并的有机层用1m盐酸(x2)和水洗涤并且在真空中除去溶剂，以提供白色固体状4-甲基苯磺酸(r)-2-羟基-2-苯基乙酯(0.817g,78％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)7.76(2h,d,j＝8.3hz),7.49(2h,d,j＝7.8hz),7.37-7.32(5h,m),5.81(1h,d,j＝4.6hz),4.81(1h,dd,j＝4.9,11.3hz),4.07-4.04(1h,m),2.47(3h,s)。
b)(r)-2-吗啉代-1-苯基乙醇(式2-iv的化合物，方案2)
将4-甲基苯磺酸(r)-2-羟基-2-苯基乙酯(0.219g,0.75mmol,1.0eq.)和吗啉(0.328ml,3.75mmol,5.0eq)在四氢呋喃(2ml)中的溶液在60℃搅拌18小时。将反应冷却至室温，添加盐水并且将混合物用二氯甲烷(x2)萃取。在真空中浓缩合并的有机层并且通过硅胶柱色谱法使用0–10％的在二氯甲烷中的甲醇梯度纯化，以提供膏状固体状(r)-2-吗啉代-1-苯基乙醇(0.095g.，61％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.37-7.34(4h,m),7.30-7.26(1h,m),4.76(1h,dd,j＝3.5,10.4hz),3.78-3.73(4h,m),2.79-2.71(2h,m),2.58-2.43(4h,m)。
c)(r)-6-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(式2-v的化合物，方案2)
按照对于实施例31步骤b的制备概述的一般方法，从(r)-2-吗啉代-1-苯基乙醇(0.050g,0.241mmol)和6-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(实施例31步骤a)(0.066g,0.219mmol,(实施例31步骤a))开始，分离(r)-6-(2-吗啉代-1-苯基乙氧基)-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)烟酰胺(0.048g，45％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)9.05(1h,d,j＝2.3hz),8.79-8.76(2h,m),8.42(1h,dd,j＝2.5,8.8hz),7.86-7.84(2h,m),7.44(2h,d,j＝7.1hz),7.36-7.27(3h,m),6.98(1h,d,j＝8.6hz),6.53(1h,dd,j＝3.8,8.8hz),3.68-3.58(4h,m),3.07(1h,dd,j＝8.7,13.5hz),2.73(1h,dd,j＝3.9,13.5hz),2.65-2.52(4h,m)；ms(esi+)489。
实施例40：形成4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物4-vii，方案4)
a)甲基4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(式4-iv的化合物，方案4)
向4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.53g,2.04mmol,1eq.)和碳酸钾(0.56g,4mmol,2eq.)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌的悬浮液添加异吲哚啉(280μl,2.45mmol,1.2eq.)。然后将产生的混合物在室温搅拌17小时。在真空中除去溶剂并且将粗产物分配在水和二氯甲烷之间，分层并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法使用10–100％的在异己烷中的乙酸乙酯梯度纯化，以提供红色液体状4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.417g，70％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.66(1h,d,j＝7.8hz),7.55-7.53(2h,m),7.18(4h,s),4.0-3.98(6h,m),3.92-3.91(6h,m)。
b)4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(式4-v的化合物，方案4)
向4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.417g,1.4mmol,1eq.)在甲醇(12ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(3ml,6mmol,4eq.)并且将产生的混合物在环境温度搅拌3天。在真空中除去溶剂并且添加水。使用2m盐酸将ph调节至5并且在真空中减少体积。通过过滤收集产生的固体，用水洗涤并且在真空中浓缩，以提供绿色固体状4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(0.258g,65％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)13.0(1h,s),7.6-7.56(1h,m),7.54-7.49(2h,m),7.25-7.17(4h,m),3.92(2h,s),3.9(4h,s),3.86(3h,s)。
c)4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物4-vii，方案4)
将4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基苯甲酸(0.114g,0.4mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.071g,0.4mmol,1eq.)、hatu(0.23g,0.6mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(100μl,0.58mmol,1.45eq.)在nmp(2ml)中的溶液在70℃搅拌过夜。将冷却的反应猝灭至水中并且过滤产生的固体和在真空中干燥。将粗原料在热乙醇(x2)中研磨，通过制备型hplc纯化，然后连续与热水和热乙醇(x2)研磨，然后在真空中干燥，以提供4-(异吲哚啉-2-基甲基)-3-甲氧基-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.022g，12％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)8.83-8.81(2h,m),8.04-8.01(2h,m),7.95(1h,s),7.88(1h,dd,j＝1.5,7.8hz),7.74(1h,d,j＝7.8hz),7.43-7.34(4h,m),4.46-4.46(6h,m),4.04(3h,s)；ms(esi+)444。
本发明的另外的化合物(ex.)的结构列于下表1中：
表1
实施例194：形成(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(化合物1-vii，方案1)
a)(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
按照对实施例10步骤b和c概述的一般程序，从(s)-(2-羟基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.5mmol,1.2eq.，实施例10步骤a)和3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(0.36g,2.1mmol,1.0eq.)开始，分离清澈油状(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.152g，58％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.71(1h,dd,j＝2.0,11.6hz),7.61-7.58(1h,m),7.35(4h,d,j＝4.3hz),7.32-7.27(1h,m),6.79(1h,dd,j＝8.5,8.5hz),5.24(1h,dd,j＝3.9,7.7hz),3.84(3h,s),3.23(1h,dd,j＝7.6,13.6hz),3.11(1h,dd,j＝4.0,13.6hz)。
b)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(式1-iv的化合物，方案1)
将(r)-4-(2-氨基-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.15g,0.52mmol,1eq.)、甲酸(0.6ml)和甲醛(37wt％于水中，1.1ml)的混合物在85℃搅拌5小时，然后在环境温度搅拌另外16小时。将反应蒸发并且在二氯甲烷(5ml)和2m氢氧化钠水溶液(4.5ml)之间分配所产生的残余物。分离有机相并且将水相用二氯甲烷(2x5ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸镁干燥并且在真空中蒸发。将产生的油溶于甲醇并且将溶液负载至biotagescx-2柱(2g)上。将所述柱用甲醇穿过洗涤并且将产物用在甲醇中的氨(3.5m)洗脱，在真空中蒸发，生成清澈油状(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.122g,74％产率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)7.69(1h,dd,j＝2.1,11.7hz),7.61-7.57(1h,m),7.37-7.30(4h,m),7.29-7.26(1h,m),6.80(1h,dd,j＝8.3,8.3hz),5.41(1h,dd,j＝3.4,8.5hz),3.84(3h,s),3.02(1h,dd,j＝8.5,13.8hz),2.66(1h,dd,j＝3.3,13.6hz),2.39(6h,s)。
c)(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(式1-vii的化合物，方案1)
向(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.122g,0.38mmol,1eq.)在甲醇(3ml)中的搅拌的溶液添加2m氢氧化钠水溶液(380μl,0.76mmol,2eq.)并且将产生的混合物并且将产生的混合物在环境温度搅拌24小时。用2m盐酸将ph调节至6并且在真空中除去溶剂以提供粗(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。将(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟苯甲酸(0.38mmol,1eq.)、5-(4-吡啶基)-1,3,4-噻二唑-2-基胺(0.075g,0.42mmol,1.1eq.)、hatu(0.22g,0.57mmol,1.5eq.)和二异丙基乙基胺(80μl,0.46mmol,1.2eq.)在nmp(1.5ml)中的溶液在70℃搅拌29.5小时。将反应用水(10ml)稀释并且通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，然后在真空中干燥。将粗反应通过制备型hplc纯化，然后与热水研磨，以提供棕褐色固体状(r)-4-(2-(二甲氨基)-1-苯基乙氧基)-3-氟-n-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺(0.057g，32％产率)。1hnmr(400mhz,dmso)12.75(1h,s),8.79-8.76(2h,m),8.04(1h,dd,j＝2.2,12.2hz),7.98-7.95(2h,m),7.91(1h,dd,j＝1.3,8.6hz),7.51(2h,d,j＝7.3hz),7.43(2h,dd,j＝7.5,7.5hz),7.38-7.30(2h,m),5.83(1h,dd,j＝3.9,8.2hz),3.10(1h,dd,j＝7.9,13.6hz),2.79(1h,dd,j＝3.8,13.4hz),2.43(6h,s)；ms(esi+)464。
实施例201：测量nox1抑制活性
在以下试验中，在抑制或降低nox1活性方面测试根据本发明的化合物的活性：
荧光试验
由hnox1酶产生的活性氧物质(ros)生成通过细胞和基于膜的试验中的荧光使用
原料
如先前描述那样制备来自过度表达hnox1的cho细胞的膜(paliczetal.,2001,j.biol.chem,76,3090)。在再悬浮于超声处理缓冲液(11％蔗糖，120mmnacl，1mmegta于pbs中，ph7.4)中之后，将细胞通过超声处理破裂并且离心(200g,10min)。将上清液铺层至17/40％(w/v)不连续的蔗糖梯度并且离心(150,000g，30min)。从17/40％界面收集膜级分，以10μl样品等分并且在-80℃储存。用bradford试剂测定蛋白质浓度。黄素腺嘌呤二核苷酸(fad)(目录编号：f6625-500mg)、mgcl2(目录编号：m8266-100g)、磷脂酸(pa)(目录编号：p3591-50mg)购自sigma-aldrich。辣根过氧化酶(hrp)(目录编号：10108090001)购自roche。nadph(目录编号：a1395,0500)购自applichem。amplexred(ar)(目录编号：a22177)购自invitrogen。96孔聚丙烯和黑板购自milian(目录编号：分别为055529和055218)。fluostaroptima微量板读取器由bmglabtech(德国)供应。
试验1：对hnox1膜的ros生成测量
hnox1膜试验缓冲液
将全部溶液置于冰上并且避光。1xhnox1膜荧光试验缓冲液中的最终浓度为pbsph7、6μmfad、15μmpa、1mmmgcl2、12.5μmar、0.02u/ml，125ng膜、1.5μg辅助因子和30μmnadph。
将nadph以12mm的浓度溶于水中并且转移至保持在4℃的金属转移板中。将nadph添加至试验板以在测量前立即开始反应。
化合物稀释
在96孔聚丙烯板第b-h排第1-10列中在100％dmso中进行化合物的系列稀释(1:3，10个系列稀释)，第a排第1-10列包含参比化合物。起始浓度为10-2m(10mm)。试验中的最终浓度为10-4m(100μm)。通过使用
反应混合物和试验
使用
试验2：对hnox1细胞的ros生成测量
对于基于细胞的试验，用四环素诱导nox1表达，并且将佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(pma)用于刺激t-rextm-cho-hnox1细胞中的过氧化氢生成。
细胞缓冲液
待用于细胞的缓冲液由具有1％葡萄糖的hbss缓冲液组成。在试验前24小时，将化合物用补充有10％血清和1％青霉素和链霉素的在dmem/f12中的四环素(1mg/ml)温育。试验当天，用胰蛋白酶分离细胞，然后在1200rpm离心5min。抽出培养基，并且将细胞再悬浮于细胞缓冲液中。将细胞计数，并且再悬浮至2.5.106细胞/ml。将细胞沉淀物保持在冰上。
hnox1细胞荧光试验缓冲液
将全部溶液置于冰上并且避光。1xhnox1细胞荧光试验缓冲液中的最终浓度为hbss/5％glcph7、25μmar、0.45u/mlhrp、100nmpma和50,000个细胞/100μl反应混合物。将hrp转移至保持在4℃的金属转移板中。将hrp添加至试验板以在测量前立即开始反应。在将混合物分配至黑96微量板前立即将ar试剂添加至混合物中。
化合物稀释
与上述对hnox1膜的ros生成测量中所描述相同。
反应混合物和试验
与上文所描述相同，但以下例外：
-在第2-11栏、第1栏第a-d行、第12栏第e-h行(用于测量全信号的孔)中通过四环素诱导和通过pma刺激具有细胞的混合物。
-在第1栏第e-h行、第12栏第a-d行(用于测量背景信号的孔)中具有未诱导的细胞和通过pma刺激的混合物。
-将反应混合物用化合物温育10min
-将10μl的hrp添加至整个试验板以开始反应
-在12个循环期间记录并且获得荧光读数，将其用于计算以及测定读数时间1分钟至12分钟的来自数据点的斜率并且用于计算。
下表2汇总了通过上述试验1测量的nox活性抑制的百分比并且由通过非线性回归分析使用graphpadprism(graphpadsoftwareco.，sandiego，ca)软件计算的它们的抑制常数表示：
表2
实施例202：体内血管生成试验
在从elevagejanvier(法国)订购的雄性c57bl/6小鼠(20-22g)中评价血管生成。根据试剂盒说明书准备订购自amsbio(定向体内血管生成试验基准3450-048-k)的angioreactor。简而言之，将称为angioreactor的在一端封闭的移植级硅树脂柱用20μl的采用或不采用血管生成调节性因子预混合的trevigen's
实施例203：体内右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎
通过3.5％在饮用水中的右旋糖酐硫酸钠(36,000-50,000mw，来自mpbiomedical)诱导结肠炎5天。将小鼠从d0至d5通过管饲法(10ml/kg)用本发明的化合物处理。在d5动物安乐死之前的2h完成最后一次给药。使小鼠安乐死并且将结肠移除、清洁并且在-80℃储存，直至使用光泽精通过组织中的化学发光试验nadph依赖性超氧化物产生。
实施例204：体内tnbs诱导的结肠炎模型
在三硝基苯磺酸盐(tnbs)诱导的结肠炎的模型中测试本发明的化合物，其中在c57bl/6小鼠中通过直肠内给药的tnbs诱导肠炎4周。将动物通过管饲法用本发明的化合物处理4周。在结肠匀浆中测量趋化因子和髓过氧化酶活性(吞噬细胞标记物)。通过苏木精-曙红染色的组织学检查评价免疫细胞浸润。
实施例205：动脉硬化的体内模型
如下在动脉硬化模型中测试本发明的化合物。通过5次每天腹膜内(ip)注射55mg/kg剂量的链脲霉素(sigma-aldrich)使六周大的apoe-/-雄性小鼠患糖尿病。通过每日强饲持续10周，对患有糖尿病和未患糖尿病的apoe-/-小鼠亚组给予本发明的化合物。在10周后，通过戊巴比妥钠ip(100mg/kg体重；euthatal，sigma-aldrich)麻醉动物并且快速解剖器官。在用sudaniv-herxheimer溶液(bdh，pooleuk)染色之后，使用在前(enface)分析进行斑块面积的评价。将主动脉的石蜡切片用于硝基酪氨酸(millipore)、f4/80(abcam)、单核细胞趋化蛋白1(mcp-1；biovision)和4-羟基壬烯醛(4-hne)(abcam)的染色。
实施例206：体内乙酸诱导的疼痛模型
如下在疼痛模型中测试本发明的化合物。对小鼠注射乙酸(0.5％i.p.)。该处理在对照动物中诱导可识别的扭动应答。在注射乙酸之后5分钟开始对扭动数量计数10分钟。每组研究12只小鼠。部分盲地进行测试。在测试之前60分钟(即在乙酸之前55分钟)口服给予本发明的化合物，并且与媒介物对照组进行比较。在测试前60分钟(即在乙酸之前55分钟)给予吗啡(16mg/kg，口服)，用作镇痛参比物质。
实施例207：体内uv诱导的疼痛模型
如下在疼痛模型中测试本发明的化合物。通过将后爪的趾面暴露至350毫焦/cm2紫外辐射诱导小鼠炎性疼痛。在uvb之前和uvb之后2天使用hargreaves测试评价热痛觉过敏。在uvb之前和uvb之后3天使用数字randall-selitto装置评价机械痛觉过敏。在drs(数字randall-selitto)测试之后在第3天使全部动物安乐死。收集血浆样品和同侧的爪。每天一次给予本发明的化合物进行3天。
实施例208：体内辣椒碱诱导的疼痛模型
如下在疼痛模型中测试本发明的化合物。通过将10μg辣椒碱注射至后爪的皮下趾面诱导大鼠炎性疼痛。在辣椒碱攻击之前和攻击之后30、60和90分钟使用电子vonfrey测试评价机械异常性疼痛。在辣椒碱攻击之前60分钟进行本发明的化合物的给药。
实施例209：体内类风湿性关节炎疼痛模型
如下在疼痛模型中测试本发明的化合物。使雄性dba(dilutebrownnon-agouti)小鼠经受在尾巴根部处的乳剂的皮内注射。在第21个研究日，对动物给予胶原攻击以诱导关节炎。然后将动物用本发明的化合物处理直至第42天。在第42天，使用电子vonfrey测试评价机械异常性疼痛。贯穿研究始终还监测体重和临床症状。收集关节并且在pfa中固定，然后在h&e染色之后量化关节炎分数。
实施例210：流感的体内模型
如下在流感模型中测试本发明的化合物。使a/puertorico/8/34(pr8)病毒生长并且通过将一系列十倍稀释的蛋生长的病毒原液给予6周大的雌性b6小鼠来滴定50％致命和50％小鼠感染剂量(分别为ld50和mid50)。在reed和muench描述的方法中，将如通过损失大于25％原始体重定义的致命性或通过在感染后第3天时肺中的阳性蛋感染剂量(eid)滴定量定义的感染性用作端点来分别测定ld50(致命剂量)或mid50(小鼠感染剂量)滴定量。
通过腹膜内给予在叔戊醇中的2,2,2-三溴乙醇(avertin；sigma-aldrich)在镇静状态下采用50mid50或20mid50的pr8鼻内感染5-8周大的c57bl/6小鼠。每天对小鼠称重。推定从未降低至低于100％原始提供的小鼠未感染并且从纵向研究中忽略。计算的1ld50等于1000mid50。将小鼠用本发明的化合物处理14天并且跟踪体重和死亡率。在d14使小鼠安乐死并且将肺匀浆用于病毒滴定和通过elisa定量炎性趋化因子和细胞因子。
实施例211：帕金森病的体内mptp小鼠模型
如下在帕金森病模型中测试本发明的化合物。使用连接至导管的alzet渗透微型泵，将本发明的所选择的化合物直接灌注到小鼠的侧脑室中。测试3种不同浓度。在开始灌注之后一天，每2小时用mptp(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)注射小鼠，一天总共3次注射。在mptp注射七天之后，杀死所有动物。为了生物化学分析，收集脑并且快速冷冻用于后期制备来自sn(黑质)和st(纹状体)的总蛋白裂解物或用于测量多巴胺水平。为了免疫组织化学分析，将动物用盐水和4％的在pbs中的多聚甲醛心内灌注，移除脑，并且在4％多聚甲醛中浸没固定过夜和在30％蔗糖中冷冻保护。评价以下结果：
a)通过立体计数分析黑质(sn)中的th-阳性多巴胺能(da)神经元数量和通过hplc分析纹状体中的多巴胺含量；
b)分别通过免疫组织化学和蛋白质印迹法测量α突触核蛋白聚集和ps129α突触核蛋白水平。